Начало >> Статьи >> Архивы >> Противоопухолевые препараты

Цитарабин - Противоопухолевые препараты

Оглавление
Противоопухолевые препараты
Введение
Адриамицин
Аспарагиназа
Бензотэф
Блеомицетин
Блеомицин
Брунеомицин
Винбластин
Винкристин
Гексафосфамид
Гидроксимочевина
Дактиномицин
Дегранол
Депостат
Дибунол
Дийодбензотэф
Дипин
Доксорубицин
Допан
Зитазониум
Имифос
Карминомицин
Колхамин
Лофенал
Меркаптопурин
Метотрексат
Миелобромол
Миелосан
Митолактол
Митрамицин
Натулан
Нитрозоалкилмочевина
Платидиам
Платин
Подофиллин
Пролотестон
Проспидин
Розевин
Рубомицин
Сарколизин
Спиробромин
Тиодипин
Тиофосфамид
Фарморубицин
Фентирин
Фопурии
Фотрин
Фторафур
Фторбензотеф
Фторурацил
Хлодитан
Хлорбутин
Циклофосфан
Цитарабин
Цитембена
Эмбихин
Онкологические заболевания, при которых используется лекарственная терапия

ЦИТАРАБИН — СУТАRABINUM
Синонимы: цитозар, цитозин-арабинозид, Alexan, Arabinosyl Cytosine, Ara-C, Aracytidine, CA, CAR, C-Ara, Cytarabine, Cytosar, Cytosinarabinosid, Cytosine Arabinoside, Cytosine Ι-β-D-Arabinofu- ranosyl, NSC-63878, Udicil.
Цитарабин относится к группе антиметаболитов. Он является синтетическим аналогом дезоксицитидина. По химическому строению отличается от известных нуклеозидов цитидина и дезоксицитидина тем, что углеводный фрагмент его молекулы представлен не рибозой или дезоксирибозой, а арабинозой, т. е. различия сводятся к стерео- изомерной замене водородной и гидроксильной групп при С —2-атоме в пентозной части молекулы. Наличие С — 2-гидроксила в молекуле арабинозилцитозина в цис-положении по отношению к цитозину обусловливает его устойчивость к фосфорилазам.
Цитарабин
Однако в организме под действием дезоксицитидинкиназ и дезоксицитидилаткиназ происходит превращение арабинозилцитозина в трифосфат (ара-ЦТФ).
Цитарабин представляет собой арабинозилцитозин-1 -β-арабинофуранозилцитозин, по химической структуре это 4-амино-1- арабинофуранозил)-1 Н-пиримидин-20н.
Это бесцветный кристаллический порошок, растворимый в воде и спирте, физиологических растворителях. Цитарабин неустойчив в водных растворах, поэтому растворы для инъекций следует готовить ex temporae. В кислой среде он превращается в урациларабинозид.

Фармакологические свойства и противоопухолевое действие.

Среди антилейкозных препаратов цитарабин выделяется тем, что оказывает лечебный эффект при острых лейкозах.
Цитарабин является препаратом средней токсичности. В токсических дозах он приводит к развитию летального токсикоза. На 2—8-е сутки у животных происходит резкое угнетение кроветворения, затем появляется диарея, и на 6—7-е сутки животные погибают. Цитарабин обладает сильным иммунодепрессивным действием, ингибируя фазу пролиферации лимфобластов.
Антилейкозное действие препарата выявлено на различных моделях лейкозов и в значительной мере зависит от дозы и режима его введения. Так, в дозе 30 мг/кг при ежедневном пятикратном введении он увеличивает продолжительность жизни мышей с подкожно перевитым лимфобластным лейкозом L-1210 на 114 %, а в дозе 20 мг/кг при том же режиме — всего на 50 %. После однократного введения препарата в дозе 180 мг/кг эффект повышается, продолжительность жизни увеличивается до 250—290 %. При этом асцит и бластные клетки в крови у животных не обнаруживаются. В случае внутримозговой перевивки лейкоза L-1210 мышам после курса химиотерапии препаратом продолжительность их жизни увеличивается в 3—5 раз, а лейкемические клетки в мозговой ткани не обнаруживаются.
Кроме лимфолейкоза L-1210 высокочувствительными к препарату оказались саркома Иошида и лимфома EL-4. Под влиянием препарата происходит ингибирование роста меланомы и рака толстой кишки (GW-39) человека, перевитых в защечные мешки хомяков. Цитотоксическое действие оказывает цитарабин и на культуру опухолевых клеток Hela-З, а также на суспензионную культуру лейкозных клеток L-5178. В то же время В-клеточная плазмоцитома МОПС-2 проявляет значительно большую резистентность к препарату. Т-лимфоциты оказались более чувствительными к цитарабину по сравнению с В-клетками, что связывают с меньшим внутриклеточным содержанием дезоксицитидина.
На моделях эритробластного лейкоза Граффи ингибирующего действия препарата не выявлено.
Наиболее характерным свойством цитарабина является угнетение кроветворения. При однократном его введении в токсических дозах и даже при многократном в терапевтических дозах отмечаются аплазия гемопоэтической ткани, лейко-, тромбоцитопении, а позднее и анемия. При этом значительно увеличивается содержание макробластов.
У интактных мышей цитарабин оказывает токсическое действие на миелоидные, эритроидные и лимфоидные клетки периферической крови и селезенки, костного мозга и тимуса, а также на стволовые кроветворные клетки костного мозга и селезенки. В тимусе после практически полного исчезновения лимфоцитов лишь через 1—2 недели наблюдается частичное восстановление их содержания. В костном мозге обнаружены 2 волны кратковременного снижения числа лимфоцитов с постепенным их восстановлением. Число колониеобразующих клеток в костном мозге и селезенке уменьшается в 2 раза.
Цитарабин проявляет отчетливое иммунодепрессивное действие. При этом значительно снижается число антителообразующих клеток.
Препарат в субтоксических дозах вызывает изменения в слизистой кишечника. Большинство пролиферирующих крипт кишечника погибает, а регенерация выживших крипт происходит лишь через 7— 10 сут. Обнаруживаются также ферментативные нарушения слизистой кишечника, в частности изменяется активность диаминооксидазы.

Цитарабин обладает тератогенным действием. В связи с тем, что препарат обезвреживается в печени, возможны нарушения некоторых ее функций (антитоксической, белковообразовательной, поглотительно-выделительной и др.).

Фармакокинетика и метаболизм. Цитарабин попадает в ткани организма очень быстро путем пассивной диффузии и столь же быстро инактивируется до урациларабинозида (АраУ). Время полувыведения меченого 3Н-цитарабина из сыворотки крови мышей после внутри- брюшинного его введения в субтоксической дозе колеблется от 23 до 45 мин. Максимальный уровень препарата в крови определяется на 15-й минуте, а его метаболита арабинофуранозилурацила — через 1 ч после введения.
Препарат накапливается преимущественно в селезенке мышей и почках собак и обезьян. Высокий уровень метки длительное время поддерживается в печени. Незначительные его количества определяются в костном и головном мозге, тогда как метаболит арабинофуранозилурацил накапливается в почках и кишечнике. Примечательно, что преимущественное и длительное накопление радиоактивности обнаруживается в чувствительных к цитарабину опухолях. Выведение препарата из организма происходит быстрее, чем элиминация его метаболита. Особенно быстро выводится препарат у собак и обезьян (период полувыведения соответственно 30 и 6 мин). Экскреция метки с мочой происходит в течение суток и составляет при внутривенном введении 87—97 %, при подкожном — 71—86, а при внутримышечном — 79 — 81 %.
Несколько иначе происходит распределение меток 1-14С и 2-14С. В этих случаях радиоактивность разномерно распределяется по всем тканям организма. Из большинства тканей 2-14С выделяется в течение 48 ч, тогда как метка 1-14Св ряде тканей (слюнные железы, надпочечники, жировая ткань, сердечная мышца, органы пищеварительного тракта и опухолевые клетки L-1210) сохраняется в течение 2 сут.
У больных после внутривенного введения меченого препарата кривая выведения его из плазмы имеет двухфазный характер: начальная фаза с периодом полувыведения 12 мин и вторая — с периодом полувыведения 111 мин. Уже через сутки в моче обнаруживается до 80 % введенной радиоактивности, причем на долю цитарабина приходится лишь 8 %, а остальная радиоактивность — на долю АраУ.
В опухолевой и нормальных тканях цитарабин оказался устойчивым к действию фосфорилаз. В организме цитарабин (АраЦ) проходит фазу «летального синтеза» и под действием дезоксицитидин- и дезоксицитидилаткиназ превращается в моно-, ди- и трифосфаты (АраЦМФ, АраЦДФ и АраЦТФ). Трифосфат цитарабина является сильным конкурентным ингибитором ДНК-полимеразы в процессе ее репликации. Этим объясняется максимальная чувствительность кл»ток к цитарабину в S-фазе. Цитарабин неэффективен при опухолях с низкой активностью киназ, под действием которых происходит фосфорилирование препарата. Между активностью цитарабина и уровнем АраЦТФ в опухолевых клетках установлена прямая зависимость. Отмечено, что фосфорилирование цитарабина наиболее активно осуществляется в лимфобластах, лимфоцитах, миелобластах по сравнению С эритроцитами, гранулоцитами и тромбоцитами.
Существенных изменений в синтезе РНК и белков под влиянием цитарабина не происходит, в то же время синтез ДНК в опухолевых клетках заметно угнетается. Это приводит к возникновению синдрома несбалансированного роста — увеличению размеров клеток с потерей ими способности к дальнейшему делению. Гибель клеток наступает в последующих генерациях.

Цитарабин является специфическим ингибитором S-фазы митотического цикла. К нему наиболее чувствительны клетки в фазе синтеза, так как ферментом — мишенью для него является ДНК-полимераза. Оказалось, что малые концентрации препарата вызывают лишь временное блокирование синтеза ДНК в клетках в S-фазе и не препятствуют выходу клеток из фазы G1 в фазу S. Это приводит к накоплению значительной части клеточной популяции в фазе синтеза.
При воздействии препаратом в высоких концентрациях наступает быстрая гибель клеток в S-фазе и блок перехода их из фазы в фазу S. В этих условиях в клетках накапливается значительное количество АраЦТФ, который конкурирует с ЦТФ в ДНК- и РНК- полимеразных реакциях и замещает цитидиновые остатки в молекулах нуклеиновых кислот.
Включаясь в молекулы ДНК, АраЦМФ становится терминирующим нуклеотидом, препятствующим завершению репликаций ДНК. При этом оказалось, что репликативная ДНК-полимераза в 100 раз более чувствительна к ингибирующему действию АраЦТФ, чем репаративная.
Не исключено, что незначительные дефекты в структуре ДНК, вызванные включением АраЦМФ, устраняются репаративной ДНК- полимеразой. В случае высоких концентраций АраЦТФ устранение дефектов становится невозможным, а это приводит к появлению разрывов хромосом и гибели клеток. При высоких концентрациях цитарабина возможно также включение АраЦМФ в молекулы РНК.
В организме происходит чрезвычайно быстрая инактивация цитарабина путем дезаминирования под действием дезоксицитидилатдезаминазы, в результате чего он превращается в арабинозилурацил (АраУ), на долю которого приходится до 86—96 % общей радиоактивности мочи. Арабинозилурацил биологически неактивен.
Период полураспада цитарабина после внутривенного введения равен 10—15 мин. Столь быстрая инактивация препарата, естественно, затрудняет успешное его применение в клинике. С целью поддержания высокого уровня активной формы цитарабина в крови и опухоли в клинике его вводят путем длительной инфузии через небольшие промежутки времени.

Механизм действия.

В организме цитарабин включается в состав ДНК и РНК клеток па уровне трифосфата. Оказалось, что в лимфоидной ткани, особенно в клетках лимфолейкоза, содержание киназ, ответственных за синтез фосфатов цитарабина, значительно выше, чем в клетках других органов. Кроме того, цитарабин является субстратом для цитидиндезаминазы, т. е. активность препарата зависит от количества и активности киназ, а также цитидиндезаминаз в клетке.
В механизме действия цитарабина важная роль принадлежит его мутагенному действию. Уже через 6—8 ч в меченных 3Н-тимидином клетках опухоли JВ-1 препарат уменьшает число митозов. Эффект этот нестойкий, и через 12 ч количество митозов увеличивается, хотя во многих клетках отмечаются хромосомные аберрации. Позднее (через 20 ч) наблюдается повторное уменьшение числа митозов.
Ингибирование пролиферации лейкозных и опухолевых клеток обычно сопровождается увеличением их объема, так как препарат тормозит синтез ДНК, но не ингибирует синтез РНК и белка.

Показания к применению.

Цитарабин рекомендуется применять главным образом при остром миелобластном лейкозе у взрослых. У детей цитарабин менее эффективен. Успех лечения в значительней мере зависит от режима применения препарата.
По заключению клиницистов, при длительной 120-часовой инфузии полные ремиссии достигаются в большем проценте случаев, чем при 48-часовой. Более выраженный эффект наблюдается при включении цитарабина в различные схемы полихимиотерапии.

Способ применения и дозы.

Цитарабин применяется у больных внутривенно ежедневно в начальной суточной дозе 2 мг/кг. При хорошей переносимости препарата, отсутствии эффекта и токсических

явлений доза может быть повышена до 4 мг/кг в день. Лечение проводят до появления первых признаков токсичности.
Цитарабин вводят больным также в виде длительных внутривенных инфузий (продолжительностью 1—24 ч) в дозе от 0,5 до 3 мг/кг в сутки.

Побочное действие.

Одним из основных проявлений токсичности цитарабина является угнетение кроветворения, выражающееся в развитии лейко-, тромбоцитопений и анемии, мегалобластоза, геморрагий. При струйном и быстром введении препарата в высоких дозах могут возникать тошнота, рвота, диарея, анорексия, изъязвления слизистой оболочки полости рта.
У отдельных больных появляются лихорадка, обратимое слабое нарушение функции печени, реже — почек.
После интралюмбального введения цитарабина у детей возможно проявление нейротоксичности. Побочные проявления нередко отсроченные. При длительном лечении возникают флебиты.

Противопоказания.

Лечение цитарабином не следует начинать у больных с уже имеющимися нарушениями гемопоэза вследствие ранее проводившихся лучевой и химиотерапии. Препарат не рекомендуется применять также при сопутствующих тяжелых заболеваниях печени и почек, при беременности.

Форма выпуска и хранение.

Цитарабин выпускается в лиофилизированном виде во флаконах, содержащих по 0,1 или 0,5 г (100 или 500 мг) сухого кристаллического порошка в комплексе с растворителем (10 мл воды, содержащей 0,9 % бензилового спирта) в ампулах. Флаконы и ампулы следует хранить в прохладном, защищенном от света месте по списку А. Помутневшие растворы к применению непригодны.
Rp.: Cytarabini 0,1
D. t. d. N 10 in ampull.
S. Для инъекций.



 
« Проблема патологии роста в детском возрасте   Профессиональные поражения тканей полости рта »