Начало >> Статьи >> Архивы >> Противоопухолевые препараты

Цитембена - Противоопухолевые препараты

Оглавление
Противоопухолевые препараты
Введение
Адриамицин
Аспарагиназа
Бензотэф
Блеомицетин
Блеомицин
Брунеомицин
Винбластин
Винкристин
Гексафосфамид
Гидроксимочевина
Дактиномицин
Дегранол
Депостат
Дибунол
Дийодбензотэф
Дипин
Доксорубицин
Допан
Зитазониум
Имифос
Карминомицин
Колхамин
Лофенал
Меркаптопурин
Метотрексат
Миелобромол
Миелосан
Митолактол
Митрамицин
Натулан
Нитрозоалкилмочевина
Платидиам
Платин
Подофиллин
Пролотестон
Проспидин
Розевин
Рубомицин
Сарколизин
Спиробромин
Тиодипин
Тиофосфамид
Фарморубицин
Фентирин
Фопурии
Фотрин
Фторафур
Фторбензотеф
Фторурацил
Хлодитан
Хлорбутин
Циклофосфан
Цитарабин
Цитембена
Эмбихин
Онкологические заболевания, при которых используется лекарственная терапия

ЦИТЕМБЕНА — CUTEMBENA
Синонимы: Cytoval, MBBA, Mebryl.
Цитембена — препарат, полученный на основе бромакриловой кислоты. Изготовлен в Чехословакии. По химическому строению принадлежит к группе алкилирующих соединений, от которых, однако, отличается механизмом действия. Считают, что цитембена может проявлять в организме также свойства антиметаболитов.
Цитембена

На примере этого препарата впервые показана возможность применения в качестве противоопухолевого препарата производного бромакриловой кислоты. Цитембена представляет собой натриевую соль цис-4-метоксибензоил-бромакриловой кислоты. Это кристаллический порошок белого цвета, растворим в воде, спирте, практически нерастворим в эфире.

Цитембена как цитостатическое вещество выгодно отличается от ему подобных тем, что в его структуре имеется эффектерная группа, отсутствующая в других антибластических соединениях, а также хорошей растворимостью и малой токсичностью.

Фармакологические свойства и противоопухолевое действие.

Токсичность цитембены в значительной мере зависит от вида животных и способа применения. При внутрибрюшинном, внутривенном и подкожном введении препарата мыши оказались более чувствительными, чем крысы.
Цитембена — препарат средней токсичности. В субтоксических дозах он хорошо переносится животными, оказывая лишь незначительное угнетающее действие на гемопоэз. В хронических опытах препарат при ежедневном применении в дозах 10, 20 и даже 50 мг/кг по основным гематологическим, биохимическим, гистопатологическим показателям, а также весовым коэффициентам органов животных не приводит к существенным изменениям в жизненно важных органах. Лишь в почках обнаружена гипертрофия почечных канальцев внутренней зоны коркового вещества, более выраженная после применения препарата в токсической дозе.
Цитембена в высоких дозах влияет на репродукцию и при ежедневном введении беременным крольчихам и крысам повышает процент резорбцированных плодов, хотя при этом не оказывает влияния на развитие зародышей. Изменений астрального цикла у половозрелых и инфантильных животных не наблюдается. Его мутагенное действие на клетки костного мозга китайских хомячков выражено слабо, изредка возникают аберрации метафаз. Отклонения от нормального числа диплоидных хромосом возникают нечасто и без каких-либо существенных и необратимых морфофункциональных повреждений.
В оптимальных терапевтических дозах препарат не вызывает нарушений основных жизненно важных функций организма, в том числе кроветворения. Только в субтоксических дозах цитембена приводит к понижению кровяного давления. Препарат не оказывает повреждающего влияния на сердечно-сосудистую и вегетативную нервную системы, на координационную способность животных, не изменяет температуру тела, не проявляет антигистаминного и аналгезирующего действия. При поверхностной и инфильтративной анестезии 0,5— 1. %-м раствором препарата обезболивающего эффекта не выявлено.
Противоопухолевая активность цитембены обнаружена в отношении широкого спектра перевивных опухолей животных. На большинстве моделей опухолей получен хороший антибластический эффект. Препарат тормозит рост саркомы 180 на 86 %, саркомы АК — на 90, аденокарциномы молочной железы НК — на 70, солидной карциномы Эрлиха — на 67, лимфосаркомы Гарднера — на 93—96 %, а также асцитной саркомы Иошида, асцитной гепатомы Зайделя, лимфолейкоза мышей Р-388, карциномы легких Льюиса, эпендимобластомы и др. При этом продолжительность жизни животных значительно увеличивается (иногда почти вдвое).
Одной их характерных особенностей препарата является отсутствие гематологической токсичности. Никаких существенных изменений со стороны белой и красной крови не отмечено, что позволяет применять препарат в сочетании с другими цитостатическими соединениями, обладающими лейкотоксичностью.

Фармакокинетика и метаболизм.

Изучение фармакокинетики цитембены, меченной по углероду 14С, показало, что препарат задерживается в организме в течение длительного времени в довольно высоких концентрациях, частично накапливаясь затем в пищеварительном тракте и выделяясь преимущественно с мочой в в меньшем количестве — с калом. Радиоактивная метка в высоких концентрациях обнаруживается в почках, печени, легких, коже и селезенке. Период полураспада в плазме крови составляет более 13 ч. Накопление препарата в опухоли невелико (по уровню радиоактивности она занимает 4—6-е места). Высокая активность изотопа определяется также в матке и яичниках. В течение суток с мочой выделяется 10,4 % цитембены в неизмененной форме.
Полностью метаболические превращения препарата не изучены. Тем не менее уже идентифицировано несколько продуктов его биотрансформации: β-4-метоксиакриловая кислота, β-4-метоксибензо- илпропионовая кислота и 4-мегоксибензойная кислота. Основным продуктом биотрансформации является метоксибензойная кислота.

Механизм действия.

Как соединение нового типа цитембена обладает и особым, необычным механизмом действия. Предполагается, что носителями биологической активности лактонов, входящих в состав цитембены, могут быть продукты их гидролиза в организме. Как аналог фолиевой кислоты, подобно метотрексату цитембена не нуждается в «летальном синтезе». Она является мощным ингибитором ключевого фермента цикла фолиевой кислоты —дигидрофолатредуктазы. Цитембена угнетает активность формилазы тетрагидрофолиевой кислоты, включаясь таким путем в биосинтез пуриновых предшественников нуклеиновых кислот. В концентрации 1 · 10 _3 М препарат задерживает включение тимидииа в ДНК клеток асцитной саркомы Иошида, тогда как включение уридина в РНК тормозится незначительно. Препарат оказывает ингибирующее действие на включение смеси меченых и некоторых отдельных аминокислот в белки опухолевых клеток. Особенно резко тормозится включение глютаминовой и глициновой кислот. Цитембена угнетает также процессы дыхания и фосфорилирования в клетках асцитной саркомы Иошида и гомогената печени, приводя при этом к понижению активности сукцинатдегидрогеназы.
Цитогенетические эффекты в опухолевых клетках под влиянием препарата в терапевтических дозах проявляются главным образом в хромосомных аберрациях хроматидного типа, изменении числа хромосом, иногда — в разрывах, фрагментации хромосом, появлении полиплоидных клеток.

Показания к применению.

С клинической точки зрения препарат имеет значение для гинекологической практики. У больных цитембена применяется при неоперабельных формах злокачественных опухолей женской половой сферы: раке шейки и тела матки, наружных половых органов и яичников. Даже в запущенных случаях заболевания иногда удается получить хороший лечебный эффект. Обнаружена также эффективность цитембены при костных метастазах рака молочной железы, саркомах мягких тканей, а также при базалиомах. Преимущество препарата заключается в его малой токсичности, практическом отсутствии действия на гемопоэз, а также перекрестной устойчивости с алкилирующими веществами, что дает возможность применять его при опухолях, резистентных к другим цитостатикам.

Способ применения и дозы.

Цитембену обычно вводят парентерально, в основном внутримышечно или внутривенно. Суточную дозу— 0,2 г (200 мг) — вводят ежедневно в течение 3 недель, после чего переходят на длительный поддерживающий курс лечения по 0,2 г (200 мг) 2—3 раза в неделю на протяжении 2—3 месяцев.
При хорошей переносимости препарата больными и отсутствии побочных проявлений суточную дозу цитембены можно увеличить до 400—800 мг. Если препарат в дозе 200 мг переносится плохо, инъекции можно производить через каждые 2 дня.

Внутримышечно препарат вводят глубоко в ягодичную мышцу с добавлением к 4 мл изотонического раствора натрия хлорида 1 мл 1 %-го раствора новокаина. Используется также режим интенсивно-прерывистого лечения. Цитембена назначается в дозе 200—400 мг/м2 ежедневно 5 дней подряд с повторением курсов через каждые 1,5 месяца. Курсовая доза, необходимая для достижения хорошего эффекта, составляет 10—20 г. При необходимости препарат можно вводить внутриполостно или применять в виде 5 %-й мази. Внутрибрюшинно или внутриплеврально вводят по 200— 400 мг цитембены в 20—40 мл изотонического раствора хлорида натрия.

Побочные явления.

Цитембена отличается хорошей общей переносимостью, однако в период ее применения у больных могут возникать тошнота, рвота, потеря аппетита, угнетение общего состояния, преходящие нарушения функции почек, боли по ходу вен.
После введения препарата в высоких дозах у некоторых больных возможны повышение артериального давления, тахикардия, учащение дыхания, диарея, парестезии, аллергические проявления, коронарные нарушения, сопровождающиеся болью в груди и изменениями ЭКГ, нефротоксичность. Нарушения кроветворения незначительны.

Противопоказания.

Препарат не рекомендуется применять в терминальной стадии заболевания, при сопутствующих нарушениях почечной функции, а также при беременности.

Форма выпуска и хранение.

Цитембена выпускается во флаконах емкостью 10—20 мл, содержащих по 0,2 г (200 мг) или 0,4 г (400 мг) сухого вещества. В упаковке 10 флаконов Препарат хранят в прохладном, защищенном от света месте по списку А.
Rp.: Cytembeni 0,2
D. t. d. N 10 in ampull.
S. Для инъекций.



 
« Проблема патологии роста в детском возрасте   Профессиональные поражения тканей полости рта »