Начало >> Статьи >> Архивы >> Противоопухолевые препараты

Эмбихин - Противоопухолевые препараты

Оглавление
Противоопухолевые препараты
Введение
Адриамицин
Аспарагиназа
Бензотэф
Блеомицетин
Блеомицин
Брунеомицин
Винбластин
Винкристин
Гексафосфамид
Гидроксимочевина
Дактиномицин
Дегранол
Депостат
Дибунол
Дийодбензотэф
Дипин
Доксорубицин
Допан
Зитазониум
Имифос
Карминомицин
Колхамин
Лофенал
Меркаптопурин
Метотрексат
Миелобромол
Миелосан
Митолактол
Митрамицин
Натулан
Нитрозоалкилмочевина
Платидиам
Платин
Подофиллин
Пролотестон
Проспидин
Розевин
Рубомицин
Сарколизин
Спиробромин
Тиодипин
Тиофосфамид
Фарморубицин
Фентирин
Фопурии
Фотрин
Фторафур
Фторбензотеф
Фторурацил
Хлодитан
Хлорбутин
Циклофосфан
Цитарабин
Цитембена
Эмбихин
Онкологические заболевания, при которых используется лекарственная терапия

ЭМБИХИН — EMB1CHINUM
Синонимы: дуамин, Antimit, Azotmustarda, Azotoperite, Azotoyperit, C-6866, Caryolysine, Chloraethamine, Chloraethazine, Chloramin, Chlorethazine, Chlorine, Chlormethine, DEMA, Dichloren, Dimitan, Duatnin, Erasin, Erasol, HN2, MBA, Mebichloramine, Mechlorethamine, Mitoxine, Mustard, Mustargen, Mustarnitrogen, Mustine, N-Rent, Nitol, Nitrasin, Nitrogen Mustard, Nitrogranulogen, N-Lost, NM, NSC-762, Sinalost, SK-101, Stickstottlost, Stickstoitsenigas, T-1024.
Эмбихин — первый препарат из группы хлорэтиламинов, разработанный одновременно американскими и советскими учеными и предложенный для лечения лимфогранулематоза и лимфолейкоза. Этот препарат стал родоначальником и основой развития нового научно обоснованного направления в онкологии — химиотерапии злокачественных опухолей и синтеза различных антибластических препаратов алкилирующего типа действия.
В первые годы развития лекарственного метода лечения злокачественных новообразований эмбихин был единственным противоопухолевым препаратом и широко применялся во всем мире для лечения онкологических больных. В СССР эмбихин производился промышленностью с 1949 по 1958 г., после чего в связи с высокой токсичностью был снят с производства и заменен новэмбихином. В США, ГДР и других странах эмбихин производится и применяется в онкологической практике до настоящего времени. Особенно широко он используется в различных схемах полихимиотерапии.
По химическому строению препарат является азотистым аналогом иприта, в котором атом серы заменен атомом азота. Он — типичный представитель веществ алкилирующего типа действия. По структуре эмбихин представляет собой метил-ди (2-хлорэтил)-амин хлористоводородный:
Это белый кристаллический порошок, хорошо растворимый в воде и физиологическом растворе натрия хлорида, растворим в ацетоне, этаноле. Водные растворы препарата нестойкие, поэтому готовить их (на изотоническом растворе натрия хлорида) необходимо непосредственно перед введением больным.

Фармакологические свойства и противоопухолевое действие.

Эмбихин — довольно токсическое соединение. Параметры его токсичности у различных животных довольно близки и находятся в пределах единиц миллиграммов (1,5—3 мг). В связи с малой широтой терапевтического действия и очень низким химиотерапевтическим индексом показатели максимально переносимых доз мало отличаются от токсических и еще меньше — от терапевтических.
В клинической картине интоксикации у животных преобладают симптомы поражения центральной и вегетативной нервной систем, проявляющиеся в перемежающихся тонических и клонических судорогах, возникновении параличей. При остром отравлении животные становятся возбудимыми, беспокойными, у них учащается дыхание, появляются тремор, мышечные подергивания, гиперсаливация, атаксия, непроизвольные мочеиспускание и дефекация. Поражение коры и подкорковых образований подтверждается возникновением патоморфологических изменений в головном мозге. Затем наступают вялость, адинамия, сменяющиеся судорогами, дыхание и сердцебиение ослабляются. Позднее возникают резкое угнетение кроветворения, значительные изменения и застой в пищеварительном тракте. При явлениях паралича и адинамии животные погибают.
В субтоксических и минимальных летальных дозах эмбихин оказывает выраженный холинэргический эффект, проявляющийся в усиленной саливации, миозе, дефекации, бронхорее и брадикардии. Предполагается, что это действие связано с образованием в организме четвертичного этилениммониевого производного, близкого по структуре к ацетилхолину. Угнетение дыхания и кровообращения заметно лишь при применении токсических доз препарата. В эксперименте он проявляет иммунодепрессивное действие.
Одним из важных биологических эффектов эмбихина является его угнетающее действие на активно пролиферирующие ткани. Наиболее резкие и стойкие токсические изменения отмечаются со стороны кроветворения. В первые 2 сут после введения препарата кроликам в субтоксической дозе наблюдается компенсаторный лейкоцитоз в основном за счет увеличения числа сегментоядерных форм. Затем происходит прогрессирующее снижение общего количества белых кровяных телец с резкими нейтро- и лимфоцитопениями. В клетках крови выявляются следующие морфологические нарушения: ядра клеток разбухают, слабо прокрашиваются основными красками, появляются молодые формы гранулоцитов—промиелоциты и миелоциты с бледно окрашенной цитоплазмой и бесформенными, бесструктурными ядрами. В гранулоцитах значительно выражена токсическая зернистость, в лимфоцитах — резкая базофилия цитоплазмы.

Наряду с этим отмечается гипо- или аплазия костного мозга и лимфоидной ткани в селезенке, тонком кишечнике и лимфатических узлах. Степень аплазии кроветворной ткани и лейкопении находятся в прямой зависимости ют дозы препарата. Красная кровь существенно не изменяется, содержание эритроцитов и гемоглобина находится в пределах физиологических колебаний.
Одним из характерных токсических проявлений препарата являются нарушения со стороны пищеварительного тракта, проявляющиеся в виде поносов, рвот и тошнот. Признается, что эти симптомы возникают вследствие не прямого действия препарата на рвотный центр, а рефлекторного повышения его возбудимости. Морфологически поражение кишечника сводится к некротическим изменениям эпителия. В высоких летальных дозах эти изменения выявляются как в криптах, так и в ворсинках, которые оголяются, уплощаются и в дальнейшем покрываются недифференцированным эпителием. В субтоксических дозах поражается преимущественно эпителий крипт, где наблюдаются кариорексис и прекращение митотической активности. Наиболее выраженные изменения под влиянием эмбихина происходят в двенадцатиперстной кишке, затем в тонком кишечнике и наименее выраженные— в толстом кишечнике. Слизистая желудка существенно не изменяется даже при введении препарата в токсических дозах. В высоких дозах эмбихин может вызывать нарушение сперматогенеза. При попадании на кожу и слизистые оболочки животных препарат вызывает раздражение и нарывное действие, а при попадании под кожу возникает некроз ткани.
Антибластическое действие эмбихина выявлено прежде всего на злокачественных опухолях лимфоидного происхождения, так как препарат проявил в эксперименте отчетливое лимфотропное действие. Он ингибирует рост перевивной лимфомы у мышей и вызывает регрессию некоторых из этих опухолей, тормозит рост саркомы 180 и приводит к быстрому рассасыванию лимфосаркомы мышей, хотя опухоль быстро рецидивирует. Высокий процент излечения наблюдается при лимфолейкемии кур и перевивной лимфатической лейкемии мышей. В связи с низкой избирательностью действия препарата наряду с торможением развития опухолевого процесса отмечается выраженная атрофия лимфоидной ткани в вилочковой железе, селезенке и всех лимфатических узлах. Из опухолей нелимфоидного происхождения эмбихин проявляет тормозящее действие лишь при наиболее чувствительных к алкилирующим препаратам новообразованиях: карциносаркоме Уокера (90 %) и саркоме Иенсена (78,7 %). Саркому М-1 крыс препарат тормозит на 41,4 %, аденокарциному кишечника В-1 — на 40,8, лимфосаркому Плисса — на 33,8, аденокарциному легких мышей — на 58,6 %. Такие солидные опухоли, как остеогенная саркома и слизистый рак печени РС-1 крыс, эмбихин тормозит на 21—25 %. Слабый антибластический эффект (в пределах 13—30 % торможения роста опухоли) получен также при меланоме Гардинга — Пасси, меланоме S-91, раке преджелудка ОЖ-5, саркоме 37, гепатоме, раке молочной железы мышей, саркоме 298 и др. При карциноме Эрлиха, саркоме 45 и МТХ, карциноме Брауна — Пирс, перевивных карциномах молочной железы мышей, индуцированных раке кожи и саркоме крыс, а также саркоме хомяков ХОП эффекта получено не было.
Хотя в условиях in vivo эмбихин не проявил достаточно высокой антибластической активности при солидных опухолях, тем не менее in vitro его цитотоксическое действие выражено довольно отчетливо. Наряду  торможением развития ряда биологических объектов и нарушением их митотической активности эмбихин приводит к появлению патологических митозов, разрушению хроматиновой структуры ядра, дегенеративным изменениям в цитоплазме, нарушению взаимосвязи эпителия и стромы.

Исследование ткани бронхогенной карциномы больных, взятой при бронхоскопии или биопсии пораженных лимфатических узлов, свидетельствует о глубоких дистрофических и дегенеративных изменениях в клетках опухолей. Наряду с появлением больших по размеру многоядерных клеток и клеток с многодольчатыми ядрами наблюдаются фрагментация и распад ядерного материала. Цитоплазма резко базофильна, нередко приобретает пенистый вид, строма отечна. Курсовое применение препарата в оптимальной терапевтической дозе не вызывает у животных существенных изменений со стороны сердечно-сосудистой системы, в частности артериального давления, не нарушает функций печени и почек. Из побочных явлений отмечается умеренное угнетение кроветворения, в частности, возникают лейко- и тромбоцитопении, слабая нерезко выраженная гипоплазия костного мозга, а у собак — нарушения функции пищеварительного тракта, проявляющиеся в усилении периодических движений и сократительной способности желудка в виде тошнот и рвот, потерн аппетита, иногда преходящей диареи.
Уже после нескольких инъекций эмбихина в терапевтической дозе в лимфоидной ткани селезенки и лимфоузлов отмечается гибель отдельных лимфоцитов при явлениях кариорексиса и фагоцитоза остатков клеток ретикулярными и соединительнотканными элементами реакционных центров. Иногда у животных возникают неврологические симптомы, сопровождающиеся слабыми реактивными изменениями клеток мозжечка и нервных клеток вегетативных узлов. В коре головного мозга изменений не обнаружено.
Хотя в печени существенных морфологических изменений не выявлено, к концу курса химиотерапии у животных, получавших высокие курсовые дозы препарата, отмечается уменьшение содержания гликогена, а иногда — и жировая дистрофия. Общее содержание белка сыворотки крови нередко уменьшается, изменяется соотношение белковых фракций в сторону повышения количества альбуминов, снижения уровня глобулинов и увеличения альбуминово-глобулинового коэффициента. У гепатэктомированных животных эмбихин угнетает процессы регенерации печени. Под влиянием препарата ускоряется высвобождение из печени меченого альбумина, что связывают с повреждением ретикуло-эндотелиальной системы.
Эмбихин нарушает также окислительно-восстановительные и энергетические процессы в организме. После курсового его применения угнетается активность карбоангидразы в крови на 46 % ив органах— на 70—89, а также каталазы в крови — на 44 %.

Фармакокинетика и метаболизм.

В опытах in vitro установлено, что под влиянием ферментов печени 14С-эмбихин образует 2 продукта метаболизма: формальдегид и ацетальдегид. Ацетальдегид обнаруживается через 2ч в незначительном количестве (5—7 % общей радиоактивности). Предполагается, что при биотрансформации препарата происходит его детоксикация с образованием 8 метаболитов неустановленной природы.
Эмбихин циркулирует в крови очень короткое время. После внутривенного введения мышам меченного по этилу 14С-препарата около 80% радиоактивности исчезает из тока крови в течение 2 мин. Остаточная радиоактивность постепенно уменьшается до исходного уровня, сохраняясь в крови еще до 2 недель.
После внутрибрюшинного применения меченого эмбихина в объеме 0,5—1,0 мл раствор полностью рассасывается в течение 10—20 мин. В плазме крови содержание 14С-эмбихина на протяжении 5 мин достигает того же уровня, что и после внутривенного введения. Затем содержание радиоактивного изотопа постепенно снижается, и он исчезает из плазмы в течение того же двухнедельного срока. В других тканях накопление изотопа происходит более медленно.
При определении времени циркуляции в крови крыс и кроликов внутривенно введенного эмбихина с помощью γ-(4-нитробензил)-пири- дина обнаружено, что препарат находится в крови в течение 10 мин. Как и другие алкилирующие вещества, он связывается с альбуминами сыворотки крови. В связи с быстрой биотрансформацией препарат в неизмененном виде с мочой не выделяется.

Механизм действия.

В реализации биологических эффектов эмбихина, в том числе антибластического, важная роль принадлежит продуктам его биотрансформации в организме. В водных растворах, как и в организме, препараты этой группы легко диссоциируют с образованием алкильных группировок. В результате происходит циклизация хлорэтильных групп с образованием катиона этилениммония, содержащего четырехвалентный азот. Этот циклический катион обладает большим сродством к различным функциональным группам важнейших биологических соединений: амино- и сульфгидрильным группам аминокислот и структурному белку мышц миозину, к имидазольной группе гистидина, к α-амино и α-карбоксильным группам аминокислот и пептидов, к аминогруппам лизина, ко многим соединениям, содержащим органический фосфор. Высокая реакционная способность катиона этилениммония и возможность его взаимодействия с важными функциональными группами компонентов клетки, выявленные in vitro, были подтверждены и в условиях in vivo. Установлена способность хлорэтиламинов, и в частности эмбихина, инактивировать многие ферменты. Весьма чувствительной оказалась группа ферментов, участвующих в переносе фосфора—гексокиназа, креатин и пируватфосфокиназа, а также дезаминаза адениловой кислоты, ацетилхолинэстераза, холиноксидаза и др.
Биологическое действие эмбихина связано с непосредственной атакой ДНК. Нуклеофильная атака N, остатков гуанина в ДНК лабилизирует гликозидную связь, что может вызвать «выпадение» остатков гуанина из цепей ДНК и мутации.
Наиболее важно то, что эмбихин, как и другие алкилирующие вещества, приводит к нарушению обмена ядерных нуклеопротеидов со значительным изменением их физико-химических констант в результате деградации ДНК, а также к снижению скорости обновления и образования в ней фосфора. Изменение обмена ядерных нуклеопротеидов в свою очередь ведет к нарушению физиологических функций ядер клеток.
Особенно ценными представляются данные об избирательном цитотоксическом действии эмбихина. Наиболее выраженный цитотоксический эффект обнаружен на моделях клеточных популяций с высоким пролиферативным пулом. Так, у мышей с лейкемией L-5178 лейкемические лимфобластомы в логарифмической стадии роста оказались в 2,6 раза более чувствительными к препарату, чем в стационарной стадии. Эти различия касаются не только пролиферативной, но и транспортной активности препарата, зависящей от плотности клеточного состава.
Высокая чувствительность интенсивно пролиферирующих тканей к этому препарату неспецифична в отношении опухолевых клеток, так как повреждениям подвергаются и активно пролиферирующие нормальные ткани (кроветворная, слизистая пищеварительного тракта).

Влияние эмбихина на высокопролиферирующие ткани выражается в угнетении митотической активности, морфологических изменениях хромосом делящихся клеток (фрагментации, слипании, образовании мостиков в анафазе) и нарушении обмена веществ в клетке. К препарату наиболее чувствительны клетки, только что завершившие митоз. Эмбихин обычно вызывает гибель клеток на границе G1—S и в первой половине S-фазы. Более резистентны клетки, находящиеся в поздней S и G2-фазах. Клетки, вступившие в митоз до воздействия эмбихином, завершают его. Эти индуцируемые эмбихином клеточные повреждения приводят в большинстве случаев к их гибели. В части клеток (нормальных или опухолевых) происходит репаративная репликация, при которой алкилированные основания удаляются из ДНК. Эти фракции клоногенных клеток в дальнейшем способны регулировать опухоль.
Подавляя клеточное деление, эмбихин вызывает в клетках хромосомные аберрации подобно индуцированным рентгеновским облучением. Взаимодействуя с ДНК, он приводит к полной инактивации ее трансформирующей способности. Механизм инактивации ДНК заключается в алкилировании азота в седьмом положении молекулы гуанина. Образующиеся при этом перекрестные связи и меж- и внутримолекулярные сшивки ДНК— ДНК и ДНК — белок в макромолекулах препятствуют редупликации и транскрипции ДНК, изменяют ее матричные свойства с последующим блоком митоза, несбалансированным ростом и гибелью клеток.
Доказано, что эмбихин может связываться с сывороточным альбумином человека, хотя константа ассоциации его невелика. При длительном контакте препарата с белком обратимое взаимодействие переходит в необратимое. При этом интересно, что при взаимодействии эмбихина с альбумином происходит усиление цитотоксического действия препарата в культуре опухолевой ткани. Высказывается точка зрения, что ведущим и наиболее чувствительным звеном в первичном механизме цитостатического действия эмбихина является нарушение связи ДНК — белок в хроматине ядра клетки.

Показания к применению.

В клинической практике эмбихин проявляет лечебный эффект при лимфогранулематозе, хроническом миелолейкозе, злокачественных неходжкинских лимфомах, мелкоклеточном раке легкого, эритремии, грибовидном микозе. В процессе лечения у больных улучшается общее состояние, нормализуется температура, уменьшаются размеры печени, селезенки и увеличенных лимфатических узлов, снижается содержание лейкоцитов, СОЭ, регрессируют рентгенологические изменения, исчезают тягостные симптомы.
Важное значение приобрел препарат в одной из лучших современных схем комбинированной химиотерапии лимфогранулематоза —схеме МОРР: эмбихин (мустарген), винкристин (онковин), натулан (прокарбазин) и преднизолон.
У больных с различными типами неходжкинских лимфом после лечения эмбихином можно достигнуть эффекта более чем в 50 % случаев.

Способ применения и дозы.

Эмбихин вводят больным внутривенно. По интенсивной методике его назначают ежедневно в течение 4 дней в суточной дозе 0,1 мг/кг (по 5—8 мг на больного в зависимости от массы тела) либо вводят однократно в дозе 0,4 мг/кг. Более мягкой является дробно-протяженная методика. Инъекции препарата производят через день 3 раза в неделю в дозе 5—6 мг на взрослого. Общая курсовая доза составляет 40—120 мг в зависимости от переносимости препарата, его эффективности и степени угнетения кроветворения. При наличии специфического выпота в серозных полостях эмбихин можно вводить внутриполосно (по 0,2 мг/кг в 10—50 мл физиологического раствора). Раствор препарата для инъекций следует готовить ex tempore.

Побочные явления.

Среди побочных явлений на первый план выступают изменения кроветворения в виде лейко- и тромбоцитопений, а иногда и анемии, а также нарушения функции пищеварительного тракта, проявляющиеся в потере аппетита, тошноте, рвоте, диспепсии. Реже у больных возникают головные боли, головокружение, слабость, сонливость.
Лейкопеническое действие эмбихина обычно наиболее выражено через 2—3 недели, после чего происходит постепенное его восстановление. При передозировке препарата возможно значительное угнетение гемопоэза вплоть до развития гипо- и даже аплазии костного мозга. Отсроченность реакции со стороны кроветворных органов диктует необходимость регулярного контроля картины крови в период лечения и в течение 2—3 недель после его окончания.
Побочные проявления особенно выражены при проведении интенсивного режима лечения и значительно слабее проявляются в случае использования дробных доз препарата в протяженном режиме. После повторных многократных введений препарата у больных могут возникнуть флебиты, дерматиты, а при попадании во время инъекции под кожу — инфильтраты и даже некроз тканей.
В Советском Союзе эмбихин снят с производства, однако за рубежом он широко используется в различных схемах полихимиотерапии онкологических больных.

Противопоказания.

Не рекомендуется применять эмбихин у больных в терминальной стадии заболевания, при выраженных анемии, лейкопении и тромбоцитопении, а также в случае тяжелых поражений печени, почек и сердечно-сосудистой системы.

Форма выпуска и хранения.

Эмбихин выпускается в виде сухого порошка в стерильных ампулах емкостью 10 мл, содержащих по 0,01 г (10 мг) препарата. В упаковке 10 ампул. Хранить его следует в защищенном от света, прохладном месте по списку А.
Rp.: Embichini 0,01
D. t. d. № 10 in ampull.
S. Для внутривенных инъекций.



 
« Проблема патологии роста в детском возрасте   Профессиональные поражения тканей полости рта »