Начало >> Статьи >> Архивы >> Противоопухолевые препараты

Блеомицетин - Противоопухолевые препараты

Оглавление
Противоопухолевые препараты
Введение
Адриамицин
Аспарагиназа
Бензотэф
Блеомицетин
Блеомицин
Брунеомицин
Винбластин
Винкристин
Гексафосфамид
Гидроксимочевина
Дактиномицин
Дегранол
Депостат
Дибунол
Дийодбензотэф
Дипин
Доксорубицин
Допан
Зитазониум
Имифос
Карминомицин
Колхамин
Лофенал
Меркаптопурин
Метотрексат
Миелобромол
Миелосан
Митолактол
Митрамицин
Натулан
Нитрозоалкилмочевина
Платидиам
Платин
Подофиллин
Пролотестон
Проспидин
Розевин
Рубомицин
Сарколизин
Спиробромин
Тиодипин
Тиофосфамид
Фарморубицин
Фентирин
Фопурии
Фотрин
Фторафур
Фторбензотеф
Фторурацил
Хлодитан
Хлорбутин
Циклофосфан
Цитарабин
Цитембена
Эмбихин
Онкологические заболевания, при которых используется лекарственная терапия

БЛЕОМИЦЕТИН — BLEOMYCETlNUM
Синоним: Bleomycetin.
Блеомицетин представляет собой отечественный блеомицин, полученный в СССР из культуры Streptoverticillium griseocarneum var. bleomycini 1129.
В отличие от японского блеоцина или американского бленоксана, состоящего из нескольких компонентов блеомицинового комплекса, блеомицетин монокомпонентный препарат, представленный чистым блеомицином Α5 (см. рис. 3, где R = NH — (СН2)3 — NH — — (СН2)4 — NH. Это наиболее активный в противоопухолевом отношении компонент, обладающий более высоким химиотерапевтическим индексом, чем другие компоненты блеомицинового комплекса.
В химическом отношении блеомицетин является гликопептидом и отличается от других компонентов блеомицинового комплекса структурой аминного фрагмента молекулы, представленного остатком спермидина.

Для медицинского применения блеомицетин выпускается в виде гидрохлорида. Блеомицетина гидрохлорид представляет собой пористую массу белого или желтовато-белого цвета. Он легко растворим в воде, практически нерастворим в спирте, хлороформе, эфире. В лечебной практике используется препарат в виде прозрачного раствора, который готовят непосредственно перед введением.

Фармакологические свойства и противоопухолевое действие.

Симптомы интоксикации после однократного парентерального введения блеомицетина в токсических дозах проявляются в виде потери массы тела, адинамии, тремора, у некоторых животных — очагового облысения, появления язв, покраснения и даже некроза ушных раковин. При внутривенных инъекциях токсические и летальные дозы в 1,5 раза меньше, чем при внутрибрюшинном и подкожном. При пероральном введении он в 10—14 раз менее токсичен. Малая токсичность антибиотика при пероральном применении указывает на плохую его всасываемость либо инактивацию в пищеварительном тракте. Отмечена видовая вариабельность по чувствительности — крысы менее чувствительны по сравнению с мышами, а собаки и кролики более чувствительны.

Препарат не вызывает заметных нарушений кровообращения, дыхания и показателей электрокардиограммы. Внутривенное введение его животным даже в высоких дозах не сопровождается существенными изменениями артериального давления, частоты и амплитуды дыхательных движений. Лишь в субтоксических дозах антибиотик вызывает незначительное кратковременное понижение артериального давления.
Блеомицетин не оказывает существенного влияния на вегетативную нервную систему, местно-раздражающего действия. После внутримышечного введения животным растворов блеомицетина инфильтратов на месте инъекций не возникает.
Как и блеомицин, блеомицетин не проявляет гематотоксического и иммунодепрессивного действия. Лишь после применения препарата в очень высоких дозах в периферической крови возникают незначительные обратимые изменения, которые проявляются в виде умеренного лейкоцитоза, обусловленного гранулоцитозом и лимфоцитозом. Изменений количества и осмотической резистентности эритроцитов, а также числа тромбоцитов не наблюдается. Считают, что блеомицетин не обладает гемолитическими свойствами. Изучение хронической токсичности при многократном введении в МПД в дозах, превышающих терапевтические, показало, что антибиотик не нарушает функциональной деятельности печени и даже в токсических дозах не вызывает в ней структурных изменений. Содержание сахара, уровень билирубина, активность сывороточных трансаминаз и показатели тимоловой пробы в крови при этом существенно не изменяются. Одним из признаков интоксикации, вызванной блеомицетином, является нарушение функции почек. Уже после введения животным препарата в субтоксической дозе наблюдаются заметное (в 2—3 раза) увеличение содержания мочевины в сыворотке крови, протеинурия, хотя достоверного изменения показателей почасового и суммарного диуреза не отмечается. Степень выраженности изменений находится в зависимости от дозы препарата и путей его введения в организм.
В процессе применения препарата у животных могут возникать изменения кожи и ее придатков в виде облысения, шелушения и истончения кожи или гиперкератоза, сползания когтей, появления язв на стопах лап.
Отсутствие угнетения кроветворения и иммунодепрессии — важные положительные качества, выгодно отличающие его от многих других цитостатиков.
Противоопухолевая активность блеомицетина доказана на спектре перевивных опухолей и лейкозов. Высокий антибластический эффект получен на различных асцитных моделях. Наиболее чувствительным к антибиотику оказался лимфолейкоз НК/ЛИ, несколько менее чувствительны карцинома Эрлиха и лимфолейкоз Р-388. Высокую избирательность противоопухолевого действия проявил антибиотик и в отношении солидных форм опухолей мышей, особенно саркомы 180 (Крокера), а также меланомы Гардинга — Пасси, рака шейки матки (штамм РШМ-1). В то же время лимфосаркома ЛИО-1 оказалась резистентной к препарату.
Фармакокинетика. После однократного парентерального введения 57Со-блеомицетнна кроликам он циркулирует и обнаруживается в крови на протяженны 4—5 ч. Уже через 15 мин в крови определяются высокие концентрации антибиотика, которые через 30—60 мин начинают снижаться вследствие распределения препарата по органам и тканям организма. Уже в ранние сроки после его введения (через 30 мин после внутривенного и через 1 ч после подкожного) высокий уровень накопления блеомицетина определяется в большинстве органов и тканей (эритроциты, плазма крови, печень, почки, селезенка, легкие) как здоровых, так и опухолевых животных. В органах эндокринной системы уровень накопления препарата значительно ниже, небольшое количество его концентрируется в мышцах. Максимально антибиотик обнаруживается в коже, затем — в почках и легких. Уровень
препарата в органах и тканях неодинаков во времени. Так, сравнительно высокое содержание блеомицетина в эритроцитах, плазме, селезенке, легких сохраняется в течение 3 ч, в трубчатой кости — 24 ч, а в печени и почках — 120 ч, что объясняют сравнительно замедленным выведением его из этих органов. Скорость выведения блеомицетина из плазмы, эритроцитов и легких значительно выше. Особенно долго препарат задерживается в коже, и во все сроки наблюдения концентрация в коже во много раз превышает содержание его в крови. Через сутки после парентерального введения, когда антибиотик не обнаруживается ни в крови, ни в органах, в коже все еще содержится значительное количество препарата. Небольшие количества антибиотика определяются в костномозговой жидкости в течение 2 ч.
Максимум накопления меченого антибиотика в опухоли отмечается через 1 ч после введения, затем происходит плавное снижение концентрации на протяжении 2 сут. В интервале между 48 и 120 ч содержание препарата в 1 г опухоли сохраняется практически на одном уровне. Важно, что удельная активность опухолевой ткани в интервале между 1 и 120 ч в 5—10 раз превышает таковую мышечной ткани.
Из большинства органов и тканей основное количество препарата выводится в течение первых суток. Выведение меченого препарата из органов здоровых животных протекает с большей скоростью, чем у опухолевых, и происходит преимущественно с мочой на протяжении 2—3 сут и лишь в небольших количествах с калом — 1—2 % за сутки.
Изучение фармакокинетики блеомицетина у больных микробиологическим методом показало, что содержание препарата в крови и скорость выведения его из организма зависят от обширности опухолевого процесса, индивидуальной чувствительности к препарату, а также путей введения его в организм. При больших размерах опухолевых масс в кровь поступает меньше антибиотика, чем при малых.
При внутривенном введении препарата максимум его содержания в сыворотке крови отмечается уже через 15 мин. Затем происходит постепенное его снижение: через 1ч — в 4—9 раз, через 4 ч — в 9—12,5 раза, а через сутки в сыворотке крови определяются лишь следы антибиотика. В случае внутриплеврального и внутримышечного введения блеомицетина больным поступление препарата в кровь происходит достаточно равномерно и довольно интенсивно в течение 4 ч. При этом максимальные концентрации антибиотика в крови определяются несколько позже — через 30 мин, а через 2 ч происходит постепенное ее снижение.
Мочевой клиренс в свою очередь пропорционален уровню препарата в крови. Медленное поступление препарата в кровь при внутримышечном введении и постепенная сорбция его тканями, в том числе опухолевыми, создают предпосылки к медленному выведению антибиотика с мочой в ничтожных количествах (через 4 ч — лишь 3 %).

Механизм действия.

По механизму биологического действия блеомицетин мало чем отличается от других антибиотиков этой группы, в том числе и блеомицетина. Он избирательно подавляет синтез ДНК, вызывая однотяжевые ее разрывы, снижает пролиферативную активность клеток лимфатических узлов, а в токсических дозах—и клеток костного мозга. Показано, что препарат действует на клетки, находящиеся в интерфазе, тормозя их прохождение по фазам клеточного цикла. Антибиотик связывается с ДНК путем интеркаляции битиазольного фрагмента молекулы.

Показания к применению.

По спектру противоопухолевой активности блеомицетин мало чем отличается от блеомицина Он эффективен при плоскоклеточном раке кожи, области головы и шеи, раке полового члена, пищевода, шейки матки и вульвы, лимфогранулематозе, неходжкинских лимфомах, а в сочетании с винбластином — при диссеминированных опухолях яичка различной природы. Препарат может использоваться в комбинированной химиотерапии с другими цитостатиками, а также с лучевой терапией.

Способ применения и дозы.

Блеомицетин вводят больным внутривенно или внутримышечно в различных (по показаниям) режимах и дозах: по 10 мг — инъекции производят 3 раза в неделю через день; по 15 мг — 2 раза в неделю (через каждые 3 дня). Суммарная курсовая доза антибиотика — не более 0,2—0,25 г (200 — 250 мг). При плохой переносимости препарата у ослабленных больных и с целью поддерживающей терапии возможно использование более низких разовых доз — по 5 мг. В случаях необходимости проведения интенсивной терапии препарат назначают ежедневно по 30 мг в течение 5—6 дней. Повторные курсы лечения проводят обычно через 3—4 недели. Возможно также внутриполостное, внутрибрюшинное и внутриплевральное введение антибиотика.

Побочное действие.

В общем препарат малотоксичен и хорошо переносится больными. В процессе лечения блеомицетином у больных могут возникать тошнота, иногда рвота, часто — повышение температуры, редко — алопеция, стоматит, изменения со стороны кожи в виде гиперпигментации и гиперкератоза. Явления эти обратимы. Особенностью блеомицетина является то, что, в отличие от блеомицина, он не оказывает побочного действия на легкие и у больных не возникает токсических пульмонитов.

Противопоказания.

Блеомицетин не рекомендуется применять больным с тяжелыми заболеваниями печени и почек, беременным женщинам и лицам, страдающим заболеваниями сердечно-сосудистой системы.

Форма выпуска и хранение.

Блеомицетина гидрохлорид выпускается в стерильных флаконах, содержащих но 0,005 г (5 мг) лиофильно высушенного порошка. Хранить его следует в прохладном (4—6 °С), сухом, защищенном от света месте по списку А.
Rp.: Bleomycetini hydrochloridi 0,005
D. t. d. N 20 in ampull.
S. Для инъекций по назначению врача.



 
« Проблема патологии роста в детском возрасте   Профессиональные поражения тканей полости рта »