Начало >> Статьи >> Архивы >> Противоопухолевые препараты

Блеомицин - Противоопухолевые препараты

Оглавление
Противоопухолевые препараты
Введение
Адриамицин
Аспарагиназа
Бензотэф
Блеомицетин
Блеомицин
Брунеомицин
Винбластин
Винкристин
Гексафосфамид
Гидроксимочевина
Дактиномицин
Дегранол
Депостат
Дибунол
Дийодбензотэф
Дипин
Доксорубицин
Допан
Зитазониум
Имифос
Карминомицин
Колхамин
Лофенал
Меркаптопурин
Метотрексат
Миелобромол
Миелосан
Митолактол
Митрамицин
Натулан
Нитрозоалкилмочевина
Платидиам
Платин
Подофиллин
Пролотестон
Проспидин
Розевин
Рубомицин
Сарколизин
Спиробромин
Тиодипин
Тиофосфамид
Фарморубицин
Фентирин
Фопурии
Фотрин
Фторафур
Фторбензотеф
Фторурацил
Хлодитан
Хлорбутин
Циклофосфан
Цитарабин
Цитембена
Эмбихин
Онкологические заболевания, при которых используется лекарственная терапия

БЛЕОМИЦИН — BLEOMYCINUM :
Синонимы:    блеоцин, Blanoxan, Blenoxane, BLEO, Bleocin,
Bleocyn, Bleomycin, Bleomycin-hydrochloric, Blocamicina, NSC-125066.
Антибиотик белковой природы. Получен в Японии. Выделен из штамма Streptomyces verticillus и представляет собой полипептидный комплекс, содержащий 13 различных водорастворимых пептидов, а также Ζ,-глюкозу и £-маннозу. Относится к группе флеомицинов. Блеомициновый комплекс представляет собой смесь многих компонентов, отличающихся по структуре концевого амина. В клинике используется смесь биоаминов, содержащая главным образом блеомицин А2 (см. рис. 3, где R = NH — (СН2)4 — NH2 — 55—70 %), блеомицин В2 (25—32 %) и некоторые минорные блеомицины (А2, В4, В1). Выделяют его из культуральной жидкости в форме хелатного комплекса с медью. И хотя биологическая активность медьсодержащего и свободного от меди блеомицина одинакова, в клинике используют блеомицин, не содержаний меди.

В неочищенном виде блеомицин — порошок синего цвета (за счет соединений меди). При очистке препарата и удалении меди цвет его становится сероватым, в этом виде он менее токсичен и применяется в клинике.
Антибиотик легко растворим в воде и физиологическом растворе, растворах глюкозы и Рингера, плохо растворяется в этаноле и нерастворим в органических растворителях. Производится препарат фирмой Nippon Kavaku.

Фармакологические свойства и противоопухолевое действие.

Блеомицин относится к довольно активным антибиотикам. Он обладает отчетливым антибактериальным и противоопухолевым действием и даже в слабых концентрациях подавляет рост микробов и кислотоустойчивых бактерий, а также проявляет высокую антиканцерогенную и антибластическую активность in vivo и in vitro
Антибластическая активность антибиотика доказана в опытах на животных с различными по природе, морфологическому строению и происхождению перевивными опухолями (карцинома Эрлиха, саркома 180, рак молочной железы ΝΗ2, гепатома МН-134, лейкоз L-1210 и др.). Наряду с ингибированием в различной степени опухолевых процессов наблюдается значительное увеличение продолжительности жизни животных. Даже в высоких разведениях он подавляет рост культуры и эксплантатов столь злокачественной опухоли, как карцинома Брауна — Пирс кроликов, причем опухолевые клетки под воздействием препарата полностью теряют свои адгезивные свойства.
Фармакологические характеристики выгодно отличают блеомицин от всех остальных противоопухолевых цитостатиков. Прежде всего, антибиотик не вызывает сколько-нибудь существенных нарушений со стороны периферической крови, кроветворных органов и всей системы кроветворения. Отсутствие лейко- и тромбоцитопении отмечено у различных животных и подтверждено в клинике. Лишь изредка наблюдается незначительное снижение числа лимфоцитов и повышение относительного количества эозинофилов крови. Хотя этот препарат относят к цитостатикам, тем не менее его действие не затрагивает быстропролиферирующие кроветворные клетки.
Другим достоинством блеомицина является то, что он в терапевтических дозах не проявляет иммунодепрессивного действия, не вызывает угнетения процессов антителообразования, не снижает поглотительной способности клеток ретикулоэндотелиальной системы и не оказывает влияния на трансплантационный иммунитет. Даже в высоких дозах он приводит лишь к незначительному уменьшению числа гемолизинобразующих клеток в селезенке и не оказывает влияния на уровень антител. Лимфолитическое действие препарата выражено довольно слабо. Содержание антителообразующих клеток в селезенке, лимфоузлах и тимусе изменяется незначительно. Иммунодепрессивное действие блеомицина может проявиться лишь после применения его в высокотоксичных дозах, значительно превышающих МПД и являющихся летальными. Различно влияние препарата на функциональное состояние перитонеальных макрофагов мышей: у здоровых животных он вызывает снижение преимущественно поглотительной способности макрофагов, а у животных с опухолями существенно не изменяет исходно низких показателей функциональной активности этих клеток.
Мутагенные свойства у антибиотика выражены нерезко.
Одним из наиболее частых токсических проявлений блеомицина у животных, в том числе у собак и обезьян, при внутривенном введении является возникновение различных поражений кожи, ее придатков и видимых слизистых, а также изъязвления стоп.

 В высоких дозах препарат у животных может проявлять тератогенное действие.

Фармакокинетика и метаболизм.

Блеомицин, как и другие антибиотики, отличается более длительной циркуляцией в крови, чем алкизирующие соединения, после чего происходит его распределение по органам и тканям.
Биологическая трансформация антибиотика начинается с его инактивации, скорость которой зависит от содержания и активности соответствующего фермента, что в свою очередь определяет избирательность его действия. При взаимодействии препарата с ферментом гидролизуется амидная связь α-аминокарбоксамидного фрагмента молекулы и выделяется аммиак. Инактивированный дезамидоблеомицин практически не обладает противоопухолевой активностью, не связывается с ДНК и не вызывает ее однотяжевых разрывов.
Известно, что клетки млекопитающих содержат аминопептидазу, которая способна инактивировать блеомицин (блеомицингидролазу). Фермент этот превращает антибиотик в неактивный аналог — дезамидо-блеомицин. У многих опухолевых клеток этот фермент отсутствует и с этим связывают их избирательную чувствительность к действию блеомицина. Наименее активен этот фермент в экстрактах, полученных из легких и кожи, а также в ткани плоскоклеточной карциномы кожи мышей, индуцированной метилхолантреном. В этих тканях биологическое действие препарата наиболее выражено. С этим отчасти связывают эффективность блеомицина при плоскоклеточном раке, а также его повреждающее действие на ткань легких и кожу и отсутствие противоопухолевого эффекта при саркоме кожи, индуцированной тем же канцерогеном, в клетках которой активность фермента значительно выше. В то же время концентрация препарата в карциноме, ткани легких и коже животных оказалась более высокой, чем в других органах и тканях.
Выявлены существенные различия в распределении фермента, инактивирующего блеомицин в тканях. Высокое его содержание обнаружено в печени, а также селезенке и лимфатических узлах — отсюда быстрая инактивация препарата, а как результат — отсутствие иммунодепрессивного действия. В коже фермент практически неактивен, мало его и в легких.
При парентеральном введении блеомицин очень быстро появляется в крови и в активной форме накапливается преимущественно в эпидермисе кожи и ткани легкого — опухоли этих органов наиболее чувствительны к блеомицину.
При использовании меченого 3Н-блеомицина у мышей обнаружено, что в легких через 1 ч в нетрансформированной активной форме находится до 80 % препарата.
При внутривенном введении антибиотика в дозе 15 мг больным максимальная его концентрация в крови составляет 3,3 мкг/л, которая в течение 15—30 мин быстро, а затем в течение 2—8 ч медленно снижается. При внутримышечном применении препарата довольно высокая его концентрация сохраняется на протяжении нескольких часов. Выведение блеомицина из организма происходит в основном с мочой, причем максимальное его количество обнаруживается в моче спустя 30 мин — 1 ч. Особенно интенсивное выделение происходит на протяжении первых 3 ч. Остатки препарата определяются в моче еще в течение 3 сут.
После внутрибрюшинного введения животным меченого антибиотика в течение 5 ч с мочой выделяется до 65 % радиоактивности, в последующие 20 ч — еще 20, а за 2-е сутки — 6 % . И лишь очень незначительная часть — 4 % выводится из организма с фекалиями на протяжении 48 ч.

Механизм действия.

Блеомицин в клетках животных подавляет преимущественно синтез ДНК, тогда как синтез РНК и белка повреждается мало даже в случаях полной остановки синтеза ДНК. Наиболее характерными чертами действия считаются образование в клетках одиночных разрывов в сахарофосфатном остове ДНК и фрагментация ДНК. При создании комплекса антибиотика с ДНК-матрицей происходит освобождение всех четырех оснований ДНК-В первую очередь освобождаются пиримидины, расположенные рядом с остатками гуанина и аденина, т. е. гуаниновые и адениновые связи обладают наибольшей уязвимостью к расщепляющему действию антибиотика. Это свойство препарата является основой его биологической, и в частности противоопухолевой, активности. Наряду с разрывами одиночных нитей ДНК антибиотик может вызывать и двутяжевые разрывы нитей ДНК. В результате прямого воздействия блеомицина нг ДНК-матрицу происходит подавление ДНК-зависимых полимеразных реакций, причем чувствительность отдельных полимераз к препарату различна. Антибиотик примерно одинаково подавляет активность ДНК-зависимых РНК- и ДНК-полимераз и значительно слабее ингибирует РНК-зависимую ДНК-полимеразу. Обнаружено, что блеомицин обладает свойством подавлять также активность других ферментов, действующих на ДНК — ДНК-азы и ДНК-лигазы, осуществляющих репарацию одиночных разрывов. Со способностью разрывов репарироваться связывают в определенной мере чувствительность опухолевых клеток к антибиотику. Описано также снижение под влиянием блеомицина у онкологических больных резко повышенного уровня тимидии-киназы. Происходящая деградация ДНК при водит к различным биологическим реакциям. Высказывают мнение, что блеомицин воздействует непосредственно на внутриклеточную ДНК, причем меченый 14С-блеомицин локализуется преимущественно в хромосомах и во фракции мембран, а в цитоплазме опухолевых клеток мышей он отсутствует. Наиболее чувствительны к антибиотику клетки в конце фазы G, предсинтетической и начале синтетической фазы митотического цикла. Он значительно сильнее действует на пролиферирующие клетки. В образовании комплексов блеомицина с ДНК важное значение придают процессам интеркаляции, в которых принимают участие планарные тиазольные кольца, что приводит к разрушению связи между обеими спиралями ДНК и раскручиванию витков суперспирали ДНК. Основную роль в связывании препарата с ДНК выполняет фрагмент, содержащий 2,4-битиазольную структуру и 6- аминопропил-диметилсульфонил, что и приводит к интеркаляции битиазольной системы между основаниями ДНК и ионному взаимодействию аминного остатка с ДНК. Стабилизация комплекса происходит за счет электростатического взаимодействия этой положительно заряженной группировки с отрицательно заряженными фосфатами остова ДНК. Косвенным подтверждением такого механизма является способность антибиотика вызывать мутации, что характерно для интеркаляторов.
Хотя механизм образования разрывов ДНК под действием блеомицина не вполне ясен, известно, что связывание блеомицина с ДНК происходит за счет механизмов, не требующих присутствия металлов, в то время как для расщепления ДНК необходимы ионы железа. Высказывается точка зрения, что деградацию ДНК определяет тройной комплекс блеомицин — ДНК — железо (II). Деградация ДНК происходит обычно до свободных нуклеотидов, нуклеозидов и оснований. А так как связывание с ДНК и ионами металлов — процессы, независимые друг от друга, некоторые исследователи предполагают бифункциональный характер структуры блеомицина. В ингибировании блеомицином синтеза нуклеиновых кислот и проявлении цитотоксического действия антибиотика важное значение придается структуре хроматина. А поскольку для опухолевых клеток характерна повышенная активность хроматина, то создаются благоприятные условия взаимодействия антибиотика со свободной ДНК. В этом, возможно, кроется одна из причин избирательного действия его на опухоль.
Существует представление о роли свободных радикалов в индукции блеомицином повреждений ДНК. Окисление железа в непосредственной близости от ДНК приводит к образованию гидроксильных радикалов, что в свою очередь способствует образованию разрывов. Во фрагментации ДНК важная роль принадлежит кислороду и меркаптоэтанолу, при взаимодействии с которыми блеомицин становится более термолабильным и реакционноспособным.

Показания к применению.

Особенностью и преимуществом препарата является необычный спектр его антибластической активности. Блеомицин рекомендуется применять при плоскоклеточном раке кожи различной локализации, а также эпителиальных опухолях области головы и шеи, раке гортани, языка, слизистой оболочки полости рта, раке наружных половых органов — вульвы, полового члена, мошонки, раке пищевода. Препарат эффективен также при лимфогранулематозе, злокачественных неходжкинских лимфомах и ряде предраковых заболеваний (папилломы головы и шеи, лейкоплакии и бородавки). С успехом может быть использован антибиотик также в полихимиотерапии тератобластом яичка и яичника, при раке легкого.
Наилучшие результаты получены при лечении больных раком полового члена. Полной регрессии в этих случаях можно достичь более чем у половины больных. К блеомицину также чувствителен рак гортани (регрессия у 40 — 80 % больных), однако ремиссии кратковременны. Последующая лучевая терапия или операция позволяет достичь более стойких результатов.
Важное значение имеет препарат для больных, получавших ранее интенсивную лучевую или химиотерапию, или при опухолях, резистентных к другим лекарственным средствам.

Способ применении и дозы.

Блеомицин вводят внутривенно, внутримышечно, внутриплеврально или внутрибрюшинно. Количество инъекций может варьировать от 1—2 в неделю до ежедневного применения препарата. Лучше вводить антибиотик по 15 мг 3 раза в неделю или по 30 мг 2 раза в неделю. Общая курсовая доза блеомицина не должна превышать 0,3 г (300 мг). В случае необходимости проведения интенсивной терапии назначают ежедневные введения по 15 мг препарата в течение 10—15 дней. Повторный курс проводят через 1,5—2 месяца в меньших суточных и курсовых дозах.
При поддерживающем курсе химиотерапии следует вводить больным по 15 мг блеомицина один раз каждые 5—7 дней.

Побочное действие.

В процессе лечения блеомицином у больных могут возникать явления общего и местного порядка. В основном это нарушения со стороны пищеварительного тракта, изменения со стороны кожи и ее придатков, аллергические проявления, а также изменения в легких. Диспептический синдром изредка проявляется в виде анорексии, тошноты, рвоты и диареи. Иногда возникает стоматит, воспаление слизистых оболочек верхних отделов пищеварительного тракта.

У некоторых больных к концу курса лечения антибиотиком могут появляться кожные реакции в виде эритемы, шелушения, гиперпигментации, гиперкератоза, изменения ногтей, алопеции. Дерматозы чаще наблюдаются в области ладоней и пальцев рук, на стопах, локтях и коже грудной клетки. При длительном применении на месте инъекции препарата могут отмечаться флебиты. Описаны и аллергические реакции, проявляющиеся в виде лихорадки, озноба, сыпи, из общих явлений — головная боль, повышение температуры в день введения препарата, заторможенность.
Наиболее серьезное осложнение при длительном применении препарата — лекарственные интерстициальные пневмониты, иногда переходящие в фиброз легкого. В случаях токсических проявлений необходимо снизить суточную дозу блеомицина либо временно отменить его введение.
В отличие от большинства антибластических средств блеомицин не оказывает существенного токсического действия на кроветворение и не обладает иммунодепрессивным действием.

Противопоказания.

Тяжелые сопутствующие заболевания печени, почек, легких и нервной системы, а также беременность,
Форма выпуска и хранение Блеомицин выпускается в ампулах, содержащих по 15 мг препарата. В упаковке по 10 ампул. Хранят в прохладном месте либо при комнатной температуре по списку Б.
Rp.: Bleomycini 0,015
D. t. d. № 30 in ampull.
S. Для инъекций по назначению врача.



 
« Проблема патологии роста в детском возрасте   Профессиональные поражения тканей полости рта »