Начало >> Статьи >> Архивы >> Противоопухолевые препараты

Брунеомицин - Противоопухолевые препараты

Оглавление
Противоопухолевые препараты
Введение
Адриамицин
Аспарагиназа
Бензотэф
Блеомицетин
Блеомицин
Брунеомицин
Винбластин
Винкристин
Гексафосфамид
Гидроксимочевина
Дактиномицин
Дегранол
Депостат
Дибунол
Дийодбензотэф
Дипин
Доксорубицин
Допан
Зитазониум
Имифос
Карминомицин
Колхамин
Лофенал
Меркаптопурин
Метотрексат
Миелобромол
Миелосан
Митолактол
Митрамицин
Натулан
Нитрозоалкилмочевина
Платидиам
Платин
Подофиллин
Пролотестон
Проспидин
Розевин
Рубомицин
Сарколизин
Спиробромин
Тиодипин
Тиофосфамид
Фарморубицин
Фентирин
Фопурии
Фотрин
Фторафур
Фторбензотеф
Фторурацил
Хлодитан
Хлорбутин
Циклофосфан
Цитарабин
Цитембена
Эмбихин
Онкологические заболевания, при которых используется лекарственная терапия

БРУНЕОМИЦИН — В RU NEOMYCIN UM
Синонимы: антибиотик № 471, руфохромомиции, стрептоиигрии, Bruneomycin, Rufochromomycinum, Streptonigrin.
Брунеомицин
Брунеомицин
Брунеомицин получен в Институте по изысканию новых антибиотиков АМН СССР из культуры Streptomyces a'bus subsp. bruneomycini и Streptomyces echinatus. Он идентичен американскому стрептоингрину и французскому руфохромомицину. Брунеомицин по химическому строению является кислотой, практически нерастворимой в воде. Поэтому как в клинике, так и в эксперименте используют натриевую соль антибиотика, которая представляет собой кристаллическую пористую массу темно-коричневого цвета, хорошо растворимую и воде, физиологическом растворе, растворах глюкозы и новокаина.
Этот антибиотик обладает очень высокой биологической, в том числе и противоопухолевой, активностью.

Фармакологические свойства и противоопухолевое действие.

Параметры токсичности брунеомицина довольно высоки, а широта терапевтического действия небольшая. У животных при подкожном введении антибиотика образуются обширные инфильтраты, а иногда и некрозы, что должно служить предостережением от попадания его под кожу больных. При пероральном введении токсичность препарата значительно снижается, что указывает на хорошую всасываемость препарата в пищеварительном тракте. Хорошо всасывается антибиотик также из брюшной полости и подкожной клетчатки.
Кумулятивные свойства антибиотика при многократных введениях в МПД выражены относительно слабо и непродолжительно, в основном лишь при введении препарата с интервалом 24 ч. Со снижением дозы препарата и увеличением интервала между инъекциями кумуляция заметно ослабевает. Напротив, отмечается некоторое повышение резистентности к брунеоминину. Это обстоятельство следует учитывать и в клинике. По-видимому, у чувствительных к препарату больных и при введении его в больших дозах кумуляция будет выражена сильнее,
Брунеомицин даже в очень высоких дозах не оказывает существенного влияния на уровень артериального давления, амплитуду и частоту пульсовых колебаний и дыхательных движений у кошек. Реакция артериального давления на введение адреналина, ацетилхолина, гистамина и никотина при этом также заметно не изменяется. Антибиотик не влияет на нервно-мышечную проводимость, элементы вегетативной нервной системы и гладкую мускулатуру кишечника, матки, сосудов. Как и другие противоопухолевые антибиотики, брунеомицин угнетает кроветворение, вызывая значительные лейкопению и тромбоцитопению, которые заметно усиливаются с увеличением дозы, позднее присоединяется также снижение числа эритроцитов. Лейкопения на первых порах обусловлена уменьшением содержания лимфоцитов, а затем и гранулоцитов периферической крови. Особенностью этого препарата является последействие, проявляющееся в том, что даже после прекращения его введения картина крови на протяжении 7—10 сут продолжает ухудшаться и лишь после этого происходит ее постепенная нормализация, причем количество тромбоцитов восстанавливается медленнее, чем количество лейкоцитов. Высказывается мнение, что брунеомицин оказывает непосредственное разрушающее действие на лейкоциты и особенно лимфоциты, так как удаление у животных надпочечников не меняет реакции крови, что исключает стрессорную его реакцию.
На фоне развития лейкопении и тромбоцитопении происходит обеднение клеточными элементами костного мозга. При этом подавляются ростки белой и красной крови и тромбоцитопоэз. Возможно, этим частично объясняется эффективность антибиотика при лечении полицитемии. Препарат обладает мутагенным действием, вызывает разрывы и перестройки хромосом.
Функциональная деятельность печени и почек под влиянием антибиотика существенно не изменяется даже при введении его в летальных, но не очень высоких дозах. Лишь после применения препарата в дозах, превышающих смертельную в несколько раз, в крови собак заметно повышается содержание мочевины крови, изменяются показатели тимоловой и бромсульфалеиновых проб, нарушаются процессы окислительного фосфорилирования и снижается содержание фосфатных макроэргов, что свидетельствует о поражении почек и печени.
Брунеомицин даже в небольших дозах обладает высокой лимфотропностью, вызывая у животных выраженную атрофию лимфоидной ткани в селезенке и особенно тимусе, однако при этом не подавляет иммуногенез.

Несмотря на резкое уменьшение размеров тимуса и селезенки, антибиотик не снижает содержания иммунокомпетентных клеток, не задерживает образования гемагглютининов и гемолизинов, т. е. иммунокомпетентные клетки оказываются устойчивыми к препарату. Не оказывает влияния брунеомицин также на перенос иммунологической информации.
В то же время он заметно задерживает образование неполных антител, снижает интенсивность фагоцитоза макрофагами и несколько подавляет функцию ретикулоэндотелиальной системы у кроликов.
Лимфотропность препарата проявляется на тимусе, селезенке и лимфатических узлах. Даже в субтоксических дозах он вызывает резкую атрофию этих органов, где наблюдаются разрушение фолликулов и почти полное исчезновение лимфоидных элементов, разрежение и малокровие красной пульпы селезенки. Лимфоузлы увеличиваются в размерах, переполняются кровью, выявляются лимфоциты в стадии дегенерации, митозы отсутствуют. Очаги кровоизлияния встречаются также в кишечнике. Период клеточной деструкции в тимусе более продолжителен, чем в селезенке.
Противоопухолевое действие брунеомицина доказано в эксперименте на широком спектре различных солидных и асцитных форм перевивных опухолей. Из плотных опухолей наиболее чувствительной оказалась лимфосаркома — штамм ЛИО-1 (88 % торможения роста), причем у 40 % животных опухоли полностью рассосались. Хороший эффект получен не только при внутривенном, но и при пероральном введении антибиотика (60 % торможения роста). Менее чувствительны к препарату оказались саркома 180 и рак преджелудка. Выраженный антибластический эффект получен также при таких асцитных формах опухолей, как карцинома Эрлиха, лимфаденозы НК/ЛИ и Фишера L-5178. Примечательно, что в случаях асцитных опухолей более отчетливый эффект выявлен при пероральном введении препаратов, так как антибиотик накапливается в асцитической жидкости в значительно больших количествах (в 10—15 раз) и сохраняется дольше, чем после внутривенного введения. При солидных формах опухолей, напротив, содержание препарата в опухолях после внутривенного введения значительно выше (в 4—17 раз), а эффект более выражен, чем после перорального введения.
Противоопухолевый эффект брунеомицина заметно повышается при сочетании его с преднизолоном в высоких дозах и оливомицином.
Ценным свойством антибиотика является то, что он не обладает перекрестной устойчивостью с другими цитостатиками, и брунеоустойчивые штаммы опухолей полностью сохраняют свою чувствительность к другим препаратам различного строения и механизма действия. В то же время эта устойчивость относительна, так как опухолевые клетки, потерявшие чувствительность к этилениминам, частично теряют свою чувствительность и к брунеомицину. Поэтому при комбинированном лечении следует начинать с брунеомицина, а затем переходить к алкилатам и другим антибиотикам. Оказалось, что наиболее высокую активность препарат проявляет в отношении опухолей лимфоидного происхождения (лимфома, лимфосаркома, лимфаденозы).

Фармакокинетика и метаболизм.

При попадании в организм брунеомицин очень быстро и интенсивно связывается с белками крови, белками асцитической жидкости и тканями органов. Поэтому при определении содержания препарата в тканях обычно выявляется лишь его свободная фракция. Связывание это носит обратимый характер.
После внутривенного применения антибиотика в летальной дозе он обнаруживается в крови кроликов на протяжении 1—2 ч в небольших концентрациях (6—14 мкг/мл), а после перорального введения содержание его в крови меньше, хотя циркулирует он более длительное время (3—24 ч).
При внутривенном введении крупным животным (собакам, кроликам) в терапевтических дозах обнаружить брунеомицин в крови

и органах обычно не удается. В течение суток он в небольших количествах может быть обнаружен во всех органах, кроме мозга, особенно— в почках и селезенке.
В то же время в опухолевой ткани брунеомицин накапливается в больших количествах. Уже через 1—2 ч после внутривенного введения концентрация брунеомицина в солидных опухолях очень высока — в 4—17 раз выше, чем при пероральном введении. Через сутки следы препарата еще определяются в опухолевой ткани, хотя из крови он полностью исчезает уже спустя 5 ч. И наоборот, при асцитных формах опухолей высокое и длительное содержание препарата определяется в асцитической жидкости.
Основные пути выделения брунеомицина — моча и желчь, где обнаруживаются лишь очень незначительные (3 % введенной дозы в моче и 0,8—2 % желчи) концентрации препарата. По-видимому, экскреция его из организма происходит в виде продуктов метаболизма, биологически малоактивных.

Механизм действия.

Брунеомицин — быстродействующий избирательный ингибитор синтеза ДНК в клетках. Его высокая противоопухолевая активность объясняется прочным связыванием с ДНК, что приводит к угнетению ее репликации и ферментативной деградации ДНК. Характерно, что он индуцирует очень сильную деградацию ДНК, переводя 50—80 % ее в кислоторастворимую фракцию. В течение 1,5 ч он снижает содержание внутриклеточной ДНК на 70 %, причем необратимо, и отмывание клеток от антибиотика не изменяет скорости деградации ДНК, которая имеет в основном ферментативную природу. Столь прочная деградация ДНК индуцирует образование однотяжевых ее разрывов, и ДНК с такими разрывами проявляет повышенную матричную активность в РНК-полимеразной реакции. Не исключена в этих условиях и некоторая стимуляция синтеза ДНК, носящая характерные черты репаративного синтеза.
При воздействии брунеомицина наблюдается также деградация РНК, которая начинается позднее и выражена значительно слабее. В опухолевых клетках брунеомицин обнаруживается главным образом в ядрах. Во фракции дезоксирибонуклеопротеида (ДНП) обнаруживается около половины общего количества антибиотика, связанного клеткой. Причем с ДНК связывается примерно в 50 раз больше препарата, чем с белком. Оказалось, что антибиотик не взаимодействует с очищенной ДНК, а предположительно предварительно активируется ферментными системами клетки. Даже в бесклеточных экстрактах брунеомицин способен ферментативно активироваться, и при этом он не только связывается с ДНК, но и дает характерные эффекты, наблюдаемые при действии антибиотика на целые клетки. Активированная форма крайне нестабильна.
Был выдвинут свободнорадикальный механизм действия брунеомицина. Оказалось, что супероксиддисмутаза или каталаза может ингибировать активность антибиотика, а генерация гидроксильных радикалов при восстановлении — окислении брунеомицина в присутствии ионов железа приводит к расщеплению дезоксирибозы ДНК· Считают, что компонентом молекулы антибиотика, ответственным за образование свободных радикалов и деградацию ДНК, является 7- амино-6-метокси-5,8-хинолинхинон, хотя это соединение имеет очень низкую противоопухолевую активность. В этой гипотезе имеется много неясного.

Показания к применению.

Брунеомицин применяют при лимфогранулематозе, злокачественных неходжкинских лимфомах, лейкемической форме хронического лимфолейкоза, опухоли Вильямса и нейробластоме, устойчивой к другим противоопухолевым препаратам.
Особенностью лечебного действия является его эффективность не только при вовлечении в процесс при лимфогранулематозе периферических, средостенных и забрюшинных лимфоузлов, но и при органных проявлениях этого заболевания. Антибиотик проявляет эффект и при формах лимфогранулематоза, резистентных к лучевой терапии и другим препаратам. Имеются сведения об эффективности препарата при опухолях головного мозга — после проведенного курса лечения у больных отмечается улучшение электрической активности коры.
Нередко брунеомицин включают в схемы полихимиотерапии с винбластином, метотрексатом или циклофосфаном, применяя его в сниженных на 50—25 % дозах.

Способ применения и дозы.

Брунеомицин вводят больным внутривенно или перорально. При внутривенном введении он более активен. Разовая доза для взрослых 200—400 мкг (100—200 мкг/м2). Инъекции производят через 48 ч. Курсовая доза составляет 2000—4000 мкг (1000—2000 мкг/м2). Разовая доза для детей 5—10 мкг/кп вводят препарат 2 раза в неделю, на курс лечения расходуется 40—60 мкг/кг. Антибиотик следует вводить строго внутривенно; при попадании раствора под кожу возможно появление инфильтратов и даже некроза тканей.
Достоинством препарата является возможность его перорального применения. При ежедневном приеме внутрь в капсулах средняя суточная доза для взрослых составляет 300—400 мкг (200 мкг/м2). Для поддерживающей длительной терапии применяют небольшие дозы антибиотика — 100—200 мкг 2—3 раза в неделю. Повторные курсы лечения антибиотиком проводят обычно через 1,5—2 месяца в сниженных дозах.

Побочное действие.

При лечении брунеомицином у больных возможно развитие выраженной лейко- и тромбоцитопении, которые могут быть отсроченными и появляться через 1—2 недели после окончания курса химиотерапии. Иногда наблюдаются геморрагический диатез, диспептические расстройства (тошнота, рвота, анорексия, диарея, редко — боли в желудке), алопеция, гингивит, стоматит, нейродермит. В процессе лечения могут возникать аллергические сыпи, воспалительно-некротические очаги на месте инъекций, при попадании препарата под кожу — флебиты. Снижение дозы антибиотика дает возможность избежать многих побочных явлений.

Противопоказания.

Противопоказаниями являются терминальные стадии болезни, выраженные лейко- и тромбоцитопении, связанные с предшествующей химио- или рентгенотерапией. Не следует назначать препарат при нарушении функции почек, алейкемических и сублейкемических формах лейкозов.

Форма выпуска и хранение.

Для внутривенного введения брунеомицин выпускают во флаконах по 0,0005 г (500 мкг), а для приема внутрь — в желатиновых капсулах по 200 и 50 мкг (для детей). Хранить флаконы и капсулы антибиотика следует в прохладном, защищенном от света месте по списку А.
Rp.: Bruneomycini 0,0005 г
D. t. d. № 20 in ampull.
S. Для внутривенных инъекций.
Rp.; Bruneomycini 0,0002 г
D. t. d. № 20 in caps, gelat.
S. По 1 капсуле 3 раза в день.



 
« Проблема патологии роста в детском возрасте   Профессиональные поражения тканей полости рта »