Начало >> Статьи >> Архивы >> Противоопухолевые препараты

Винбластин - Противоопухолевые препараты

Оглавление
Противоопухолевые препараты
Введение
Адриамицин
Аспарагиназа
Бензотэф
Блеомицетин
Блеомицин
Брунеомицин
Винбластин
Винкристин
Гексафосфамид
Гидроксимочевина
Дактиномицин
Дегранол
Депостат
Дибунол
Дийодбензотэф
Дипин
Доксорубицин
Допан
Зитазониум
Имифос
Карминомицин
Колхамин
Лофенал
Меркаптопурин
Метотрексат
Миелобромол
Миелосан
Митолактол
Митрамицин
Натулан
Нитрозоалкилмочевина
Платидиам
Платин
Подофиллин
Пролотестон
Проспидин
Розевин
Рубомицин
Сарколизин
Спиробромин
Тиодипин
Тиофосфамид
Фарморубицин
Фентирин
Фопурии
Фотрин
Фторафур
Фторбензотеф
Фторурацил
Хлодитан
Хлорбутин
Циклофосфан
Цитарабин
Цитембена
Эмбихин
Онкологические заболевания, при которых используется лекарственная терапия

ВИНБЛАСТИН — VINBLASTINUM
Синонимы: розевии, NSC-49842, Veble, Velba, Velban, Velbe, Vinblastin, Vinblastine, Vinblastine sulfate, Vincaleucoblastin, Vincaleucoblastine, VLB, VR-8.

Винбластин представляет собой алкалоид, выделенный из растения барвинок розовый (Vinca rosea L.). Он содержится также в растении катарантус розовый (Catharantus roseus L), Vinca rosea ранее применялся в народной медицине в качестве средства для лечения диабета. При изучении этого растения было обнаружено, что экстракты его приводят к значительному снижению количества лейкоцитов в крови. Это и послужило предпосылкой к применению его в онкологии. Из экстрактов растения было выделено активно действующее начало в кристаллическом виде — винкалейкобластин.
Успешно проведенные клинические испытания позволили американской фирме «Lilly» выпустить этот препарат под названием «велбеи». В 1962 г. в Венгрии из барвинка розового был выделен по оригинальной технологии препарат, названный «винбластин».
Винбластин относится к индолиндолиновым алкалоидам и выпускается фармацевтической промышленностью ВР в виде соли сульфата. Фармакологические свойства и противоопухолевое действие. Винбластин относится к довольно токсичным соединениям, под действием которого доминируют истощение костного мозга и развитие вторичных инфекций. Гастроинтерстинальные признаки интоксикации выражены слабее, чем при действии других цитостатиков. Наиболее характерными являются изменения количества лейкоцитов крови.
При введении винбластина в максимально переносимых дозах снижение общего количества лейкоцитов происходит уже в первые 6 ч, достигая минимума (до 1000 клеток) через 3—5 сут. С увеличением доз до сублетальных и даже летальных число лейкоцитов снижается в большей степени, вплоть до почти полного их исчезновения из крови. За тем происходит постепенное увеличение числа лейкоцитов, однако картина белой крови нормализуется лить через месяц. Депрессия кроветворения затрагивает главным образом миелоидные элементы, и на фоне исчезновения гранулоцитов в крови наблюдаются лишь отдельные лимфоциты. Восстановление картины крови начинается медленным появлением молодых клеток миелоидного ряда.
Непосредственно после введения препарата в полулетальной дозе отмечается также резкое уменьшение количества тромбоцитов крови (в 2—3 раза), которое в короткий срок достигает нормы и даже превышает ее. В опытах in vitro обнаружено, что в высоких дозах винбластин угнетает функциональную способность тромбоцитов, что при передозировке препарата у больных может послужить причиной развития тромбопатий.
Красная кровь не претерпевает существенных изменений. Незначительное снижение содержания гемоглобина и количества эритроцитов, достигающее нижних границ нормы, быстро (на 5-е сутки) сменяется их восстановлением.
Миелодепрессивное дозозависимое действие винбластина четко прослеживается также в костном мозге. Обеднение костного мозга миелоидными клеточными элементами начинается уже в первые часы после введения препарата: уменьшается количество зрелых клеток, выявляются признаки задержки их созревания. Затем на препарат реагируют миелоциты и миелобласты. Во время кризиса встречаются лишь отдельные тени миелоцитов, единичные лимфоциты, остеобласты, ядерные эритроциты. Восстановительные процессы в костном мозге начинаются с появления лимфоцитов, после чего усиливается выработка миелобластов и миелоцитов, но еще отмечаются признаки торможения созревания и дифференцировки форменных элементов.
Со стороны эритропоэза наблюдается лишь умеренное уменьшение числа молодых его форм. В мегалобластах встречается обилие митотических форм без особых тяжелых повреждений в них. Содержание мегакариоцитов не изменяется, а в восстановительной фазе — даже увеличивается.
Повреждение клеток лимфоцитарного ряда незначительное, отмечается лишь умеренное уменьшение их количества.
Выраженное разрушение миелоидных элементов происходит у животных даже при введении небольших терапевтических доз препарата.
При абсолютно летальных дозах винбластина животные погибают на фоне развития панмиелофтиза и агранулоцитоза с признаками раннего и полного торможении созревания клеточных элементов, что свидетельствует о разрушении препаратом не только молодых, но и зрелых клеток.
Винбластин проявляет также кратковременное лимфотропное действие, так как вызывает в высоких дозах распад клеточных элементов в лимфатических узлах и селезенке, которая опустошается и гиперемизируется. Распавшиеся клеточные элементы накапливаются в ретикуло-эндотелиальной системе. В яичках изменения умеренные. Незначительные изменения выявляются в слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки и исчезают уже через 3—5 сут.
Нежелательным побочным эффектом винбластина у животных является частое развитие пневмоний, что связывают с ослаблением защитных сил организма.
Винбластин в МПД проявляет слабое иммунодепрессивное действие. Подавление пролиферации клеток в лимфоидных органах сопровождается торможением антителообразования в регионарных лимфатических узлах и резким угнетением его в селезенке.

Важно, что у винбластина отсутствует перекрестная резистентность к другим цитостатикам, в частности к алкилатам.
Противоопухолевое действие винбластина обнаружено на различных по природе и строению моделях трансплантированных опухолей и лейкозов грызунов, а также на индуцированных новообразованиях.
Оказалось, что асцитные формы опухолей при внутрибрюшинной аппликации более чувствительны к препарату, чем другие солидные опухоли или солидные формы тех же опухолей. Наибольший антибластический эффект обнаружен при асцитных формах карциномы Эрлиха, довольно устойчивой к химиотерапии, и лимфоме NK/Ly. При внутрибрюшинном введении препарата в оптимальной дозе отмечается почти, а в более высокой дозе — полное подавление роста. Менее выраженное противоопухолевое действие (торможение роста на 40—80 %) оказал препарат при солидных формах сарком Крокера и ENG мышей, аденокарциноме РСМ, карциноме Герена и карциносаркоме Уокера, а также саркоме Иошида крыс и острой хлоролейкемии Шея. При спонтанной лимфоидной лейкемии и карциноме 755 крыс эффект был незначительным.
При внутривенной перевивке опухоли Герена крысам и карциномы УХ-2 кроликам винбластин приводит к задержке развития метастазов и значительному (в 3 — 4 раза) увеличению продолжительности жизни животных.
В чувствительных к препарату опухолях уже через 3—6 ч после его введения отмечается отчетливое нарушение процессов деления клеток, которое держится довольно длительное время, что выгодно отличает винбластин от других алкалоидов растительного происхождения. Суть цитологических изменений в опухолевых клетках сводится к своеобразной агрегации хромосом.
Глубокие цитологические изменения вызывает винбластин в папиллярных частях дифференцированных опухолей кожи, вызванных метилхолантреном, в то время как алкилирующие соединения в этих участках опухоли приводят к незначительным изменениям.
Цитотоксическое действие препарата выявлено также на культурах опухолевых клеток саркомы Крокера и Hela и фибробластах сердца куриного эмбриона. В небольшой концентрации препарат, добавленный к культуральной жидкости, вызывает нарушения деления клеток и блокирует митотическую деятельность, а в более высоких дозах вызывает в клетках дистрофические и дегенеративные изменения. Уже через 24—48 ч после введения препарата в асцитных клетках опухоли Эрлиха и лимфомы NK/LY возникают специфические патологические митозы, количество которых на 2—3-е сутки может достигать 70—80%. Число опухолевых клеток при этом значительно уменьшается, а оставшиеся представлены гигантскими многоядерными клетками. При этом снижается активность щелочной фосфатазы, тогда как активность кислой фосфатазы и дегидрогеназы янтарной кислоты не изменяется.
Ультраструктурные нарушения происходят прежде всего в ядре опухолевой клетки и выявляются уже через 3—6 ч, а спустя 48 и 72 ч. обнаруживаются клеточные тяжи, содержащие вакуоли и эозинофильные жировые капли.
Фармакокинетика. После однократного внутривенного введения собакам меченого 3Н-винбластина он очень короткое время циркулирует в крови и быстро проникает в ткани, постепенно связываясь с белками. Обнаружено отчетливое сродство препарата к альбуминам, а-  и β-глобулинам. Освобождение плазмы крови от препарата носит двухфазный характер: первая фаза обусловлена проникновением его в ткани с периодом полувыведения 17—30 мин, вторая — 3,5 ч. С белками плазмы связывается 28,6—79,1 % обшей радиоактивности винбластина. Внутриклеточная концентрация метки в лейкоцитах бывает в 2,5 и даже более чем в 10 раз выше, чем в окружающей плазме. Вторая фаза очистки крови может быть связана с выходом радиоактивной метки из лейкоцитов или глобулинов плазмы. Выводится винбластин из организма почти полностью в неизмененном виде, что может свидетельствовать об отсутствии его метаболизирования. Причем основная масса неизмененного препарата выводится с калом, в меньшей степени — с мочой. Так, на 9-е сутки после введения препарата с фекалиями выводится 30—36 % радиоактивной метки, а с мочой — 12— 17 %. Соотношение радиоактивности в желчи и плазме варьирует от 7,3 до 56,9 %.
Такой двухфазный характер выведения препарата из плазмы наблюдается и у больных с запущенными формами опухолей с периодами полувыведения 4,24—4,78 мин и 3—3,25 ч. Винбластин быстро элиминируется из крови и, связываясь с белками, локализуется в органах и тканях, в том числе в опухоли. Связывание радиоактивной метки с форменными элементами крови в убывающей последовательности — в плазме, тромбоцитах, эритроцитах и лейкоцитах — существенно не влияет на этот процесс. Имеются отличия в выведении меченого препарата у людей по сравнению с животными: у людей с мочой выводится больше радиоактивных продуктов винбластина, чем у собак, и особенно у грызунов. Так, через 3 сут в моче обнаруживается более 40 %, а в фекалиях — 25 % радиоактивной метки от общей дозы. В моче неизмененного препарата больше (до 10 %), чем в кале (0,6 %).

Механизм действия.

Винбластин является антимитотическим веществом и вызывает торможение деления клеток. Подобно колхамину он избирательно блокирует митоз на стадии метафазы. Уже через несколько часов после воздействия препарата в профазе обнаруживается грубая хроматинная структура ядер опухолевых клеток, а в метафазе появляются множественные патологические митозы с беспорядочным разбрасыванием хромосом, которое может затем сменяться их агрегацией. Все это приводит к появлению большого количества увеличенных в размерах гигантских многоядерных клеток. О чувствительности активно пролиферирующих клеток костного мозга и лимфатических узлов к препарату свидетельствуют результаты, полученные при однократном введении винбластина мышам линии SJL/J, пораженных лимфогранулематозом. Оказалось, что клеточные элементы костного мозга повреждаются не только в фазе митоза, но и в фазах, предшествующих митозу. Клетки лимфатических узлов повреждаются в интерфазе, что проявляется замедлением прохождения их по митотическому циклу и уменьшением выхода делящихся клеток в митоз. Задержка клеток в интерфазе длительна (не менее 48 ч). Винбластин, блокируя клеточный цикл в метафазе, не нарушает in vivo синтез ДНК и в отличие от процессов in vitro он ингибирует также синтез РНК и процессы полимеризации белка микротрубочек тубулина.
Дегенеративные изменения выявляются также в митохондриальном аппарате клеток, что свидетельствует о возможности нарушения энергетического обмена. В биохимическом аспекте винбластин влияет главным образом на утилизацию глутаминовой кислоты и аргинина и определенным образом действует на обмен пролина, глутамина и триптофана. Он не тормозит утилизацию клетками аденина, но усиливает отдачу гипоксантина.

Показания к применению.

Винбластин рекомендуется применять при генерализованных формах лимфогранулематоза с выраженными явлениями интоксикации, а также хорионэпителиоме матки, злокачественных неходжкинских лимфомах, нейробластоме. При хорионэпителиоме матки с помощью винбластина можно достигнуть регрессии опухоли у 90 % больных. Считают, что по эффективности он не уступает дактиномицину. Хороший терапевтический эффект отмечается
и при лимфогранулематозе — у трети больных наступает полная, но
непродолжительная ремиссия.
Винбластин широко используется как синхронизатор в составе различных схем полихимиотерапии при саркоме мягких тканей, опухолях яичка, раке молочной железы и др.

Способ применения и дозы.

Винбластин вводят внутривенно один раз в неделю или раз в две недели. Лечение начинают с дозы 5 мг (0,1 мг/кг массы), а при необходимости и показаниях дозу увеличивают до 15—20 мг (но не более) на взрослого больного. Препарат может применяться также длительно в суточной дозе 10 мг один раз в 10 дней. Средняя курсовая доза винбластина составляет 100 мг (0,1 г), но ее следует индивидуализировать. Внутримышечное или подкожное введение препарата противопоказано. Не рекомендуется применять винбластин ежедневно малыми дозами, поскольку при этом возможно появление конвульсий, постоянных или временных неврологических расстройств.

Побочное действие.

В период лечения больных винбластином могут возникнуть слабость, желудочно-кишечные расстройства в виде тошноты, рвоты, болей в животе, стоматита, диареи; миелодепрессия, умеренная и обратимая лейкопения, реже — тромбоцитопения. При передозировке иногда наблюдается нейротоксичность (слабые парестезии, крапивница, атаксия, боли в животе, антония кишечника). В день инъекции препарата может повышаться температура, появляться головная боль. При попадании препарата под кожу возникают воспаление, флебиты. Изредка бывает алопеция.

Противопоказания.

Противопоказаниями являются тяжелые сопутствующие заболевания печени, почек, лейкопения.

Форма выпуска и хранение.

Препарат выпускают в ампулах или флаконах, содержащих по 0,005 г (5 мг) лиофилизированного сульфата винбластина в комплексе с растворителем (Венгрия). Сохраняют препарат в темном, прохладном месте по списку А. В СССР выпущен и применяется препарат под названием "розевин".
Rp.: Vinblastini 0,005
D. t. d. № 25 in ampull.
S. Для внутривенных инъекций.
Препарат производится фармацевтической промышленностью Венгрии, Англии и США.



 
« Проблема патологии роста в детском возрасте   Профессиональные поражения тканей полости рта »