Начало >> Статьи >> Архивы >> Психотропная терапия и орган зрения

Побочные офтальмологические эффекты нейролептической терапии - Психотропная терапия и орган зрения

Оглавление
Психотропная терапия и орган зрения
Анатомо-физиологические предпосылки токсических поражений
Классификация психотропных препаратов и их побочное действие
Особенности офтальмологического обследования больных с психическими расстройствами
Исследование остроты и центрального поля зрения больных с психическими расстройствами
Синдром функционального расстройства зрения у больных с психическими расстройствами
Побочные офтальмологические эффекты нейролептической терапии
Побочные офтальмологические эффекты пиперидиновых производных фенотиазина
Побочные офтальмологические эффекты пиперазиновых производных фенотиазина
Побочные офтальмологические эффекты производных бутирофенона
Побочные офтальмологические эффекты производных тиоксантена и индола
Побочные офтальмологические эффекты производных дибензодиазепина
Действие транквилизаторов на орган зрения
Побочные эффекты при применении антидепрессантов
Побочные эффекты при применении антидепрессантов ингибиторов моноаминоксидазы
Побочные эффекты при применении тетрациклических антидепрессантов
Побочные офтальмологические эффекты нормотимиков
Побочные офтальмологические эффекты психостимуляторов
Побочные офтальмологические эффекты психодизлептиков
Основные офтальмологические синдромы
Изменения при комплексной терапии лиц с психическими расстройствами
Влияние психотропной терапии на течение глаукомы
Влияние психотропной терапии на течение катаракты
Влияние психотропной терапии на течение артифакии и заболеваний сетчатки
Влияние психотропной терапии на течение заболеваний зрительных нервов
Влияние психотропной терапии на течение сосудистой патологии
Заключение
Приложения
Литература

Глава 4
ПОБОЧНЫЕ ОФТАЛЬМОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ НЕЙРОЛЕПТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ
Нейролептические средства — одна из основных групп психотропных препаратов. Их называют также «антипсихотическими средствами» но основному действию на психическую деятельность человека: они устраняют бред, галлюцинации, дают лечебный эффект при шизофрении и других психических заболеваниях.
Один из основных физиологических механизмов действия нейролептиков — угнетение активизирующего влияния ретикулярной формации на кору полушарий большого мозга. Получено много данных об их влиянии на адренергические, дофаминергические и холинергические системы мозга, изменяющем процессы синаптической передачи нервных импульсов в разных звеньях центральной и периферической нервной системы. С угнетением медиаторной активности дофамина связаны как антипсихотические свойства нейролептиков, так и их побочный эффект — экстрапирамидные расстройства [Машковский М. Д., 1984].
Основные нейролептики по химическому строению относятся к 5 группам: производные фенотиазинового ряда; производные бутирофенона; производные тиоксантена; производные индола; производные дибензодиазепина.

Производные фенотиазинового ряда

Все эти препараты имеют в молекуле фенотиазиновое ядро. Различают фенотиазиновые нейролептики 3 групп: алифатические производные; пиперидиновые и пиперазиновые производные фенотиазина,

Алифатические производные фенотиазина.

К этой группе относятся наиболее распространенный в психиатрической практике аминазин (хлорпромазин, ларгактил, мегафен), пропазин, левомепромазин (тизерцин, нозинан), алимемазин (терален). Аминазин в 1952 г. впервые применили для лечения психических заболеваний, что положило начало психотропной терапии.
Препарат оказывает побочное действие на орган зрения и в ранний, и в поздний периоды терапии. Ранние побочные эффекты включают окулогирные кризы, повышенную чувствительность к свету и вегетативные реакции (миоз, изменение аккомодации и офтальмотонуса).
Окулогирные кризы — офтальмологическое проявление экстрапирамидных расстройств. Они представляют собой непроизвольные внезапные мышечные спазмы с отклонением глазных яблок вверх («судорога взора», «закатывание» глазных яблок). Обычно сочетаются с другими экстрапирамидными расстройствами — оральными гиперкинезами, тортиколлисом, тоническим сокращением мышц туловища, возникают в первые недели лечения или при повышении доз препарата.
Эпителиальная кератопатия — острое поражение роговицы, развивающееся при применении высоких доз аминазина (2000 мг/сут) под действием солнечной радиации вследствие повышенной чувствительности к свету у этих больных. Клиническая картина эпителиальной кератопатии: светобоязнь, слезотечение, блефароспазм, поражение эпителия центральной части роговицы в виде белых или серых линий. Процесс обратим и не оставляет последствий. В Советском Союзе практически не встречается, так как столь высокие дозы препарата применяются лишь за рубежом.
Почти у всех больных в начальном периоде лечения аминазином развиваются вегетативные нарушения. Их офтальмологические проявления — расстройство зрачковых реакций, изменение функции слезной железы, аккомодации и офтальмотонуса.
Аминазин вызывает миоз и замедляет зрачковые реакции. Миоз нередко сочетается с птозом, иногда при этом отмечается диплопия. Сужение зрачков наступает через 2—3 ч после приема препарата, выраженность миоза зависит от дозы аминазина. Сужение зрачков может сопровождаться изменением рефракции глаз в сторону ее усиления, т. е. спазмом аккомодации. Однако на практике мы не встречали субъективных расстройств аккомодации и объективных изменений рефракции при аминазинотерапии. Специальное исследование выявляет у части больных снижение объема аккомодации, не вызывающее расстройств зрения [Isayama Е. et al., 1967].
Н. Saraux и соавт. (1976) при исследовании с помощью теста Ширмера установили гипофункцию слезных желез у половины больных, получающих хлорпромазин, другие авторы не отмечали изменения продукции слезы.
Аминазин оказывает на глаз выраженное гипотензивное действие. Впервые о снижении внутриглазного давления под влиянием хлорпромазина при остром приступе глаукомы сообщил М. P. Bierent в 1954 г. Гипотензивное действие препарата проявляется при пероральном, внутримышечном, внутривенном и ретробульбарном введении, последние два наиболее эффективны. По данным А. Я. Бунина, Г. Я. Чернявского (1961), при закрытоугольной глаукоме внутриглазное давление после внутримышечного введения 1—2 мл 2,5% раствора аминазина снижается в среднем на 8,3 мм рт. ст. Снижение офтальмотонуса наступает через 30 мин после инъекции, максимум гипотензивного действия — через 1,5—2,5 ч, длительность эффекта — 3—4 ч. Степень снижения внутриглазного давления зависит не только от дозы препарата и пути его введения, но и от исходного офтальмотонуса: гипотензивный эффект тем более выражен, чем выше исходное внутриглазное давление; на нормальный офтальмотонус не влияют даже большие дозы аминазина. При местном применении в виде капель аминазин не изменяет внутриглазное давление.
Клиническими и экспериментальными исследованиями установлен механизм гипотензивного действия препарата: он подавляет продукцию водянистой влаги, не изменяя ее отток [Яснецов В. С., 1963; Constant М. A., Becker В., 1956]. Аминазин влияет на центральное звено рефлекторной дуги, преимущественно ретикулярную субстанцию ствола мозга и гипоталамус. Он считается «центральным адренолитиком», снижает чувствительность адренореактивных систем гипоталамуса и ретикулярной формации к действию норадреналина [Машковский М. Д., 1984]. По мнению А.           П. Нестерова и соавт. (1974), замедление образования водянистой влаги под влиянием аминазина можно связать с блокированием адренореактивных структур клеток цилиарного эпителия, с ослаблением или блокированием проведения нервного возбуждения в образованиях вегетативной нервной системы, иннервирующих глаз, и с уменьшением проницаемости капилляров.
Гипотензивный эффект аминазина используется в офтальмологии для купирования острого приступа глаукомы, снятия болевого синдрома при терминальной глаукоме и снижения офтальмотонуса во время внутриглазных операций и в послеоперационном периоде.
При остром приступе глаукомы внутримышечное или внутривенное введение 25—50 мг препарата приводит к снижению внутриглазного давления даже в случаях, безуспешно леченных другими консервативными методами. Наиболее действенным оказался аминазин в составе литических смесей. Если ликвидировать острый приступ глаукомы без хирургического вмешательства не удается, то резко снижается число операционных и послеоперационных осложнений [Индейкин Е. Н., 1964].
М. Sanna (1957) получил выраженный обезболивающий эффект при остром приступе глаукомы от ретробульбарного применения хлорпромазина с предварительным введением новокаина. Субъективное улучшение позволило избежать энуклеации у 80% больных, наблюдавшихся от 2 мес до 8 лет [Fiore С. et al., 1980].
Сочетание седативного, анальгетического, противорвотного и гипотензивного действия сделало аминазин в 60-е годы незаменимой частью литических смесей при подготовке к внутриглазным операциям и в первые дни послеоперационного периода [Краснов М. Л., Боришполец В. И., 1959; Могилевская Ф. Я., 1961; Индейкин Е. Н., 1963, и др.].
Для консервативного лечения глаукомы препарат использовали лишь отдельные авторы. Ю. И. Богданович и соавт. (1967) применили эндоназальный электрофорез с 0,25% раствором аминазина для непосредственного воздействия на диэнцефальную область; 10 сеансов обеспечили нормализацию внутриглазного давления на длительный срок у больных с закрытоугольной глаукомой, при открытоугольной — эффекта не отмечено.
При обследовании больших контингентов психически больных, длительно получающих аминазин, мы обратили внимание на обычно низкое у них внутриглазное давление (16—18 мм рт. ст.). Е. А. Ефет (1975) отметила редкость глаукомы у пациентов старше 40 лет, находившихся на нейролептической терапии. Возможно, вследствие длительного гипотензивного эффекта препарата некоторые случаи начальной глаукомы у этого контингента больных остаются невыявленными.

Снижение офтальмотонуса под влиянием аминазина сочетается со снижением давления в глазничной артерии. Гипотензия может быть более выражена, чем общая артериальная (ретинобрахиальный индекс снижен), отражая вызванную аминазином регионарную церебральную гипотонию[Московчснко К. П., 1961; Петроченков П. Г., 1964;
Локализация пигментных отложений при кожно-глазном синдроме
Рис. 7. Локализация пигментных отложений при кожно-глазном синдроме.

Slroiff М., 1955]. Проведенные нами исследования показали, что у пациентов пожилого возраста с психическими расстройствами сосудистой природы давление в глазничной артерии под действием аминазина или других нейролептиков, напротив, снижается незначительно, а ретинобрахиальный индекс повышается. Это свидетельствует о слабей реактивности сосудов головного мозга у лиц с церебральным атеросклерозом.
Побочное действие аминазинотерапии позднего периода состоит в патологической пигментации тканей глаза — кожи, век, конъюнктивы глазного яблока, роговицы, хрусталика и глазного дна.
Пигментное окрашивание кожи век составляет часть пигментации кожи лица, особенно выраженной на выступающих участках, более подверженных действию солнечного света. Цвет кожи варьирует от светло-коричневого до пурпурно-серого. Аминазин представляет собой фотосенсибилизатор, но это его свойство проявляется только при длительном световом воздействии. Аналогично коже пигментируется соответствующая глазной щели, т. е. открытая свету, часть конъюнктивы глазного яблока (рис. 7). Пигмент откладывается в базальном слое эпителия конъюнктивы, интенсивнее вблизи кровеносных сосудов.
Пигментация преломляющих сред глаза происходит в области, омываемой водянистой влагой, т. е. на задней поверхности роговицы и на передней капсуле хрусталика. Участки, открытые свету, соответствуют роговице в области глазной щели и зрачковой зоне хрусталика.
С сообщения R. Bock, J. Swain в 1956 г. о пигментных отложениях в роговице и хрусталике пациентов, длительно принимавших большие дозы аминазина, начался поток работ, посвященных этому вопросу, преимущественно из США. За несколько лет опубликовано около 100 статей [Greiner А. С., Berry К., 1964; Ban Т., Lehmann К., 1965; Siddal J. R, 1963; Wetterholm D. Н., 1965; Barnes F. J., Cameron М. E., 1966; Elder K-, 1966; Galbrait J. E. K-, et al., 1966; McCIanahan W. S., 1966; Mathalone М. B. R„ 1967; Alkemade P. P. H., 1968; DeLong S. L., 1968; Gernard J. P. et al., 1975].

Клиническая картина аминазиновой пигментации преломляющих сред глаза. Пигмент вначале имеет вид пылинок, превращающихся затем в округлые отложения различной величины, цвет их  —  от бело-желтого до темно-коричневого. В большинстве случаев пигментация выявляется только при биомикроскопии, лишь крупные агрегаты пигмента важно видеть при боковом освещении. При резко выраженном поражении глаз пигмент импрегнирует почти всю толщу роговицы, а в области переднего полюса хрусталика образуется сплошное помутнение звездчатой формы (передняя звездчатая катаракта) . Пигментация обычно симметрична, хотя-может быть выражена в разной степени на правом и левом глазу. V. P. Deluise, J. Т. Flinn (1981) приводят уникальный случай асимметрии пигмента в преломляющих средах глаз у больного с односторонним птозом, у которого пигментные отложения в роговице и хрусталике появились только на втором глазу, так как птоз защищал преломляющие среды от действия солнечного света.
Предложено несколько классификаций аминазиновой пигментации преломляющих сред глаза по интенсивности, форме, цвету и размеру пигментных отложений. Наиболее проста и удобна для практического применения классификация F. М. Forrest, Н. L. Snow (1968). Авторы различают 5 степеней пигментации хрусталика: изолированные пылеобразные коричневые пятна; агрегаты пылеобразных пятен; агрегаты плотных пятен; звездчатое образование из связанных между собой плотных отложений; переднюю полярную катаракту. Аналогично оценивается и степень пигментации роговицы.
Патологическая пигментация глаз у больных, долго принимающих аминазин, часто сочетается с пигментацией кожи лица и рук (тыльной поверхности кисти и предплечья), поэтому в литературе распространен термин «кожно-глазной синдром».
Порядок развития пигментации может быть различным: одни офтальмологи наблюдали поражение роговицы и хрусталика только у больных с выраженными кожными изменениями, другие — у пациентов без пигментации кожи.
Дифференциальная диагностика аминазиновой пигментации сред глаза проводится с врожденными, поствоспалительными и сенильными отложениями пигмента. Важнейшим дифференциально-диагностическим признаком аминазиновой пигментации преломляющих сред глаза служит ее типичная локализация соответственно форме глазной щели в роговице и в зрачковой зоне хрусталика.
Многими исследованиями на больших группах больных установлена четкая зависимость аминазиновой пигментации глаз от дозы препарата и длительности лечения. Осложнение возникает при приеме аминазина по 300 мг/сут и более в течение нескольких лет (минимум 2 года). Частота поражения глаз колеблется, по данным разных авторов, от 4 до 93%, коррелируя с суточной дозой препарата и продолжительностью терапии.
Среди пациентов, получавших аминазин по 2000 мг/сут, она составляет 59%. Частота пигментации зависит и от длительности солнечного дня.
В психиатрических клиниках Советского Союза кожноглазной синдром встречается относительно редко, о чем свидетельствуют работы А. М. Варновицкого и соавт. (1975), А. М. Шамшиновой (1976), И. А. Веллера, М. Т. Кузнецова (1979) и наши наблюдения. Мы провели целенаправленное офтальмологическое обследование больных, длительно принимавших аминацин, с помощью щелевой лампы. Всего осмотрено 2000 пациентов, среди них было вдвое больше женщин, чем мужчин. Больные находились в психиатрической больнице по поводу шизофрении в течение 4—15 лет с перерывами во время ремиссий. Аминазин назначали внутрь или внутримышечно, максимальная суточная доза составила 900 мг. У всех пациентов были перерывы в аминазинотерапии, когда они получали другие нейролептики. Выраженной кожной и конъюнктивальной пигментации мы не встретили ни в одном случае. Типичные отложения пигмента на задней поверхности роговицы отмечены у 0,8% обследованных, на передней поверхности хрусталика — у 1,5%. Столь невысокую по сравнению с данными зарубежных авторов частоту аминазиновой пигментации преломляющих сред глаза мы объясняем относительно низкими дозами аминазина, применяемыми в советских клиниках, и интермиттирующим методом терапии с периодической заменой аминазина другими нейролептиками. Не исключено и влияние климатических факторов.

Лечение и исход аминазиновой пигментации глаз.

Пигментные отложения в роговице и хрусталике после прекращения аминазинотерапии могут, по наблюдениям некоторых авторов, очень медленно (в течение 1—2 лет) рассасываться, но чаще остаются неизменными даже через несколько лет. Лечение кожной пигментации пеницилламином в ряде случаев оказалось успешным, но интенсивность отложений в роговице и хрусталике не изменилась. К. Rasmussen и соавт. (1976) отметили, что существует индивидуальный предел пигментации глаз: у группы больных с выраженными пигментными изменениями роговицы и хрусталика продолжение лечения аминазином в течение 1—3 лет не привело к дальнейшему их нарастанию.

Влияние аминазиновой пигментации глаз на зрительные функции.

 В подавляющем большинстве случаев аминазиновая пигментация роговицы и хрусталика не отражается на зрительных функциях. Острота зрения снижается только при значительном нарушении прозрачности преломляющих сред глаза, чаще это связано с развитием передней звездчатой катаракты. Профилактика снижения зрительных функций состоит в замене аминазина другими препаратами при выявлении начальных изменений роговицы и хрусталика.

Патогенез аминазиновой пигментации глаз.

 Пигментные отложения при длительной аминазинотерапии — следствие кумуляции препарата. Они возникают в различных органах — ретикулоэндотелиальной системе, оболочках спинного мозга, головном мозге, печени, селезенке. А. М. Potts (1964) в экспериментальных исследованиях показал особое сродство хлорпромазина к меланинсодержащим структурам. Фенотиазиновые дериваты концентрируются в увеальном тракте пигментированных кроликов, у альбиносов этого не происходит. В увеальном тракте фенотиазины кумулируют в 50 раз интенсивнее, чем в других тканях организма. Даже при однократном введении хлорпромазин немедленно захватывается пигментным эпителием сетчатки. Образующийся под действием света пигмент близок к меланину. P. Sizaret и соавт. (1975) считают его липофусцином.
Т. Shiono и соавт. (1984) в экспериментальном исследовании показали, что в основе связывания хлорпромазина с гранулами меланина лежит повышение активности лизосомных ферментов под действием препарата. Возможно, что освобождение этих ферментов из лизосом специфически нарушает проницаемость клеточных мембран, пpи электронно-микроскопическом исследовании мутных хрусталиков, удаленных у лиц, длительно принимавших хлорпромазин, не удалось связать дистрофические изменения хрусталиковых волокон с влиянием препарата [Setogava Т. et  al., 1975]. В эксперименте с действием ультрафиолетового облучения на растворимые белки хрусталика в присутствии хлорпромазина отмечены значительная фотополимеризация и деструкция гистидина. Это свидетельствует о возможности катарактогенного влияния препарата [Roberts J. Е., 1984].
Имеются данные о более частой аминазиновой пигментации преломляющих сред глаза у женщин, особенно при аменорее. Это может указывать на роль эндокринной системы в развитии пигментации, но не подтверждается всеми исследователями. Интересна точка зрения А. С. Greiner (1968), связывающего кумуляцию пигмента в тканях глаза при лечении хлорпромазином не только с терапией, но и с психическим заболеванием. Основанием для этого служат материалы вскрытий умерших больных шизофренией за 1947-1949, до начала психотропной терапии. Они свидетельствуют о скоплении меланина в тех же областях, что и при лечении аминазином, но в меньшем количестве. Автор полагает, что препараты фенотиазинового ряда лишь усиливают патологический меланоз, сопутствующий шизофрении.

Аминазиновая пигментация глазного дна.

Пигментируется ли глазное дно у больных, получающих аминазин? Отражается ли длительная аминазинотерапия на состоянии сетчатки и зрительных нервов? Естественно, эти вопросы привлекали внимание офтальмологов с момента выявления аминазинового кожно-глазного синдрома. Большинство исследователей не находили изменений глазного дна у пациентов с роговично-хрусталиковой пигментацией, но в отдельных случаях у лиц, длительно получавших аминазин, обнаруживают пигментные отложения в макулярной области или на периферии [Шамшинова А. М., 1976; Alkemade Р. Р. Н., 1968]. Конечно, пигментация глазного дна в норме настолько вариабельна, что трудно определить границу патологии. С уверенностью говорить об аминазиновой пигментации глазного дна можно было бы только при обследовании больших контингентов больных и контрольной группы лиц двойным слепым методом с учетом возраста, цвета волос и многих других факторов.

Рис. 8. Электроретинограмма.

Пунктирной линией обозначена электроретинограмма в норме, сплошной — при длительной аминазинотерапии.
Проведенное А. М. Шамшиновой комплексное исследование глаз 94 больных шизофренией, длительно получавших аминазин, показало, что в разграничении физиологической и патологической пигментации глазного дна может оказать помощь электроретинография1  . Снижение волн электроретинограммы (ЭРГ) было отмечено (рис. 8) преимущественно у больных с пигментными изменениями сетчатки, у них нарушена и темновая адаптация. Z. Legros и соавт. (1971) установили необратимое снижение волн а и b ЭРГ и «кистовидные» морфологические изменения в сетчатке собак под влиянием хлорпромазина. В то же время A. J. Dewar и соавт. (1978) в условиях длительного эксперимента (кроликам вводили внутрь хлорпромазин в дозе 2—35 мг/кг в течение 13 мес) гистохимически и гистологически не выявили патологии сетчатки.
С практической точки зрения важно, что острота и поле зрения пациентов, длительно получающих аминазин, остаются нормальными (за исключением случаев развития передней звездчатой катаракты). W. Meier-Ruge (1977) справедливо отмечает, что в литературе не описано ни одного случая истинной хлорпромазиновой ретинопатии.

Действие аминазина на высшие зрительные функции.

Аминазин замедляет проведение импульсов в центральном нейроне зрительного пути, что проявляется в повышении порогов зрительного восприятия [Бажин Е. Ф., Меерсон Я. А., 1972], снижении критической частоты слияния мельканий [Hoehn-Saris R., 1964]. R. Sacksenweger (1975) указывает на возможность развития зрительных галлюцинаций под влиянием хлорпромазина.
Электроретинография — запись биопотенциалов сетчатки в ответ на раздражение глаза светом. Основные волны электроретинограммы — негативная а и позитивная b отражают состояние наружных и средних слоев сетчатки; более поздняя волна с возникает в пигментном эпителии сетчатки, у человека непостоянна.
Препарат может вызвать аллергическую реакцию. Чаще всего она проявляется в форме конъюнктивита, дерматоконъюнктивита, блефарита. Процесс всегда двусторонний, затяжной, хронический. Пациенты жалуются на зуд, резь, жжение в глазах. Кожа век — сухая, гиперемированная, инфильтрированная, папулезное и экзематозное поражение редки. Постепенно нарастают гиперемия и инфильтрация конъюнктивы век, появляется гипертрофия фолликулов конъюнктивы. Аллергический дерматоконъюнктивит диагностируют по его несомненной связи с повторным воздействием аминазина.
Другие алифатические производные фенотиазина — пропазин, левомепромазин (тизерцин, нозинан), алимемазин (терален) вызывают экстрапирамидные расстройства, в том числе окулогирные кризы, реже, чем аминазин. При повышенном внутриглазном давлении все препараты оказывают гипотензивное действие разной выраженности.
Имеются единичные сообщения о пигментных отложениях в роговице и хрусталике при приеме больших доз левомепромазина, а также об усилении под влиянием препарата уже имевшейся аминазиновой пигментации преломляющих сред глаза [Barsa J. A. et al., 1965; Kassman Т., Wetterberg L., 1967]. Однако, как правило, пигментация глаз при лечении пропазином, левомепромазином и алимемазином не развивается, и их рекомендуют для замены аминазина при первых признаках кожно-глазного синдрома. Deodati и соавт. (1973) сообщают о тяжелом двустороннем поражении сетчатки у больного, принимавшего в течение 15 лет ежедневно 25—50 мг тизерцина. Клиническая картина состояла в резком снижении остроты зрения, центральной скотоме в поле зрения, нарушении восприятия красного и зеленого цвета, пигментации глазного дна. Отмена препарата привела к некоторому повышению зрительных функций, но в течение 2 лет наблюдения сохранялись дисхроматопсия и пигментация глазного дна. Данное сообщение остается единственным в литературе.

Левомепромазин, как и аминазин, повышает пороги зрительного восприятия [Бажин Е. Ф., Меерсон Я. А., 1972].



 
« Психиатрия позднего возраста   Психотропные средства в соматической медицине »