Начало >> Статьи >> Архивы >> Психотропная терапия и орган зрения

Побочные офтальмологические эффекты пиперидиновых производных фенотиазина - Психотропная терапия и орган зрения

Оглавление
Психотропная терапия и орган зрения
Анатомо-физиологические предпосылки токсических поражений
Классификация психотропных препаратов и их побочное действие
Особенности офтальмологического обследования больных с психическими расстройствами
Исследование остроты и центрального поля зрения больных с психическими расстройствами
Синдром функционального расстройства зрения у больных с психическими расстройствами
Побочные офтальмологические эффекты нейролептической терапии
Побочные офтальмологические эффекты пиперидиновых производных фенотиазина
Побочные офтальмологические эффекты пиперазиновых производных фенотиазина
Побочные офтальмологические эффекты производных бутирофенона
Побочные офтальмологические эффекты производных тиоксантена и индола
Побочные офтальмологические эффекты производных дибензодиазепина
Действие транквилизаторов на орган зрения
Побочные эффекты при применении антидепрессантов
Побочные эффекты при применении антидепрессантов ингибиторов моноаминоксидазы
Побочные эффекты при применении тетрациклических антидепрессантов
Побочные офтальмологические эффекты нормотимиков
Побочные офтальмологические эффекты психостимуляторов
Побочные офтальмологические эффекты психодизлептиков
Основные офтальмологические синдромы
Изменения при комплексной терапии лиц с психическими расстройствами
Влияние психотропной терапии на течение глаукомы
Влияние психотропной терапии на течение катаракты
Влияние психотропной терапии на течение артифакии и заболеваний сетчатки
Влияние психотропной терапии на течение заболеваний зрительных нервов
Влияние психотропной терапии на течение сосудистой патологии
Заключение
Приложения
Литература

Пиперидиновые производные фенотиазина. Препараты этой группы тиоридазин (сонапакс, меллерил) и неулептил имеют пиперидиновое кольцо в боковой цепи ядра молекулы.
Вегетотропные свойства у нейролептиков пиперидинового ряда выражены слабо. В раннем периоде терапии могут наблюдаться транзиторное расстройство аккомодации и легкий мидриаз. Однако большинство пациентов жалоб на зрение не предъявляют. Внутриглазное давление препараты не изменяют.
При длительном применении высоких доз меллерила может развиться пигментация кожи лица, в том числе век, преломляющие среды глаз под действием меллерила не пигментируются.
Фенотиазиновые нейролептики пиперидинового ряда приобрели печальную известность у офтальмологов своей специфической токсичностью для сетчатки.

Токсическая фенотиазиновая ретинопатия.

В 1956 г. в 2 психиатрических больницах США проходил клиническое испытание препарат пиперидилхлорофенотиазин (NP-207), имеющий атом хлора в фенотиазиновом ядре молекулы и пиперидиновое кольцо в боковой цепи. У 52 из 96 больных, получавших этот нейролептик в дозе 800 мг/сут и более, развилась тяжелая токсическая ретинопатия. Клиническая картина заболевания напоминала классическую пигментную дегенерацию сетчатки 1 . На 1—10-й неделе приема препарата внезапно снижалось центральное зрение, сужалось, поле зрения, развивалась ночная слепота, на глазном дне появлялась резкая патологическая пигментация. Только в нескольких случаях, при отмене препарата на самой начальной стадии процесса зрительные функции восстановились, у большинства пациентов заболевание было необратимым и прогрессировало даже после прекращения терапии, а у 8 человек привело к полной слепоте. Электроретинография показала, что поражены первичные свето- и цветочувствительные элементы сетчатки — колбочки и палочки [Goar Е. L., Fletcher М. С., 1957; Rintelen F. G. et al„ 1957; Burian H. М., Fletcher М. С., 1958]. Препарат был снят с производства, и это осложнение в настоящее время представляет лишь исторический и теоретический интерес.
Широко применяемый для лечения различных психических заболеваний как в стационаре, так и в поликлинике нейролептик этой группы тиоридазин (меллерил, сонапакс) по химическому строению отличается от NP-207 наличием метилтиогруппы вместо атома хлора в фенотиазиновом ядре. Тиоридазин обладает токсичностью по отношению к фоторецепторам сетчатки, но имеется большой разрыв между терапевтической и токсической для глаз дозой.  Поражение сетчатки тиоридазином описано в литературе как «меллериловая ретинопатия».

Меллериловая ретинопатия.

Первое сообщение о меллериловой ретинопатии принадлежит V. J. Kinross-Wright (1959). С тех пор в литературе описано около 40 случаев такого осложнения [Morrison S. В., 1960; Weekly R. D. et al., 1960; Heshe J. et al., 1961; Appelmans M. et al., 1963; Haden P., 1963; May R. H. et al., 1963; Scott A. W., 1963; Connell М. M„ 1964; Finn R., 1964; Hagopian V. et al., 1966; Mathalone М. B. R., 1966; McClanahan W. S. et al., 1966; Bonaccorsi М. Т., 1967; Henkes H. E., 1967; Alkemade P. P. H„ 1968; Kjaer G. C. D., 1968; Leopold I. H., 1968; Posner M. F. et al., 1970; Cameron М. E. et al., 1972; Davidorf F. H., 1973; Tamai A., Holland M. G„ 1975; Meredith T. A. et al., 1978; Giannini A. J., Mahar P. J., 1981]. У женщин меллериловая ретинопатия отмечена вдвое чаще, чем у мужчин. Некоторые авторы связывают это с меньшей массой тела женщин при одинаковой максимальной дозе препарата. Клиническая картина и течение заболевания детально изучены.
Процесс напоминает пигментную дегенерацию сетчатки, возникает через несколько недель или месяцев после начала лечения меллерилом. Выделяют стадии субъективных зрительных расстройств, нарушения зрительных функций, офтальмоскопических изменений и позднюю стадию.

На первой стадии (2—9-я неделя терапии) появляются субъективные зрительные расстройства двоякого рода. Одни связаны с нарушением сумеречного зрения и адаптации в темноте. Больные отмечают значительное снижение зрения, трудность ориентировки в сумерках, а также при переходе из ярко освещенного места в полутемное (особенно при входе с улицы в солнечный день в слабо освещенную комнату). Предметы воспринимаются более темными, чем в действительности, или в коричневом цвете. Вторая типичная жалоба больных связана с первыми симптомами центральной скотомы в поле зрения. Пациенты отмечают трудность чтения из-за выпадения участков текста. Еще раньше возможны расстройства восприятия синего и зеленого цвета, смешение этих цветов, в частности, затруднение чтения синих и зеленых букв на сером фоне. При офтальмологическом обследовании в этот ранний период меллериловой ретинопатии не удается выявить патологии на глазном дне, острота и поле зрения также нормальны.
изменения поля зрения при II стадии меллериловой ретинопатии
Рис. 9. Типичные изменения поля зрения при II стадии меллериловой ретинопатии (а, б).

Вторая стадия наступает через 2-10 нед после появления субъективных зрительных расстройств, причем в ряде случаев функции снижаются и у тех больных, которым меллерил отменили при появлении первых жалоб.
Острота зрения варьирует от счета пальцев у лица до 0,8, чаще равна 0,4—0,6. Наиболее типичные изменения поля зрения— билатеральная центральная или билатеральная кольцевидная скотома, локализованная по всем меридианам между 3 и 15° (рис. 9, а, б). Реже встречаются периферическое концентрическое сужение и верхневисочное выпадение поля зрения. У части больных отмечается расстройство цветоощущения, снижение темновой адаптации и частоты слияния мельканий. Глазное дно и на стадии нарушения зрительных функций остается нормальным.
Третья стадия меллериловой ретинопатии развивается через 2—3 нед после снижения зрительных функций, у некоторых больных острота зрения к этому времени частично восстанавливается.

Глазное дно при меллериловой ретинопатии
Рис. 10. Глазное дно при меллериловой ретинопатии.

Ранние офтальмоскопически видимые проявления меллериловой ретинопатии — нежная диспигментация в макулярной области. Постепенно она грубеет, появляются точечная «приперченность», отдельные пигментные глыбки и бляшки. Варианты офтальмоскопической картины меллериловой ретинопатии крайне разнообразны: изолированная пигментация макулярной области, перимакулярная пигментация с сохранением светлой фовеолы, перипапиллярная пигментация, диффузная равномерная пигментация глазного дна, изолированная периферическая пигментация и различные их сочетания. В 2 случаях отмечали преходящий отек макулярной области, в одном — с кровоизлиянием в сетчатку; позднее появлялась депигментация макулярной области с отложением пигмента вокруг нее. Диск зрительного нерва и сосуды остаются нормальными.
Четвертая (поздняя) стадия меллериловой ретинопатии наступает через несколько недель или месяцев после появления пигмента на глазном дне. Она характеризуется укрупнением и огрубением пигментных отложений, изменением их локализации. Нежные зерна превращаются в глыбки с перистыми краями, позднее — в пигментные бляшки разного размера, круглой или неправильной формы, с зоной депигментации вокруг (рис. 10). На этой, стадии у части больных восстанавливается острота зрения, дефекты поля зрения уменьшаются или изменяются в соответствии с динамикой пигментации. Длительные (от 6 мес до 6 лет) наблюдения больных с меллериловой ретинопатией позволяют судить об исходах этого осложнения.           
У половины больных зрительные функции восстанавливаются через полгода — год, у другой — не отмечено динамики в сроки до 6 лет, несмотря на интенсивное лечение витаминами и кортикостероидами. Исходом меллериловой ретинопатии служат характерные изменения глазного дна — обширные области атрофии пигментного эпителия сетчатки и хориокапиллярного слоя хориоидеи. Только один случай ретинопатии на поздней стадии осложнился двусторонней атрофией зрительных нервов.
Вопрос о токсических дозах меллерила для сетчатки остается важнейшим. Большинство случаев осложнений наблюдались при лечении высокими дозами препарата (от 1100 до 4000 мг/сут) в течение 1—2 мес. На симпозиуме Нью-Йоркского университета (1966), посвященном побочному действию фенотиазинов на орган зрения, была признана токсичной для глаз суточная доза меллерила в 1600 мг, рекомендованы терапевтические дозы не выше 800 мг/сут (Prolonged Pharmacotherapy and the Eye, 1968). Однако в дальнейшем в ряде случаев меллериловая ретинопатия развилась при применении значительно более низких доз препарата (600—700 мг/сут на протяжении нескольких месяцев или лет). Большинство авторов в последние годы считают максимально допустимой с точки зрения безопасности для глаз ежедневную дозу меллерила 600 мг [Grant W. М., 1972; Раге С. М. В., 1976].

Данные лабораторных исследований.

У 3 больных на стадии генерализованной пигментации глазного дна произведена флюоресцентная ангиография. Выявлено много дополнительных пигментных очагов, офтальмоскопически невидимых. Хориоидальный кровоток не определялся в артериальной и особенно в артериовенозной фазе в участках дефекта пигментного эпителия, указывая на отсутствие хориокапиллярного слоя.
Результаты электрофизиологических исследований глаз при меллериловой ретинопатии разнообразны, отражая различную степень поражения сетчатки и стадию процесса.
При нарушении зрительных функций ЭРГ чаще нормальна или субнормальна. На стадии офтальмоскопических изменений получали как нормальный, так и сниженный электрический ответ сетчатки, доминирование колбочкового компонента или резкое нарушение фотопической и скотопической ЭРГ. Поздняя стадия меллериловой ретинопатии характеризовалась у одних больных повышением амплитуды волн ЭРГ, у других — резким снижением, как это свойственно наследственным дегенерациям сетчатки. При низкой остроте зрения и нормальной ЭРГ патология макулярной области сетчатки выявлялась с помощью локального метода электрофизиологического исследования — макулярной ЭРГ [Davidorf F. Н„ 1973; Нага Т. et al„ 1975; Tamai A., Holland М. G„ 1975].
В экспериментальном исследовании Т. А. Иванина и соавт. (1983) отметили снижение амплитуды ЭРГ у крыс через 5—8 мес от начала введения им тиоридазина. Наиболее чувствительной к препарату оказалась волна b.
На восходящей ветви волны b ЭРГ при интенсивном световом раздражении можно видеть 5—6 довольно быстрых колебаний (O1—О6), названных «осцилляторными потенциалами», которые отражают синаптические взаимодействия во внутренних слоях сетчатки.
S.   Chotibutr и соавт. (1979) установили снижение амплитуды компонента 02 осцилляторных потенциалов при субнормальной ЭРГ у больных, получающих меллерил, при отсутствии признаков ретинопатии. Клинические наблюдения авторов получили подтверждение и в эксперименте на мышах. Компонент1 О2 осцилляторных потенциалов ЭРГ снижался при дозе меллерила 3 мг/кг и более с 7-го дня введения, к 45-му — он исчезал полностью. При этом латентное время и амплитуда других компонентов осцилляторных потенциалов (O1 и О3) и волн а и b ЭРГ оставались нормальными. Гистологическое и электронномикроскопическое исследования глаз животных в этот период не выявило патологии ни в рецепторном слое, ни в клетках пигментного эпителия сетчатки. Таким образом, снижение компонента 02 осцилляторных потенциалов ЭРГ — ранний признак поражения сетчатки меллерилом и может быть индикатором ее функционального изменения до нарушения зрительных функций.
Данные электроокулографии также разноречивы. При выраженной меллериловой ретинопатии с нарушением зрительных функций находили как нормальную электроокулограмму (ЭОГ), так и патологическую, свидетельствующую о поражении фоторецепторов, пигментного эпителия сетчатки и хориоидеи. Одни авторы считают, что в противоположность электроретинографии электроокулография может дать ранние указания на грозящую ретинопатию, другие исследователи полагают, что изменения ЭОГ наступают только при выраженных изменениях метаболизма сетчатки и хориоидеи [Henkes Н. Е., 1967; Tamai A., Holland М. G., 1975].

Дифференциальная диагностика

Дифференциальная диагностика меллериловой ретинопатии на ранней, функциональной стадии должна проводиться с истерическим расстройством зрения и с парезом аккомодации, возникающим вследствие циклоплегических свойств самого меллерила, или одновременно с ним назначаемых психотропных препаратов и корректоров. При функциональном расстройстве зрения можно выявить другие типичные офтальмологические и психопатологические компоненты этого синдрома (прежде всего характерные изменения поля зрения), при парезе аккомодации зрительные нарушения можно устранить очковой коррекцией.
Позднюю стадию меллериловой ретинопатии приходится дифференцировать с пигментной дистрофией сетчатки. Для токсического поражения сетчатки меллерилом в большинстве случаев характерны: начало процесса в макулярной области с последующим распространением к периферии, конгломерация пигмента в бляшки с зоной депигментации вокруг них, а не в «костные тельца», нормальные сосуды сетчатки, связь появления пигментации по срокам с приемом препарата, отсутствие пигментной дистрофии в семейном анамнезе, несоответствие офтальмоскопической картины и степени нарушения зрительных функций [Кацнельсон Л. А. и др., 1979; Scott W., 1963; Kjaer G. С. D., 1968; Jaeger W., 1977].

Патогенез меллериловой ретинопатии.

Место непосредственного воздействия тиоридазина на сетчатку— эллипсоиды палочек, в них тормозится активность фермента дегидрогеназы и нарушается синтез родопсина.
В.  О. Kimbrough, К. J. Campbell (1981) представился случай измерить концентрацию меллерила в тканях глаза, энуклеированного в связи с травмой у больного шизофренией, принимавшего препарат в дозе 800—1200 мг/сут в течение 13 лет, но не имевшего клинических признаков ретинопатии. Установлено большое содержание меллерила в сетчатке (6 мкг/г сухой массы) и хориоидее (16 мкг/г сухой массы).
Т. А. Иванина и соавт. (1983) впервые в длительном эксперименте изучили ультраструктурные изменения сетчатки, вызванные тиоридазином. Прежде всего поражаются клетки пигментного эпителия: в них появляются осмиофильные включения, которые имеют тенденцию перемещаться по апикальным выростам в субретинальную область. Через 6 мес отмечается повреждение фоторецепторных клеток, их наружные сегменты практически отсутствуют.
Большинство описанных в литературе случаев меллериловой ретинопатии наблюдались у пациентов, активно обратившихся с жалобами на снижение зрения. С профилактической целью обследованы большие контингенты лиц, получающих препарат. Частота меллериловой ретинопатии, обнаруженной при целенаправленных офтальмологических осмотрах, варьирует от 3 до 14% и четко коррелирует с применяемой дозой препарата и длительностью терапии. Суммируя данные ряда офтальмологов, можно отметить отсутствие клинических симптомов поражения сетчатки более чем у 1000 пациентов, которым проводилась длительная терапия тиоридазином в дозах от 100 до 600 мг/сут. При обследовании больных уделялось внимание ранней симптоматике токсической ретинопатии — расстройствам темновой адаптации и цветоощущения, нарушению чтения [Appelbaum А., 1963; Jaeger W., 1977; Meredith Т. A. et al„ 1978].
В нашей клинике меллерил назначают обычно в дозе 40—150 мг/сут, максимально 400 мг/сут в комбинации с другими психотропными препаратами. Мы осмотрели более 1000 пациентов, получающих препарат. У 2% больных отмечалась разнообразная пигментация глазного дна, преимущественно на его нижней периферии: диффузная мелкоточечная, очаги депигментации, единичные пигментные бляшки. У 3 пациентов, принимавших меллерил по 150—  300 мг/сут, обнаружено повышение порога ощущения синего и зеленого цветов, нарушение различения. Жалоб на зрение не было, глазное дно без патологии. Через неделю после отмены меллерила пороги цветоощущения снизились до нормы.
У одной пациентки, получавшей препарат по 5— 15 мг/сут в течение 10 лет без перерыва (для улучшения сна), появились нарушения темновой адаптации и затруднение при чтении. Офтальмоскопически обнаружена пигментация макулярной области, другой патологии не выявлено. Отмена препарата привела к восстановлению зрительных функций, пигментация макулярной области сохранилась.
Если связь пигментации глазного дна с приемом меллерила неубедительна, то снижение зрительных функций у 4 больных можно определенно связать с действием препарата.
Таким образом, меллериловая ретинопатия представляет собой серьезное осложнение психотропной терапии, опасность которого усугубляется возможностью прогрессирования процесса после отмены препарата, несмотря на дезинтоксикационную терапию. Однако применяемые в клиниках Советского Союза дозы препаратов практически безопасны для глаз; крайне редкие случаи осложнений, возможно, связаны с повышенной индивидуальной чувствительностью к препарату. Периодический целенаправленный офтальмологический осмотр пациентов, получающих меллерил, имеет важнейшее значение для профилактики токсической ретинопатии и выявления осложнения в ранней, обратимой стадии.
К пиперидиновым производным фенотиазиновых нейролептиков относится также неулептил (проперциазин). Соматоневрологический побочный эффект препарата незначителен, на орган зрения он не оказывает действия.



 
« Психиатрия позднего возраста   Психотропные средства в соматической медицине »