Начало >> Статьи >> Архивы >> Рак: эксперименты и гипотезы

N-гидроксилирование - Рак: эксперименты и гипотезы

Оглавление
Рак: эксперименты и гипотезы
Онкологические исследования как часть естествознания
Биология регуляции роста
Импульс для экспериментальных исследований рака
Повседневные канцерогены
Рак половых органов
Лестница заболеваемости раком, заключение и прогноз
Изучение рака, вызываемого каменноугольной смолой
Ароматические амины
Ароматические амины становятся канцерогенами лишь в результате их метаболических превращений
Гидроксилирование о-кольца
N-гидроксилирование
Азокрасители реагируют с метионином
N-гидроксилирование
Канцерогенные ароматические амины связываются белками
Химический канцерогенез: количественные аспекты
Канцерогенез — процесс ускоренный
Многоступенчатая гипотеза химического канцерогенеза
Факторы хозяина в возникновении опухоли
Канцерогенез и правило фаз
Влияние питания, гормонов
Характер метастазирования также определяется организмом хозяина
Факторы хозяина или «стратегия выигрыша» в развитии опухолей
Халоны
Халоны могут непосредственно останавливать митоз
Халоны как репрессоры
Халоны: общий принцип
Канцерогенез и клеточные органеллы
Ядро и канцерогенез
Лизосомы
Клеточная «социология»
Изменение мембран в опухолевых клетках
Силы, связывающие клетки между собой
Нормальные клетки могут управлять опухолевыми клетками
Роль мембран в канцерогенезе
Существует ли «контактное торможение»?
Мембраны регулируют рост клеток
Митохондрии и теория рака Варбурга
Иммунология опухолей
Трансплантируемые опухоли
У каждой опухоли имеются индивидуальные антигены
Крыса способна мобилизовать защитные механизмы
Обязательно ли наличие опухолеспецифических антигенов
Химические канцерогены обладают иммунодепрессивными свойствами
Иммунотерапия
История изучения некоторых опухолевых вирусов
Фактор молока Биттнера
Полиома
Экскурс в клинику
Опухолевые ДНК-вирусы в культуре ткани
Трансформация in vitro
Вирусная ДНК ответственна за трансформацию
Опухолевый ДНК-вирус имеет лишь несколько генов
Еще раз о роли клетки
Взгляд со стороны на опухолевые РНК-вирусы
Генетика и рак
Наследственные факторы в индуцировании опухоли
Индуцирование опухолей при скрещивании видов
Мутагенная и канцерогенная активности могут быть взаимосвязаны
Мутационная гипотеза как теоретическая необходимость
ДНК и канцерогенез
Канцерогены нарушают синтез
Химические канцерогены реагируют с клеточной ДНК
Клетки могут восстанавливать дефектную ДНК
Неопластическим трансформациям легче подвергаются пролиферирующие клетки
Несколько моделей химиотерапии опухолей
Антиметаболиты в терапии опухолей
Аспарагиназа заставляет опухолевые клетки голодать
Избыток кислоты, температура
Противовирусная терапия опухолей?
Догмы индуцирования опухолей
Догма селекции
Догма изоляции
Приживление при пересадке не является критерием, определяющим опухоль
Догма необратимости
Догма репрограммированной опухолевой клетки
О теориях рака
Заключение: программа для компьютера
Морфологический толковый словарь
Послесловие

N-гидроксилирование — необходимый, но не всегда достаточный этап активации ароматических аминов
В 1960 г. Крамер и Миллеры описали новое вещество, выделенное из мочи крыс, которым в течение многих недель скармливали 2-ацетиламинофлуорен (ААФ). Этот новый метаболит отличался от ААФ наличием атома кислорода, присоединенного к атому азота; он получил название N -окси-2-ацетиламинофлуорена (N- ОН-ААФ).

Метаболизм ААФ ранее был тщательно изучен Вайсбургерсами в Национальном институте рака в Бетесде. Но упомянутые ученые не следили за продуктами экскреции в течение длительного времени, а это было необходимо для обнаружения N-OH-ААФ, ибо в определяемых количествах этот метаболит выделяется не сразу.
Решающую роль во всех проведенных исследованиях сыграла хроматография на бумаге. Даже Миллеры ограничились простым описанием «нового пятна» на бумажной хроматограмме полученного ими экстракта мочи. Разумеется, просто описать «новое пятно» на бумажной хроматограмме недостаточно. Его следует охарактеризовать, иными словами, для идентификации вещества, находящегося в пятне, необходимо провести микроанализ, а затем синтезировать предполагаемое соединение и сравнить его с продуктом, полученным из экскрементов крысы.
N-OH-ААФ удалось синтезировать в больших количествах, после чего он был скормлен крысам. Вскоре выяснилось, что новое соединение обладает большей канцерогенностью, чем ААФ: вызывает опухоли быстрее и в тех органах, где ААФ пассивен. Было показано, что N-OH- ААФ индуцирует опухоли у морских свинок, в то время как ААФ для этих животных не является канцерогеном. N-гидроксилирование — реакция, протекающая как в организме крысы, так и в организме человека. N-оксипроизводные, образованные из многих канцерогенных аминов и амидов, обладают более выраженной канцерогенностью, чем негидроксилированные исходные соединения. Абсолютно во всех случаях N -гидроксилированные производные более канцерогенны, чем исходные амины. Отмечено также несколько случаев (включая а-нафтиламин), когда благодаря реакции N-гидроксилирования неканцерогенный амин превращается в канцероген. Но иногда N-гидроксилирование не вызывает активации исходных соединений.
Несмотря на такие редкие исключения, в распоряжении исследователей оказалось немало данных, подтверждающих, что N-гидроксилирование — необходимый, но не всегда достаточный шаг для активации канцерогенных ароматических аминов. Для N-гидроксилированных форм канцерогенных аминов Миллеры предложили термин «непосредственный канцероген». Под этим понимают соединение, которое находится ближе к истинной активной форме канцерогена, чем родоначальный амин. Однако исследования не остановились на стадии «непосредственных канцерогенов». Из лаборатории Миллеров поступили первые сведения о том, каким образом активированные «окончательные канцерогены» способны образовываться из «непосредственных» форм. Успеху этой фазы исследований в одинаковой мере способствовали правильно поставленные опыты и просто чистая удача.

Аминоазокрасители также образуют N -оксипроизводные

При попытках перенесения схемы N-гидроксилирования на азокрасители возникли трудности в синтезировании соответствующих N-оксисоединений. Для синтеза N-OH- АБ (I) и N-OH-ацетил-АБ (II) был найден изящный метод:

(Оба соединения были затем выделены из мочи крыс, которым скармливали АБ.)
Попытки же синтеза N-OH-N-метил-АБ (III) не увенчались успехом.

Однако именно это соединение представляет наибольший интерес, поскольку N-метил-АБ (МАБ) является канцерогеном, а АБ — нет. Была сделана попытка подступиться к N-OH-МАБ окольным путем; хотя (III) и не был синтезирован, удалось приготовить его эфир в один этап из МАБ:

Ученые предполагали, что полученный эфир легко гидролизуется и, возможно, из него можно будет получить «нестойкий» свободный N-OH-МАБ. После того как были приготовлены довольно большие количества эфира, началось исследование его канцерогенности.
А теперь прервем на время обсуждение биологических результатов и рассмотрим другой проект, разрабатываемый в настоящее время группой Миллера, проект, который на первый взгляд не имеет ничего общего с N-гидрокси- лированием.



 
« Рак матки   Ранний рак желудка: диагностика, лечение и предупреждение »