Начало >> Статьи >> Архивы >> Рак: эксперименты и гипотезы

N-гидроксилирование - Рак: эксперименты и гипотезы

Оглавление
Рак: эксперименты и гипотезы
Онкологические исследования как часть естествознания
Биология регуляции роста
Импульс для экспериментальных исследований рака
Повседневные канцерогены
Рак половых органов
Лестница заболеваемости раком, заключение и прогноз
Изучение рака, вызываемого каменноугольной смолой
Ароматические амины
Ароматические амины становятся канцерогенами лишь в результате их метаболических превращений
Гидроксилирование о-кольца
N-гидроксилирование
Азокрасители реагируют с метионином
N-гидроксилирование
Канцерогенные ароматические амины связываются белками
Химический канцерогенез: количественные аспекты
Канцерогенез — процесс ускоренный
Многоступенчатая гипотеза химического канцерогенеза
Факторы хозяина в возникновении опухоли
Канцерогенез и правило фаз
Влияние питания, гормонов
Характер метастазирования также определяется организмом хозяина
Факторы хозяина или «стратегия выигрыша» в развитии опухолей
Халоны
Халоны могут непосредственно останавливать митоз
Халоны как репрессоры
Халоны: общий принцип
Канцерогенез и клеточные органеллы
Ядро и канцерогенез
Лизосомы
Клеточная «социология»
Изменение мембран в опухолевых клетках
Силы, связывающие клетки между собой
Нормальные клетки могут управлять опухолевыми клетками
Роль мембран в канцерогенезе
Существует ли «контактное торможение»?
Мембраны регулируют рост клеток
Митохондрии и теория рака Варбурга
Иммунология опухолей
Трансплантируемые опухоли
У каждой опухоли имеются индивидуальные антигены
Крыса способна мобилизовать защитные механизмы
Обязательно ли наличие опухолеспецифических антигенов
Химические канцерогены обладают иммунодепрессивными свойствами
Иммунотерапия
История изучения некоторых опухолевых вирусов
Фактор молока Биттнера
Полиома
Экскурс в клинику
Опухолевые ДНК-вирусы в культуре ткани
Трансформация in vitro
Вирусная ДНК ответственна за трансформацию
Опухолевый ДНК-вирус имеет лишь несколько генов
Еще раз о роли клетки
Взгляд со стороны на опухолевые РНК-вирусы
Генетика и рак
Наследственные факторы в индуцировании опухоли
Индуцирование опухолей при скрещивании видов
Мутагенная и канцерогенная активности могут быть взаимосвязаны
Мутационная гипотеза как теоретическая необходимость
ДНК и канцерогенез
Канцерогены нарушают синтез
Химические канцерогены реагируют с клеточной ДНК
Клетки могут восстанавливать дефектную ДНК
Неопластическим трансформациям легче подвергаются пролиферирующие клетки
Несколько моделей химиотерапии опухолей
Антиметаболиты в терапии опухолей
Аспарагиназа заставляет опухолевые клетки голодать
Избыток кислоты, температура
Противовирусная терапия опухолей?
Догмы индуцирования опухолей
Догма селекции
Догма изоляции
Приживление при пересадке не является критерием, определяющим опухоль
Догма необратимости
Догма репрограммированной опухолевой клетки
О теориях рака
Заключение: программа для компьютера
Морфологический толковый словарь
Послесловие

N-оксиэфиры — заключительные этапы активации до истинного канцерогена («окончательные канцерогены»)

На первый вопрос ответ был получен в опыте с N- ОН-ААФ и его эфиром— N-ацетокси-ААФ: N-оксипроизводное, как и в предыдущих исследованиях, в реакцию с метионином не вступало; что же касается его уксуснокислого эфира, то он дал с метионином 3-СН38-ААФ в ощутимых количествах, позволяющих провести элементарный анализ и другие исследования. Кроме того, N-ацетокси-ААФ и N-бензоилокси-МАБ вступали в реакцию с гуанозином, компонентом РНК.
Вопрос о канцерогенности эфира был окончательно решен в следующих экспериментах. МАБ не проявил канцерогенности при внутримышечном введении крысам, между тем как N-бензоилокси-МАБ оказался сильным канцерогеном. В тех же опытах уксуснокислые эфиры четырех канцерогенных N-оксиамидов (включая N-OH-ААФ) в свою очередь оказались более сильными канцерогенами, чем N- оксипроизводные. И здесь негидроксилированные производные были неактивны.
Следовательно, вполне разумно предположить, что N- оксиэфиры — активная форма многих ароматических аминов, причем такая, которая может реагировать непосредственно с компонентами клетки, без каких-либо ферментов. Именно для этой активной формы и был предложен Миллерами термин «окончательный (конечный) канцероген».
Но какие же эфиры образуются в клетке? Очевидно, не эфиры бензойной кислоты, так как бензойная кислота не участвует в нормальном метаболизме клетки. Более подходят ацетаты, фосфаты и сульфаты, поскольку все эти ионы содержатся в клетке в больших количествах, в том числе и в «активированных» формах. Последние помогают им вступать в реакцию с соответствующими партаерами (наиболее характерный пример — ацетил-КоА).

Какие же эфиры являются «окончательными канцерогенами»?

Помимо легко получаемых эфиров бензойной и уксусной кислот, были приготовлены также сернокислые эфиры. Все эти три типа эфиров N-OH-ААФ, особенно сульфаты, реагируют in vitro с метионином. Кинг и Филлипс провели опыты с гомогенатами печени. Им удалось показать, что образуются как фосфорнокислые, так и сердокислые эфиры, хотя Миллеры смогли подтвердить лишь образование сернокислых эфиров. Затем Де Баун и Миллеры подробно изучили «сульфотрансферазную» систему; в этих опытах прояснились многие характеристики системы, а само ее существование получило окончательное подтверждение.
Согласно проведенным исследованиям, превращение ароматического амида (такого, как ААФ) в его активную
АКТИВАЦИЯ ДО КАНЦЕРОГЕНА
АКТИВАЦИЯ ДО КАНЦЕРОГЕНА Фиг. 6.
форму должно проходить по следующей схеме: амид -> N- оксиамид («непосредственный (отдаленный) канцероген») -> N-сернокислый эфир («окончательный канцероген») (фиг. 6). Последний реагировал в экспериментах на животных как с метионином, так и с гуанозином. Итак, можно считать, что связь между реакционной способностью in vitro и канцерогенностью in vivo была установлена настолько четко, насколько вообще это возможно.

У гипотезы N -гидроксилирования свои трудности

Путь от простого амина до превращения его в активный эфир прослежен в нескольких случаях, однако до сих пор не ясно, насколько он обязателен. Сами Миллеры не считают, что оксисульфоэфир — окончательная фаза всех аминов, хотя в отношении ацетиламинофлуорена и уверены, что дело обстоит именно так. Что же касается таких аминов, как азокрасители и Р-нафтиламин, то для полу-
чения «окончательных канцерогенов» достаточно образования неэтерифицированных N-оксисоединений. Последнее обстоятельство заслуживает особого внимания, поскольку эти соединения канцерогенны для собаки, хотя в ее организме реакции ацетилирования ароматических аминов не происходит (Пуарье).
Аррениус до какой-то степени усомнился в N-гидроксилировании в целом. По его мнению, «окончательным канцерогеном» является радикал, непосредственно ведущий к образованию N-оксипроизводных. Однако это, по-видимому, спорное утверждение по двум причинам: во-первых, экспериментальное доказательство его крайне затруднительно, а то и просто невозможно; во-вторых, N-окси- соединения возникают в результате метаболизма аминов и более канцерогенны, чем исходные соединения.



 
« Рак матки   Ранний рак желудка: диагностика, лечение и предупреждение »