Начало >> Статьи >> Архивы >> Рак: эксперименты и гипотезы

Химические канцерогены реагируют с клеточной ДНК - Рак: эксперименты и гипотезы

Оглавление
Рак: эксперименты и гипотезы
Онкологические исследования как часть естествознания
Биология регуляции роста
Импульс для экспериментальных исследований рака
Повседневные канцерогены
Рак половых органов
Лестница заболеваемости раком, заключение и прогноз
Изучение рака, вызываемого каменноугольной смолой
Ароматические амины
Ароматические амины становятся канцерогенами лишь в результате их метаболических превращений
Гидроксилирование о-кольца
N-гидроксилирование
Азокрасители реагируют с метионином
N-гидроксилирование
Канцерогенные ароматические амины связываются белками
Химический канцерогенез: количественные аспекты
Канцерогенез — процесс ускоренный
Многоступенчатая гипотеза химического канцерогенеза
Факторы хозяина в возникновении опухоли
Канцерогенез и правило фаз
Влияние питания, гормонов
Характер метастазирования также определяется организмом хозяина
Факторы хозяина или «стратегия выигрыша» в развитии опухолей
Халоны
Халоны могут непосредственно останавливать митоз
Халоны как репрессоры
Халоны: общий принцип
Канцерогенез и клеточные органеллы
Ядро и канцерогенез
Лизосомы
Клеточная «социология»
Изменение мембран в опухолевых клетках
Силы, связывающие клетки между собой
Нормальные клетки могут управлять опухолевыми клетками
Роль мембран в канцерогенезе
Существует ли «контактное торможение»?
Мембраны регулируют рост клеток
Митохондрии и теория рака Варбурга
Иммунология опухолей
Трансплантируемые опухоли
У каждой опухоли имеются индивидуальные антигены
Крыса способна мобилизовать защитные механизмы
Обязательно ли наличие опухолеспецифических антигенов
Химические канцерогены обладают иммунодепрессивными свойствами
Иммунотерапия
История изучения некоторых опухолевых вирусов
Фактор молока Биттнера
Полиома
Экскурс в клинику
Опухолевые ДНК-вирусы в культуре ткани
Трансформация in vitro
Вирусная ДНК ответственна за трансформацию
Опухолевый ДНК-вирус имеет лишь несколько генов
Еще раз о роли клетки
Взгляд со стороны на опухолевые РНК-вирусы
Генетика и рак
Наследственные факторы в индуцировании опухоли
Индуцирование опухолей при скрещивании видов
Мутагенная и канцерогенная активности могут быть взаимосвязаны
Мутационная гипотеза как теоретическая необходимость
ДНК и канцерогенез
Канцерогены нарушают синтез
Химические канцерогены реагируют с клеточной ДНК
Клетки могут восстанавливать дефектную ДНК
Неопластическим трансформациям легче подвергаются пролиферирующие клетки
Несколько моделей химиотерапии опухолей
Антиметаболиты в терапии опухолей
Аспарагиназа заставляет опухолевые клетки голодать
Избыток кислоты, температура
Противовирусная терапия опухолей?
Догмы индуцирования опухолей
Догма селекции
Догма изоляции
Приживление при пересадке не является критерием, определяющим опухоль
Догма необратимости
Догма репрограммированной опухолевой клетки
О теориях рака
Заключение: программа для компьютера
Морфологический толковый словарь
Послесловие

Длительное время эту реакцию не принимали во внимание. В течение ряда лет интересы исследователей, за редкими исключениями, были сосредоточены на связывании химических канцерогенов растворимыми белками, и именно в этом связывании усматривалась ключевая реакция, обусловливающая превращение нормальной клетки в опухолевую. Даже сегодня ученые не полностью отказались от этой мысли, хотя былой уверенности у них нет — все больше наблюдений «не вписываются» в эту концепцию.

  1.  По сообщению Болдуина, трициклохиназолин — гетероциклический канцероген — лишь в незначительной мере связывается растворимыми белками, причем связывание происходит главным образом за счет альбумина, а не за счет h-белка.
  2.  Связывание канцерогенов растворимыми белками можно снизить без соответствующего снижения выхода опухолей. Подобные эксперименты также наводят на мысль о том, что комплекс белок—канцероген не имеет прямой связи с канцерогенезом.

Сейчас все больший интерес начинают приобретать реакции канцерогенов с ДНК. Проводимые исследования показали, что способность канцерогенов взаимодействовать с ДНК клетки весьма вероятна. Чем активнее канцероген, тем сильнее он связывается с ДНК. Брукс исследовал связывание канцерогенных и неканцерогенных полициклических углеводородов с ДНК в коже мыши и обнаружил, что связывание вполне соотносится с индексом Айболла (стр. 64), характеризующим канцерогенную активность: нафталин с индексом 0 не связывается с ДНК, тогда как 7,12-диметилбензантрацен с самым высоким из данной серии индексом связывается наиболее интенсивно (1 молекула на 25 000 нуклеотидов).
Наблюдения Колберна и Баутвелла также подтверждают гипотезу, согласно которой связывание канцерогенов с ДНК имеет отношение к канцерогенезу. Оба ученых обнаружили, что p-пропиолактон — вещество, вызывающее опухоли кожи,— в различных дозах индуцирует опухоли, причем это различие находится в прямой зависимости от связывания р-пропиолактона с ДНК кожи мыши.
Форма, в которой полициклические углеводороды находятся в связанном состоянии с ДНК, еще не установлена. Что же касается других канцерогенов, то для них положение в этом смысле несколько лучше.

Ковалентные связи между канцерогенами и гуанином

Из строительных блоков ДНК с гуанином (одним из пуриновых оснований) канцерогены связываются чаще всего. Рассмотрим несколько примеров: иприт (горчичный газ) взаимодействует с «верхним» азотом в 5-членном кольце
(N7):



Эта реакция подчиняется общим правилам алкилирования (см. стр. 251). Р-Пропиолактон связывается с гуанином аналогичным образом:
Ацетиламинофлуорен также связывается с гуанином, но с углеродом, находящимся в позиции 8:
Метилнитрозомочевина также алкилирует N7 гуанина:

Известны и другие реакции (алкилирование аденина, связывание 6-кислорода гуанина). Как предполагают, именно эти, а не упомянутые выше реакции могут играть решающую роль в канцерогенезе.

Возможные последствия реакций с гуанином

Даже небольшое изменение гуанина (Г), вызванное введением метильной группы, может иметь далеко идущие последствия для ДНК. Азот-1 становится более кислым, то есть связь между этим атомом азота и атомом водорода становится слабее. В результате вместо нормального спаривания оснований Г — Ц происходит образование пары Г (метил) — Т:
Вначале это лишь небольшая ошибка, однако она сохраняется во всех последующих генерациях ДНК, поскольку при дальнейших репликациях в комплементарную цепочку вместо первоначального Г вводится А:

В конечном итоге пара Г — Ц замещается парой А — Т. Теперь уже ошибка вкрадывается в обе цепочки (мутация). Разумеется, ДНК не остается полностью беззащитной против подобного рода повреждения.



 
« Рак матки   Ранний рак желудка: диагностика, лечение и предупреждение »