Начало >> Статьи >> Архивы >> Рак: эксперименты и гипотезы

Антиметаболиты в терапии опухолей - Рак: эксперименты и гипотезы

Оглавление
Рак: эксперименты и гипотезы
Онкологические исследования как часть естествознания
Биология регуляции роста
Импульс для экспериментальных исследований рака
Повседневные канцерогены
Рак половых органов
Лестница заболеваемости раком, заключение и прогноз
Изучение рака, вызываемого каменноугольной смолой
Ароматические амины
Ароматические амины становятся канцерогенами лишь в результате их метаболических превращений
Гидроксилирование о-кольца
N-гидроксилирование
Азокрасители реагируют с метионином
N-гидроксилирование
Канцерогенные ароматические амины связываются белками
Химический канцерогенез: количественные аспекты
Канцерогенез — процесс ускоренный
Многоступенчатая гипотеза химического канцерогенеза
Факторы хозяина в возникновении опухоли
Канцерогенез и правило фаз
Влияние питания, гормонов
Характер метастазирования также определяется организмом хозяина
Факторы хозяина или «стратегия выигрыша» в развитии опухолей
Халоны
Халоны могут непосредственно останавливать митоз
Халоны как репрессоры
Халоны: общий принцип
Канцерогенез и клеточные органеллы
Ядро и канцерогенез
Лизосомы
Клеточная «социология»
Изменение мембран в опухолевых клетках
Силы, связывающие клетки между собой
Нормальные клетки могут управлять опухолевыми клетками
Роль мембран в канцерогенезе
Существует ли «контактное торможение»?
Мембраны регулируют рост клеток
Митохондрии и теория рака Варбурга
Иммунология опухолей
Трансплантируемые опухоли
У каждой опухоли имеются индивидуальные антигены
Крыса способна мобилизовать защитные механизмы
Обязательно ли наличие опухолеспецифических антигенов
Химические канцерогены обладают иммунодепрессивными свойствами
Иммунотерапия
История изучения некоторых опухолевых вирусов
Фактор молока Биттнера
Полиома
Экскурс в клинику
Опухолевые ДНК-вирусы в культуре ткани
Трансформация in vitro
Вирусная ДНК ответственна за трансформацию
Опухолевый ДНК-вирус имеет лишь несколько генов
Еще раз о роли клетки
Взгляд со стороны на опухолевые РНК-вирусы
Генетика и рак
Наследственные факторы в индуцировании опухоли
Индуцирование опухолей при скрещивании видов
Мутагенная и канцерогенная активности могут быть взаимосвязаны
Мутационная гипотеза как теоретическая необходимость
ДНК и канцерогенез
Канцерогены нарушают синтез
Химические канцерогены реагируют с клеточной ДНК
Клетки могут восстанавливать дефектную ДНК
Неопластическим трансформациям легче подвергаются пролиферирующие клетки
Несколько моделей химиотерапии опухолей
Антиметаболиты в терапии опухолей
Аспарагиназа заставляет опухолевые клетки голодать
Избыток кислоты, температура
Противовирусная терапия опухолей?
Догмы индуцирования опухолей
Догма селекции
Догма изоляции
Приживление при пересадке не является критерием, определяющим опухоль
Догма необратимости
Догма репрограммированной опухолевой клетки
О теориях рака
Заключение: программа для компьютера
Морфологический толковый словарь
Послесловие

Среди продуктов обмена веществ клетки встречаются метаболиты всех сортов: промежуточные продукты синтеза белка (аминокислоты), строительные блоки нуклеиновых кислот (нуклеотиды) и т. д. Химикам удалось изготовить серию слегка измененных метаболитов, близких к истинным метаболитам и отличающихся от них одной или несколькими незначительными деталями. Хорошо известным примером такого антиметаболита является 6-меркаптопурин (6-МП) (Хитчингс)

который почти во всех отношениях напоминает аденин. Если бы такому псевдостроительному блоку нуклеиновых кислот, подобно троянскому коню, удалось внедриться в ДНК, это могло бы как-то повлиять на синтез ДНК.
И действительно, 6-меркаптопурин внедряется в РНК и ДНК, но на синтез ДНК оказывает, по-видимому, лишь косвенное влияние. Он превращается в рибозидфосфат (соответственного нуклеотида) и в качестве такового препятствует превращению инозиновой кислоты в адениловую кислоту

А без этого превращения синтез нуклеиновых кислот невозможен. Фермент, ответственный за эту реакцию, «вводится в заблуждение» 6-МП-нуклеотидом, связывается с ним и тем самым лишается возможности участвовать в превращении нужного субстрата (инозиновая кислота). Кроме того, 6-МП блокирует новый синтез пуринов на ранних этапах, давая неверный сигнал ферментам о том, что в клетке имеется достаточно пуринов (ложная отрицательная обратная связь в биосинтезе).
Эти косвенные эффекты также сильно влияют на новый синтез ДНК. Следовательно, 6-МП оказывает ингибирующее действие на опухолевые клетки, которые получили сигнал вступить в синтез ДНК.
Но меркаптопурин хороший опухолевый ингибитор не только поэтому: нормальные клетки млекопитающих могут легко катаболизировать 6-МП, превращая его в 6-тиомочевую кислоту (при помощи ксантиноксидазы). Однако в целом опухолевые клетки содержат менее активную ксантиноксидазу и, значит, в большей мере подвержены действию 6-МП, чем нормальные клетки. Иными словами, 6-МП оказывает избирательное действие на опухолевые клетки.
В терапии опухолей используется серия и других антиметаболитов. Среди них самыми известными и самыми эффективными, очевидно, являются метотрексат (Фарбер)
и фторурацил (Хайдельбергер):
I
Метотрексат — антагонист фолиевой кислоты, необходимой для синтеза нуклеотидов; фторурацил в первую очередь влияет на метилирование уридинмонофосфата до тимидинмонофосфата (не менее важный этап в синтезе ДНК). В последнее время в терапии опухолей применяют арабинозид цитозина: в этом соединении рибоза замещена арабинозой.

Побочный иммунодепрессивный эффект

Все химиотерапевтические агенты, с которыми мы познакомились, антиметаболиты и алкилирующие вещества, токсичны и для нормальных клеток. Вследствие этого дозировка возможна лишь в довольно узких пределах. Помимо побочного действия, которое эти вещества оказывают на нормальные клетки, еще более неприятным является их действие на иммунную систему (иммунодепрессивное действие): алкилирующие агенты и антиметаболиты снижают способность иммунной системы распознавать чужеродный материал и улавливать опухолевые клетки. Поэтому лечение цитотоксическими препаратами всегда связано с риском: опухолевые клетки необходимо полностью устранить, чтобы на долю иммунной защиты не оставалось ничего. Не удивительно, что поиск нетоксичных ингибиторов опухолей — сейчас важнейшая проблема. Имеется первое свидетельство успеха: получена аспарагиназа, препарат из Е. coli.



 
« Рак матки   Ранний рак желудка: диагностика, лечение и предупреждение »