Начало >> Статьи >> Архивы >> Рак: эксперименты и гипотезы

Ароматические амины - Рак: эксперименты и гипотезы

Оглавление
Рак: эксперименты и гипотезы
Онкологические исследования как часть естествознания
Биология регуляции роста
Импульс для экспериментальных исследований рака
Повседневные канцерогены
Рак половых органов
Лестница заболеваемости раком, заключение и прогноз
Изучение рака, вызываемого каменноугольной смолой
Ароматические амины
Ароматические амины становятся канцерогенами лишь в результате их метаболических превращений
Гидроксилирование о-кольца
N-гидроксилирование
Азокрасители реагируют с метионином
N-гидроксилирование
Канцерогенные ароматические амины связываются белками
Химический канцерогенез: количественные аспекты
Канцерогенез — процесс ускоренный
Многоступенчатая гипотеза химического канцерогенеза
Факторы хозяина в возникновении опухоли
Канцерогенез и правило фаз
Влияние питания, гормонов
Характер метастазирования также определяется организмом хозяина
Факторы хозяина или «стратегия выигрыша» в развитии опухолей
Халоны
Халоны могут непосредственно останавливать митоз
Халоны как репрессоры
Халоны: общий принцип
Канцерогенез и клеточные органеллы
Ядро и канцерогенез
Лизосомы
Клеточная «социология»
Изменение мембран в опухолевых клетках
Силы, связывающие клетки между собой
Нормальные клетки могут управлять опухолевыми клетками
Роль мембран в канцерогенезе
Существует ли «контактное торможение»?
Мембраны регулируют рост клеток
Митохондрии и теория рака Варбурга
Иммунология опухолей
Трансплантируемые опухоли
У каждой опухоли имеются индивидуальные антигены
Крыса способна мобилизовать защитные механизмы
Обязательно ли наличие опухолеспецифических антигенов
Химические канцерогены обладают иммунодепрессивными свойствами
Иммунотерапия
История изучения некоторых опухолевых вирусов
Фактор молока Биттнера
Полиома
Экскурс в клинику
Опухолевые ДНК-вирусы в культуре ткани
Трансформация in vitro
Вирусная ДНК ответственна за трансформацию
Опухолевый ДНК-вирус имеет лишь несколько генов
Еще раз о роли клетки
Взгляд со стороны на опухолевые РНК-вирусы
Генетика и рак
Наследственные факторы в индуцировании опухоли
Индуцирование опухолей при скрещивании видов
Мутагенная и канцерогенная активности могут быть взаимосвязаны
Мутационная гипотеза как теоретическая необходимость
ДНК и канцерогенез
Канцерогены нарушают синтез
Химические канцерогены реагируют с клеточной ДНК
Клетки могут восстанавливать дефектную ДНК
Неопластическим трансформациям легче подвергаются пролиферирующие клетки
Несколько моделей химиотерапии опухолей
Антиметаболиты в терапии опухолей
Аспарагиназа заставляет опухолевые клетки голодать
Избыток кислоты, температура
Противовирусная терапия опухолей?
Догмы индуцирования опухолей
Догма селекции
Догма изоляции
Приживление при пересадке не является критерием, определяющим опухоль
Догма необратимости
Догма репрограммированной опухолевой клетки
О теориях рака
Заключение: программа для компьютера
Морфологический толковый словарь
Послесловие

Ароматические амины: активация через метаболизм
С распространением в Европе во второй половине XIX в. больших и малых красильных фабрик не только увеличилось производство красителей, но и участились случаи заболеваемости опухолями. Разумеется, в самом начале эту опасность невозможно было предвидеть. Первые анилиновые красители были открыты в Англии и Франции, но вскоре интенсивное производство анилиновых красок было налажено и в Германии. Еще и сегодня памятью о зарождении промышленного производства красителей в Германии служит огромный химический завод в Бадене, вырабатывающий анилин и соду.
Альфред фон Нагель так описывает картину первичного технологического процесса [30]:
Фуксин получали в фуксиновом расплаве путем окисления так называемого анилинового красного, представляющего собой смесь анилина и толуидинов, которая образовывалась при тогдашнем способе получения анилина из не полностью очищенного бензола. Для приготовления таких фуксиновых расплавов смесь анилинового красного перемешивали с раствором мышьяковистой кислоты в металлическом эмалированном котле над открытым пламенем в течение 6 — 8 ч при 170—180°. Непрореагировавший анилин отгонялся и конденсировался на охлаждаемой свинцовой спирали. Затем отвердевший расплав растворяли в кипящей воде в железных котлах. При добавлении поваренной соли и соляной кислоты образовывался гидрохлорид фуксина, который выкристаллизовывался. Для того чтобы охладить этот раствор как можно медленнее в целях получения кристаллов наибольшего размера, жидкость накрывали плавающей на поверхности деревянной крышкой, на которой образовывались самые правильные по форме кристаллы. Кристаллизация продолжалась 6 недель, а в разгар лета и того дольше. Затем крышку снимали, давали жидкости стечь, кристаллы же собирали и высушивали на решетах. Сухие кристаллы сортировали вручную в соответствии с их размерами и формой, поскольку качество фуксина оценивалось по внешнему виду кристаллов.
Другие анилиновые красители, ассортимент которых постоянно расширялся, изготовлялись посредством сходных, лишенных всяких мер предосторожности технологических процессов.

Рак, вызываемый анилином (но повинен в этом не сам анилин)

Еще в 1895 г. франкфуртский хирург Рен сообщил об участившихся случаях рака мочевого пузыря среди рабочих красильной фабрики. Несмотря на ограниченное число пациентов, Рен заподозрил, что анилин имеет какое-то отношение к возникновению опухолей. С течением времени это подозрение усилилось, и стали говорить уже не только об анилиновых красителях, но и об «анилиновом раке». Рак мочевого пузыря обнаруживался даже у рабочих, которые давно перестали работать с красителями (вплоть до 35 лет). Правда, позднее выяснилось, что опухоли вызывав не сам анилин: появился черный список других ароматических аминов, особенно таких, как р-нафтиламин, а также бензидин и дифениламин. Сегодня с этими опасными промежуточными продуктами обращаются все более осторожно, а некоторые из них даже полностью изымаются из производства. Достаточно сказать, что, например, сейчас синтез свободного р-нафтиламина заменен другим химическим процессом.
В истории ароматических аминов азокрасители играют особую роль. Появившиеся вслед за анилиновыми красителями — фуксином и розанилином, они отличаются широким спектром красок и рядом других свойств. Канцерогенность азокрасителей также была обнаружена не сразу, хотя уже на первых порах раздавались недвусмысленные предостережения.

Масляный желтый и канцерогенные азокрасители

Алый красный (известный также как алый Бибриха) очень быстро заставил врачей заговорить о себе (фиг. 4). В 1906 г. Фишер-Базельс обнаружил пролиферацию эпителия кожи ушей кроликов после многократного введения под кожу алого красного в масляном растворе. Это позволило сделать вывод, что упомянутый краситель стимулирует рост, после чего его стали интенсивно использовать при лечении ран для ускорения заживления.
АРОМАТИЧЕСКИЕ АМИНЫ И АЗОКРАСИТЕЛИ
АРОМАТИЧЕСКИЕ АМИНЫ И АЗОКРАСИТЕЛИ
Прошло 30 лет, прежде чем японские ученые Сазаки и Йошида обнаружили канцерогенный эффект о-амино- азотолуола, структурного компонента алого красного. Исследователи скармливали крысам рис, к которому добавляли масляный раствор о-аминоазотолуола. У всех крыс, проживших после употребления такой пищи свыше 255 дней, развились гепатомы. После этого открытия проверке на канцерогенную активность подверглись многочисленные соединения, и в первую очередь азокрасители. Вскоре (1936) Киносита обнаружил, что N,N-диметил-4-аминоазобензол еще более сильный канцероген, чем аминоазотолуол. Повседневное название диметиламиноазобензола (ДАБ)------------
масляный желтый — идет от практики (к счастью, теперь уже забытой) добавления этого красителя к маргарину или сливочному маслу зимой для придания им цвета летнего свежего продукта.

Ацетиламинофлуорен, «недоношенный» инсектицид

В 1940 г. ацетиламинофлуорен (см. фиг. 4) был запатентован в качестве основного ингредиента инсектицида. Однако перед- тем как запустить в производство, его подвергли тщательному анализу, включая проверку на возможную канцерогенную активность. Через год не осталось сомнений в том, что 2-ацетиламинофлуорен — высокоактивный канцероген, способный вызывать опухоли у крыс, мышей, собак, кошек, кроликов и цыплят. Преобладали опухоли мочевого пузыря и печени, но могли возникать и опухоли молочной железы, легкого и рак матки. В большинстве экспериментов 2-ацетиламинофлуорен добавляли к пище животных. Локально он был неактивен, иными словами, в месте его введения опухоли не развивались. Понятно, что вопрос об использовании 2-ацетил- аминофлуорена в качестве пестицида отпал.
2-Ацетиламинофлуорен является амидом (уксусной кислоты). Однако логичнее рассматривать его в одном ряду с упомянутыми выше ароматическими аминами. Как мы уже отмечали, наиболее важные представители последних— Р-нафтиламин, азокрасители и аминофлуорен. Рассмотрим эти вещества подробнее, и в частности остановимся на их роли в метаболизме.

Не все аминоазокрасители — канцерогены

Ни в коем случае нельзя считать все аминоазокрасители канцерогенами. Так, основной строительный блок амино- азокрасителей, 4-аминоазобензол (АБ), обладает либо очень слабой канцерогенной активностью, либо не обладает ею вовсе. Что же касается N-метил-4-аминоазобензола и ДАБ, то они высокоактивны. Если во «второе» бензольное кольцо ввести дополнительную метальную группу в соответствующее положение, получится очень сильный канцероген, 3 -метил-N,N-диметил-4-аминоазобензол. Если эта дополнительная метальная группа присоединяется на одно положение дальше (на противоположном конце от аминогруппы), то образуется соединение (4'-метил-ДАБ), которое почти не активно.
Аминоазокрасители, подобные ДАБ, обычно вызывают только опухоли печени. Другие ароматические амины менее специфичны и вызывают опухоли также в других органах. Особенно ярким примером служит М,М'-2,7-флуоренил- диацетамид; это соединение вызывает у крыс образование опухолей молочной железы, кожи, легкого, желудка, кишечника, рак матки, печени и железы ушного прохода, а также ведет к развитию лейкозов и лимфом. Локализация опухоли варьирует в зависимости от способа введения канцерогена — путем скармливания или внутрибрюшинной инъекцией.



 
« Рак матки   Ранний рак желудка: диагностика, лечение и предупреждение »