Начало >> Статьи >> Архивы >> Ревматические болезни

Генетика ревматических заболеваний - Ревматические болезни

Оглавление
Ревматические болезни
Анатомия и функции суставов
Соединительная ткань
Хрящевая ткань
Костная ткань
Роль нарушений иммунитета и воспаления при ревматических заболеваниях
Иммуногенетическая предрасположенность к развитию аутоиммунных ревматических заболеваний
Регуляция цитокиновой сети
Металлопротеиназы
Аутоиммунитет
Генетика ревматических заболеваний
Клинические и инструментальные методы оценки состояния опорно-двигательного аппарата
Артроскопия
Общий анализ крови
Показатели острофазового ответа
Общий анализ мочи
Исследование ферментов
Исследование белков крови
Исследование синовиальной жидкости
Морфологические методы исследования и диагностики в ревматологии
Морфологическая диагностика ревматических заболеваний
Фармакотерапия
Глюкокортикостероиды
Другие противовоспалительные средства
Иммунотропные средства
Иммуноглобулин (внутривенное применение)
Медленно действующие средства лечения при ревматоидном артрите
Противоподагрические средства
Средства для профилактики и лечения при остеопорозе
Средства, усиливающие синтез костной ткани
Локальная лекарственная терапия
Общие принципы и техника внутрисуставного введения лекарственных средств
Техника внутрисуставных пункций
Экстракорпоральные методы лечения
Лучевая терапия
Реабилитация
Номенклатура и классификация ревматических болезней
Эпидемиология ревматических заболеваний
Ревматизм
Системная красная волчанка
Диффузный эозинофильный фасциит
Идиопатические воспалительные миопатии
Болезнь Шегрена
Смешанное заболевание соединительной ткани
Ревматическая полимиалгия
Рецидивирующий полихондрит
Системные васкулиты
Узелковый полиартериит
Гранулематоз Вегенера
Геморрагический васкулит
Болезнь Такаясу
Болезнь Кавасаки
Гигантоклеточный артериит
Облитерирующий тромбангиит
Болезнь Бехчета
Ревматоидный артрит
Классификация ревматоидного артрита
Фармакотерапия ревматоидного артрита
Реабилитация ревматоидного артрита
Лечение ревматоидного артрита
Ювенильный ревматоидный артрит
Серонегативные спондилоартриты
Идиопатический анкилозирующий спондилоартрит
Псориатический артрит
Реактивные артриты и синдром Рейтера
Серонегативные спондилоартриты при неспецифическом язвенном колите и болезни Крона
Бактериальные артриты
Гонорея
Бруцеллез
Туберкулез
Лаймская болезнь
Сифилис
Вирусные инфекции
Болезнь Уиппла
Подагра
Пирофосфатная артропатия
Болезни отложения кристаллов основных фосфатов кальция
Остеоартроз
Ортопедическое лечение остеоартроза
Палиндромный ревматизм
Интермиттирующий гидрартроз
Мультицентрический ретикулогистиоцитоз
Синовиальная саркома
Синовиальный хондроматоз
Пигментный виллезонодулярный синовит
Идиопатический диффузный гиперостоз скелета
Болезнь Шейермана—May
Болезни внесуставных мягких тканей
Заболевания скелетных мышц
Тендиниты и тендовагиниты
Ганглий
Энтезопатии
Бурситы
Капсулиты
Заболевания фасций и апоневрозов
Синдром фибромиалгии
Синдром хронической усталости
Остеопороз
Остеомаляция
Костная болезнь Педжета
Гипертрофическая остеоартропатия
Ишемические некрозы костей
Ревматические проявления наследственных заболеваний
Ревматические проявления метаболических заболеваний
Ревматические проявления эндокринных заболеваний
Ревматические проявления болезней системы крови
Ревматические проявления саркоидоза
Ревматические проявления злокачественных опухолей
Ревматические проявления инфекционного эндокардита
Ревматические проявления альгодистрофии
Ревматические проявления нейроартропатий

До недавнего времени в медицине было принято разграничивать заболевания на наследственные и средовые, исходя из этиологии и патогенеза, но по мере развития медицинской генетики становилась очевидной упрощенность и ограниченность такого рода классификации. Многочисленными исследованиями было показано, что не существует такой наследственной болезни, течение которой не изменялось бы под влиянием факторов внешней среды, равно как и при любой болезни, вызванной средовыми факторами, проявляется генетический компонент, влияющий на клинические проявления, характер течения и исходы заболевания.
С этих позиций все заболевания могут быть разделены на четыре группы: 1) наследственные болезни, при которых проявление действия дефектного гена как этиологического фактора практически не зависит от средовых факторов; последние могут менять только выраженность симптомов болезни; 2) болезни, при которых наследственность является этиологическим фактором, но для проявления действия дефектного гена необходимо воздействие неблагоприятных средовых факторов; 3) болезни, причинами которых являются средовые факторы, причем частота возникновения и тяжесть течения таких болезней существенно зависят от наследственной предрасположенности; 4) инфекционные болезни, травмы, ожоги и др., в происхождении которых наследственность не играет никакой роли, а генетические факторы могут влиять только на течение и исход патологического процесса. Между болезнями второй и третьей групп нет резких границ, они могут быть объединены в единую группу и составляют класс болезней с наследственной предрасположенностью.
Одним из доказательств наличия генетической предрасположенности к заболеванию является показатель конкордантности (частота поражения обоих партнеров близнецовой пары) среди однояйцевых (монозиготных) близнецов по сравнению с двуяйцевыми (дизиготными) близнецами. Монозиготные близнецы идентичны по генотипу (развиваются из одной зиготы), тогда как дизиготные близнецы (развивающиеся из двух разных зигот) сходны по генотипу не более чем обычные братья и сестры. Следовательно, если существует предрасположенность к заболеванию, в той или иной степени определяющаяся генетическими факторами, то в такой ситуации показатель конкордантности среди монозиготных близнецов должен быть выше, чем среди дизиготных. По данным близнецовых исследований, проведенных в различных странах, конкордантность среди монозиготных близнецов превышала таковую среди дизиготных близнецов при ревматизме в 4 раза, РА — в 3,6 раза, СКВ — в 50 раз, деформирующем остеоартрозе — в 1,5 раза. При анкилозирующем спондилоартрите число изученных пар близнецов не столь велико (всего 18 пар суммарно по данным литературы), чтобы провести такого рода статистически значимое сопоставление, однако отмечается высокая конкордантность среди монозиготных близнецов, составляющая 66%. При системной склеродермии в литературе описаны единичные пары близнецов. Следует отметить, что среди монозиготных близнецов в пораженных парах чаще выявляется совпадение по возрасту начала заболевания, клиническим проявлениям, иммунологическим нарушениям, характеру течения, что присуще для всех изученных ревматических заболеваний.
Характерной особенностью большинства ревматических заболеваний является довольно частое их накопление среди родственников больных, что также является одним из доказательств наличия наследственной предрасположенности к ревматическим заболеваниям. Степень семейной агрегации в медицинской генетике принято оценивать с помощью индекса Пенроуза (К), который показывает, во сколько раз частота заболевания среди родственников больных превышает распространенность болезни в популяции. Сопоставление распространенности заболевания в популяции с частотой поражения родственников I, II и III степени родства используется также и при анализе типа наследования болезней с наследственным предрасположением. Обобщенные результаты семейных исследований отечественных и зарубежных авторов приведены в табл. 1.10.

Таблица 1.10. Анализ данных семейных ревматических заболеваний

Для большинства ревматических заболеваний наиболее адекватен мультифакториальный тип наследования с выраженным эффектом главного гена. Мультифакториальный тип наследования означает наличие предрасположенности к заболеванию, в формировании которой принимают участие генетическая компонента и средовые факторы. Детерминация ревматических заболеваний главным геном с полигенной компонентой обусловливает большое число различных сочетаний генов, часть из которых будет характеризоваться меньшими адаптивными возможностями организма и большей подверженностью к заболеванию. Постулируется, что подверженность к заболеваниям имеет нормальное распределение в популяции и только при превышении индивидуумом определенного критического значения подверженности (порога) развивается болезнь. Обоснованность пороговой модели была подтверждена в эксперименте на животных, а затем и при изучении некоторых патологических состояний у человека (например, пилоростеноз, врожденный вывих бедра и др.). Характерной особенностью ревматических заболеваний является их выраженный клинический полиморфизм, заключающийся в широкой вариабельности симптомов, синдромов, клинических форм и вариантов течения, их сочетаний; в наличии атипичных, стертых, переходных и смешанных форм, что также хорошо соответствует мультифакториальной модели их наследования. В рамках этой модели возможность наличия нескольких сочетаний генов, детерминирующих определенное ревматическое заболевание, продиктовала необходимость изучить степень генетической общности его отдельных клинических форм, т. е. исследовать проблему взаимоотношения клинического полиморфизма и генетической гетерогенности некоторых ревматических болезней. Методология такого анализа базируется на сопоставлении частоты конкордантности (поражения одной и той же клинической формой ревматического заболевания больного и его родственников) и частоты дискордантности с последующим вычислением коэффициентов прямой и перекрестной корреляции и оценки вклада составляющих их генетической и средовой компонент.
В результате проведенных семейных исследований установлено, что генетическая корреляция между ревматизмом с пороками и без пороков сердца составила 0,17, что свидетельствует о слабой генетической общности этих клинических форм. Полученные результаты соответствуют зарубежной клинической классификации ревматизма, которая разграничивает ревматическую лихорадку и ревматическое заболевание сердца. При ревматоидном артрите коэффициент генетической корреляции между серопозитивной и серонегативной формами РА составил 0,74, что свидетельствует о их детерминированности одной подверженностью с двумя порогами, т. е. об их значительной генетической общности [Беневоленская Л. И., 1989]. Болезням с наследственной предрасположенностью, в том числе ревматическим, присуще наличие ассоциаций с генетическими маркерами (т. е. признаками с четко установленным типом наследования, такими как группы крови, сывороточные ферменты, антигены системы HLA и др.), что также рассматривается как одно из доказательств наличия генетической предрасположенности. С позиций генетического маркирования в последнее время пристальное внимание привлекает система HLA, существенные преимущества которой заключаются в ее значимости при иммунологических реакциях, полиморфности, обусловленной многочисленностью аллелей каждого локуса, кодоминантности аллелей, позволяющей достаточно определенно установить гаплотип индивидуума. Проведенные исследования выявили наличие ассоциаций некоторых антигенов гистосовместимости с ревматическими заболеваниями (табл. 1.11).
Обращает на себя внимание наличие множественных ассоциаций с антигенами системы HLA у большинства ревматических заболеваний, исключая АС (анкилозирующий спондилит) и ССД (системная склеродермия), что также свидетельствует, с одной стороны, о их мультифакториальном генезе, а с другой — о их возможной генетической неоднородности. Анализ типа наследования предрасположенности к ревматизму и РА (по системе HLA) показал, что эта предрасположенность детерминируется одним геном. В то же время вклад связанной с антигенами системы HLA предрасположенности в общую генетическую изменчивость этих заболеваний не столь велик и не превышает 40%, что также свидетельствует о наличии генетической гетерогенности ревматических заболеваний.
Таблица 1.11. Ассоциации антигенов систем HLA с некоторыми ревматическими заболеваниями

Высокозначимая ассоциация выявлена между АС и HLA- В27, причем его носительство существенно увеличивает вероятность возникновения заболевания. С другой стороны, заболеваемость АС среди носителей гена HLA-B27, не имеющих случаев болезни среди родственников, колеблется от 1,5 до 5%, что свидетельствует о наличии другого, помимо HLA- В27, гена, детерминирующего предрасположенность к этой патологии.
Важно отметить, что среди родственников отмечается накопление не только того ревматического заболевания, которым болеет сам пробанд (больной, через которого выявляется семья), но и других ревматических заболеваний. Например, в семьях больных СКВ среди родственников повышена частота РА, ревматизма, иммунологических нарушений; среди родственников больных РА нередки случаи ревматизма, АС.
Полученные данные по генетике ревматических болезней являются основой для медико-генетического прогнозирования риска развития этих заболеваний. Для более точного прогноза вероятности заболевания для ревматизма и РА разработаны соответствующие дифференцированные таблицы [Мякоткин В. А., 1992], однако для практических целей можно использовать приближенные оценки, согласно которым риск для родственников I степени родства больных ревматизмом превышает эмпирический в 7 раз, для РА — в 10,5 раза, для АС — в 58 раз, СКВ — в 200 раз. Наличие у родственников больных ревматическими заболеваниями соответствующих факторов риска (как генетических — антигены системы HLA и др., так и средовых) существенно повышает вероятность заболеваемости ревматическими болезнями.
В настоящее время генетика предоставляет в распоряжение лечащего врача признаки, опираясь на которые с известной долей вероятности можно прогнозировать клиническую вариабельность болезни. Так, носительство гена HLA-B12 повышает вероятность развития у больного суставной формы РА, -В35 — суставной формы с висцеральными проявлениями, -DR4 — серопозитивного РА. При СКВ гены HLA-A1, -В8, DR3 чаще встречаются при наиболее тяжелом течении заболевания, поражении почек, ЦНС, тогда как у носителей генов HLA-A2, -В7, -В35 отмечается более благоприятное течение. Были обнаружены ассоциации антигенов системы HLA с некоторыми иммунологическими параметрами, отражающими патологический процесс при СКВ. Так, с носительством гена HLA-DR3 было ассоциировано обнаружение антител к нативной ДНК, к La (SSB) и к Ro (SSA), с носительством гена HLA-DR4 — антител к Sm и рибонуклеопротеину.
В практическом плане важно, что родственники больных ревматическими заболеваниями, имеющие наследственную предрасположенность и средовые факторы риска, являются истинно угрожаемыми в отношении этих болезней. Поэтому профилактические мероприятия необходимо осуществлять прежде всего в семьях больных. Следует подчеркнуть, что, поскольку возникновение ревматических заболеваний обусловлено комплексом средовых и генетических факторов, наличие генетической предрасположенности у индивидуума жестко не детерминирует его поражаемость, поэтому знание факторов риска и умение уменьшить их неблагоприятное влияние необходимо для предотвращения этих болезней.



 
« Ревматизм у детей   Ревматические болезни у детей »