Начало >> Статьи >> Архивы >> Ревматические болезни

Иммунотропные средства - Ревматические болезни

Оглавление
Ревматические болезни
Анатомия и функции суставов
Соединительная ткань
Хрящевая ткань
Костная ткань
Роль нарушений иммунитета и воспаления при ревматических заболеваниях
Иммуногенетическая предрасположенность к развитию аутоиммунных ревматических заболеваний
Регуляция цитокиновой сети
Металлопротеиназы
Аутоиммунитет
Генетика ревматических заболеваний
Клинические и инструментальные методы оценки состояния опорно-двигательного аппарата
Артроскопия
Общий анализ крови
Показатели острофазового ответа
Общий анализ мочи
Исследование ферментов
Исследование белков крови
Исследование синовиальной жидкости
Морфологические методы исследования и диагностики в ревматологии
Морфологическая диагностика ревматических заболеваний
Фармакотерапия
Глюкокортикостероиды
Другие противовоспалительные средства
Иммунотропные средства
Иммуноглобулин (внутривенное применение)
Медленно действующие средства лечения при ревматоидном артрите
Противоподагрические средства
Средства для профилактики и лечения при остеопорозе
Средства, усиливающие синтез костной ткани
Локальная лекарственная терапия
Общие принципы и техника внутрисуставного введения лекарственных средств
Техника внутрисуставных пункций
Экстракорпоральные методы лечения
Лучевая терапия
Реабилитация
Номенклатура и классификация ревматических болезней
Эпидемиология ревматических заболеваний
Ревматизм
Системная красная волчанка
Диффузный эозинофильный фасциит
Идиопатические воспалительные миопатии
Болезнь Шегрена
Смешанное заболевание соединительной ткани
Ревматическая полимиалгия
Рецидивирующий полихондрит
Системные васкулиты
Узелковый полиартериит
Гранулематоз Вегенера
Геморрагический васкулит
Болезнь Такаясу
Болезнь Кавасаки
Гигантоклеточный артериит
Облитерирующий тромбангиит
Болезнь Бехчета
Ревматоидный артрит
Классификация ревматоидного артрита
Фармакотерапия ревматоидного артрита
Реабилитация ревматоидного артрита
Лечение ревматоидного артрита
Ювенильный ревматоидный артрит
Серонегативные спондилоартриты
Идиопатический анкилозирующий спондилоартрит
Псориатический артрит
Реактивные артриты и синдром Рейтера
Серонегативные спондилоартриты при неспецифическом язвенном колите и болезни Крона
Бактериальные артриты
Гонорея
Бруцеллез
Туберкулез
Лаймская болезнь
Сифилис
Вирусные инфекции
Болезнь Уиппла
Подагра
Пирофосфатная артропатия
Болезни отложения кристаллов основных фосфатов кальция
Остеоартроз
Ортопедическое лечение остеоартроза
Палиндромный ревматизм
Интермиттирующий гидрартроз
Мультицентрический ретикулогистиоцитоз
Синовиальная саркома
Синовиальный хондроматоз
Пигментный виллезонодулярный синовит
Идиопатический диффузный гиперостоз скелета
Болезнь Шейермана—May
Болезни внесуставных мягких тканей
Заболевания скелетных мышц
Тендиниты и тендовагиниты
Ганглий
Энтезопатии
Бурситы
Капсулиты
Заболевания фасций и апоневрозов
Синдром фибромиалгии
Синдром хронической усталости
Остеопороз
Остеомаляция
Костная болезнь Педжета
Гипертрофическая остеоартропатия
Ишемические некрозы костей
Ревматические проявления наследственных заболеваний
Ревматические проявления метаболических заболеваний
Ревматические проявления эндокринных заболеваний
Ревматические проявления болезней системы крови
Ревматические проявления саркоидоза
Ревматические проявления злокачественных опухолей
Ревматические проявления инфекционного эндокардита
Ревматические проявления альгодистрофии
Ревматические проявления нейроартропатий

Среди известных иммунотропных средств в ревматологии к настоящему времени утвердились только цитотоксические иммунодепрессанты и циклоспорин. Перспективным считается внутривенное применение иммуноглобулина в высоких дозах, но его клиническая оценка еще не закончена. Препараты с иным влиянием на иммунную систему в лечении больных с ревматическими заболеваниями либо не прошли испытание временем (как левамизол, вызывающий частые и серьезные побочные реакции), либо имеют только вспомогательное значение (тимопоэтин, его препараты, другие препараты вилочковой железы, а также интерферон).

Цитотоксические иммунодепрессанты

В ревматологической практике нашли применение азатиоприн, хлорамбуцил, метотрексат и циклофосфан, а также (в меньшей мере) проспидин.
Помимо угнетающего влияния на иммунную систему, эти средства, нарушая метаболизм нуклеиновых кислот и белков, потенциально могут тормозить пролиферацию и обмен веществ любого вида клеток, особенно быстроделящихся, таких как нелимфоидные клетки (моноциты, макрофаги, нейтрофилы, фибробласты) в очагах хронического воспаления, клетки костного мозга, эпителия кишечника и др. Цитотоксические иммунодепрессанты поэтому обладают противовоспалительным действием и нередко вызывают серьезные осложнения.
Побочные действия. Общие для всех цитотоксических иммунодепрессантов побочные действия проявляются следующими симптомами.

Депрессия костного мозга. Угнетение одного или нескольких ростков кроветворения в большей мере свойственно хлорамбуцилу и циклофосфану, в меньшей — азатиоприну и в минимальной — метотрексату. Эти осложнения являются дозозависимыми. Изолированная депрессия эритроцитарного ростка нетипична. Наиболее часто развивается лейкопения. После начала лечения любыми цитотоксическими препаратами лейкопенический эффект развивается обычно не ранее 7—14 дней.
Инфекционные осложнения. При лечении цитотоксическими иммунодепрессанта ми увеличивается риск развития разнообразных инфекций (в том числе оппортунистических, таких как пневмоцистная пневмония, herpes zoster, грибковые инфекции), существует опасность утяжеления их течения, а также угроза обострения и генерализации уже имеющихся, скрыто протекающих инфекций.
Желудочно-кишечные расстройства. Чаще развиваются у лиц с предшествующими гастроэнтерологическими заболеваниями. Цитотоксические иммунодепрессанты не вызывают язвообразования, но замедляют заживление уже существующих язв желудка.
Легочные осложнения. При использовании любых цитотоксических средств (но преимущественно метотрексата) может развиться интерстициальный пневмонит, а иногда — бронхиолит. Эти осложнения расцениваются как своеобразная реакция гиперчувствительного типа и не связаны с дозами препаратов.
Онкогенный эффект. Данные средства, нарушая синтез ДНК в различных клетках, создают предпосылки для увеличения частоты мутаций, что наряду с ослаблением иммунологического надзора повышает риск развития опухолей, в первую очередь лимфом и лейкемий. Доказательства реальности такой угрозы имеются, однако только в отношении циклофосфана. Рассчитано, что его длительное применение при ревматических заболеваниях приводит к повышению риска развития лимфом, других гематологических новообразований, опухолей кожи и мочевого пузыря примерно в 4 раза. Другие цитотоксические иммунодепрессанты, применяемые в ревматологии, не обладают столь определенным, как у циклофосфана, онкогенным действием, хотя отдельные случаи развития лимфом и лейкемий описаны при лечении азатиоприном, хлорамбуцилом и метотрексатом. Трудности в анализе данного вопроса связаны с повышенной частотой развития лимфом у больных РА и СКВ вне связи с проводимым лечением.
Нарушения репродуктивной функции. Циклофосфан и хлорамбуцил определенно отрицательно влияют на репродуктивную функцию как у мужчин (азооспермия и олигоспермия), так и у женщин (менопауза), что обусловлено цитотоксическим действием на органы размножения. Эти изменения могут быть необратимыми. Азатиоприн, видимо, не обладает указанными свойствами, действие метотрексата в этом отношении пока до конца не изучено. Все цитотоксические иммунодепрессанты эмбриотоксичны, что в основном доказано у животных. У человека увеличение частоты дефектов плода установлено в отношении циклофосфана, не отмечено при лечении азатиоприном и не изучено в отношении хлорамбуцила и метотрексата.
Характеристика отдельных препаратов. Азатиоприн. Фармакологически активны метаболиты азатиоприна, которые, являясь структурными аналогами нуклеотидов, нарушают синтез нуклеиновых кислот. В крови (преимущественно в эритроцитах) азатиоприн превращается в 6-меркаптопу- рин и имидазольное производное. Максимальная концентрация 6-меркаптопурина в плазме крови достигается через 2 ч, период его полувыведения составляет около 5 ч; имидазольное производное азатиоприна циркулирует в крови длительнее. Метаболиты азатиоприна выводятся преимущественно с мочой.
Среди побочных эффектов наиболее часто отмечаются тошнота, рвота, диарея. Азатиоприн может вызывать повреждение печени. Угнетение костномозгового кроветворения (преимущественно лейкопения) возникает относительно редко. Известны аллергические реакции в виде сочетания лихорадки, кожной сыпи, миалгий, изменений в легких, гемолитической анемии и острой почечной недостаточности.
При одновременном применении азатиоприна с аллопуринолом дозу этого препарата уменьшают. Азатиоприн способен «отменять» действие недеполяризующих мышечных релаксантов (производных кураре).
Метотрексат. Является конкурентным ингибитором фермента редуктазы дигидрохолевой кислоты, что нарушает метаболизм фолиевой кислоты, необходимой для синтеза нуклеиновых кислот. Препарат хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте в небольших дозах (менее 30 мг/м2) и плохо — в больших дозах (более 80 мг/м2). Примерно V, дозы препарата утилизируется микроорганизмами кишечника. Максимальная концентрация метотрексата после приема его внутрь достигается через 1—2 ч, период полувыведения составляет около 20 ч (варьирует от 6 до 69 ч). Выводится преимущественно с мочой и калом.
Из побочных эффектов наиболее частыми являются желудочно-кишечные расстройства. Метотрексат обладает гепатотоксичностью, может вызывать фиброз печени. Гематологические нарушения (преимущественно лейкопения, тромбоцитопения) развиваются относительно редко. Своеобразной побочной реакцией является развитие мегалобластной анемии из-за дефицита фолиевой кислоты. Известен специфический антидот метотрексата — лейковерин. Он применяется в случаях острой передозировки метотрексата, не позже чем в первые 24 ч после развития побочных реакций, вводится парентерально каждые 3—6 ч в дозе 5—20 мг в зависимости от применявшейся дозы метотрексата.
Тетрациклин, левомицетин, а также, возможно, салазосульфапиридин могут снижать всасывание метотрексата в кишечнике. Кислота ацетилсалициловая, возможно, и другие НСПВС, а также пробенецид снижают экскрецию метотрексата почками при использовании его в больших дозах.
Особенностью лечения метотрексатом является необходимость регулярного контроля за состоянием печени. Обычно рекомендуют регулярное исследование уровня трансаминаз в крови; ежемесячно в течение всего периода терапии и еженедельно — в случае повышения дозы препарата. Необходимо отметить, что пока не найдены биохимические маркеры, четко отражающие характер повреждающего действия метотрексата на печень. Только регулярное исследование биоптатов органа позволяет своевременно выявить эту патологию, что и рекомендуется некоторыми авторами при длительной терапии.
Циклофосфан. Относится к алкилирующим средствам, так как способен образовывать алкильные радикалы с различными макромолекулами, в том числе с ДНК, РНК и белками, нарушая их функции. Фармакологически активны только метаболиты препарата, образующиеся в печени. Циклофосфан в отличие от других цитотоксических иммунодепрессантов, использующихся в ревматологии, действует не только на активно делящиеся, но и на покоящиеся клетки. Циклофосфан полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация его в крови достигается через 1 ч. Период полувыведения фармакологически активных метаболитов препарата составляет около 5 ч. Экскреция осуществляется преимущественно с мочой, а также с калом.
Из побочных эффектов наиболее часто отмечаются желудочно-кишечные нарушения (тошнота, рвота, понос), признаки депрессии кроветворения (преимущественно лейкопения), геморрагический цистит. Реже возникают алопеция, признаки повреждения миокарда, печени и легких. Парентеральное применение циклофосфана позволяет уменьшить частоту желудочно-кишечных расстройств и геморрагического цистита.
Лекарственные препараты, ингибирующие систему цитохрома Р-450 в печени (оральные контрацептивы, андрогены, блокаторы кальциевых каналов, барбитураты и т. п.), могут усиливать как основное, так и побочные действия циклофосфана. Противоположным эффектом обладают фенотиазины.
Хлорамбуцил (коммерческие названия «Хлорбутин», «Лейкеран») является алкилирующим препаратом и имеет сходный с циклофосфаном механизм действия. Препарат полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация в плазме достигается через 50 мин, а его фармакологически активных метаболитов — через 2 ч. Период полувыведения хлорамбуцила и его метаболитов составляет около 2 ч. Экскреция осуществляется преимущественно с мочой.
Побочные действия наиболее часто проявляются лейкопенией, реже— желудочно-кишечными нарушениями.
Проспидин. Относится к алкилирующим средствам. По некоторым сведениям, проспидин в отличие от других алкилирующих средств оказывает меньшее влияние на митоз клеток, действует преимущественно на клеточные рецепторы и мембраны и обладает противовоспалительным эффектом. После внутримышечного введения препарат быстро всасывается, уже через 5—15 мин обнаруживается в высоких концентрациях во внутренних органах, преимущественно в легких, костях и почках. Выделяется главным образом с мочой.
Среди побочных эффектов возможно развитие парестезий, желудочно-кишечных нарушений, головокружений, головных болей, потливости, дизурии, протеинурии. Угнетающего действия на кроветворение и противоинфекционный иммунитет не отмечено.
Проспидин применяют внутримышечно, в основном при РА. Лечебное действие препарата отмечается уже через 1—2 нед. Возможно внутрисуставное введение препарата. Для контроля за переносимостью проспидина рекомендуется регулярное (1 раз в неделю) исследование общего анализа мочи.
Циклоспорин (сандиммун). Циклический полипептид известной структуры, состоящий из 11 аминокислот. Получают из гриба Tolypocladium inflatum gams. Препарат обладает свойствами ингибировать Т-клеточный иммунитет, в связи с чем в основном применяется в трансплантологии. Его точный механизм действия неясен, предполагается угнетающее влияние на секрецию цитокинов (преимущественно ИЛ-2) и продукцию интерферона лимфоцитами. В отличие от цитотоксических иммунодепрессантов циклоспорин не обладает мутагенностью, эмбриотоксичностью, способствует усилению восприимчивости организма к инфекциям, подавляет гемопоэз и онкогенность (последнее до конца не выяснено). После всасывания из желудочно-кишечного тракта препарат связывается с клетками крови (эритроцитами и лейкоцитами), а также с липопротеидами и хиломикронами. Максимальная концентрация в крови достигается через 3 ч 40 мин, период полувыведения составляет около 7 ч. Метаболизируется в печени. Выводится преимущественно с желчью.
Побочные действия, проявление многих из которых зависит от концентрации циклоспорина в крови, нередки. Поэтому целесообразен контроль за концентрацией препарата в крови в процессе лечения (токсические побочные реакции минимальны, если уровень циклоспорина в крови не превышает 500 мг/мл). Наиболее часто отмечается нефропатия, обусловленная вазоконстрикцией афферентных артериол, для которой характерно снижение фильтрации и повышение уровня креатинина в

 крови, а в ряде случаев также развитие артериальное гипертензии и периферических отеков. Часто взвиваются анорексия, тошнота и рвота; эти проявления побочного действия урежаются при использовании препарата в виде капсул. Возможны неврологические осложнения: тремор, парестезии, головные боли, а также депрессия и сонливость. Иногда развиваются гипертрихоз, гипертрофия десен, гипергликемия, увеличение уровня пролак- тина и снижение уровня тестостерона в крови, гинекомастия, артериальные и венозные тромбозы, признаки повреждения печени и др.
Препараты, ингибирующие систему цитохрома Р-450 в печени (оральные контрацептивы, андрогены, кальциевые блокаторы, барбитураты и т. п.), способствуют замедлению метаболизма циклоспорина (и повышению частоты некоторых его побочных действий). Фенобарбитал, рифампицин, триметоприм, карбамазепин, фенитоин и другие препараты, стимулирующие указанную ферментную систему, могут снижать эффективность циклоспорина.
Не рекомендуется назначение препарата пациентам, у которых отмечаются признаки поражения почек, артериальная гипертензия и больным пожилого возраста.



 
« Ревматизм у детей   Ревматические болезни у детей »