Начало >> Статьи >> Архивы >> Ревматические болезни

Медленно действующие средства лечения при ревматоидном артрите - Ревматические болезни

Оглавление
Ревматические болезни
Анатомия и функции суставов
Соединительная ткань
Хрящевая ткань
Костная ткань
Роль нарушений иммунитета и воспаления при ревматических заболеваниях
Иммуногенетическая предрасположенность к развитию аутоиммунных ревматических заболеваний
Регуляция цитокиновой сети
Металлопротеиназы
Аутоиммунитет
Генетика ревматических заболеваний
Клинические и инструментальные методы оценки состояния опорно-двигательного аппарата
Артроскопия
Общий анализ крови
Показатели острофазового ответа
Общий анализ мочи
Исследование ферментов
Исследование белков крови
Исследование синовиальной жидкости
Морфологические методы исследования и диагностики в ревматологии
Морфологическая диагностика ревматических заболеваний
Фармакотерапия
Глюкокортикостероиды
Другие противовоспалительные средства
Иммунотропные средства
Иммуноглобулин (внутривенное применение)
Медленно действующие средства лечения при ревматоидном артрите
Противоподагрические средства
Средства для профилактики и лечения при остеопорозе
Средства, усиливающие синтез костной ткани
Локальная лекарственная терапия
Общие принципы и техника внутрисуставного введения лекарственных средств
Техника внутрисуставных пункций
Экстракорпоральные методы лечения
Лучевая терапия
Реабилитация
Номенклатура и классификация ревматических болезней
Эпидемиология ревматических заболеваний
Ревматизм
Системная красная волчанка
Диффузный эозинофильный фасциит
Идиопатические воспалительные миопатии
Болезнь Шегрена
Смешанное заболевание соединительной ткани
Ревматическая полимиалгия
Рецидивирующий полихондрит
Системные васкулиты
Узелковый полиартериит
Гранулематоз Вегенера
Геморрагический васкулит
Болезнь Такаясу
Болезнь Кавасаки
Гигантоклеточный артериит
Облитерирующий тромбангиит
Болезнь Бехчета
Ревматоидный артрит
Классификация ревматоидного артрита
Фармакотерапия ревматоидного артрита
Реабилитация ревматоидного артрита
Лечение ревматоидного артрита
Ювенильный ревматоидный артрит
Серонегативные спондилоартриты
Идиопатический анкилозирующий спондилоартрит
Псориатический артрит
Реактивные артриты и синдром Рейтера
Серонегативные спондилоартриты при неспецифическом язвенном колите и болезни Крона
Бактериальные артриты
Гонорея
Бруцеллез
Туберкулез
Лаймская болезнь
Сифилис
Вирусные инфекции
Болезнь Уиппла
Подагра
Пирофосфатная артропатия
Болезни отложения кристаллов основных фосфатов кальция
Остеоартроз
Ортопедическое лечение остеоартроза
Палиндромный ревматизм
Интермиттирующий гидрартроз
Мультицентрический ретикулогистиоцитоз
Синовиальная саркома
Синовиальный хондроматоз
Пигментный виллезонодулярный синовит
Идиопатический диффузный гиперостоз скелета
Болезнь Шейермана—May
Болезни внесуставных мягких тканей
Заболевания скелетных мышц
Тендиниты и тендовагиниты
Ганглий
Энтезопатии
Бурситы
Капсулиты
Заболевания фасций и апоневрозов
Синдром фибромиалгии
Синдром хронической усталости
Остеопороз
Остеомаляция
Костная болезнь Педжета
Гипертрофическая остеоартропатия
Ишемические некрозы костей
Ревматические проявления наследственных заболеваний
Ревматические проявления метаболических заболеваний
Ревматические проявления эндокринных заболеваний
Ревматические проявления болезней системы крови
Ревматические проявления саркоидоза
Ревматические проявления злокачественных опухолей
Ревматические проявления инфекционного эндокардита
Ревматические проявления альгодистрофии
Ревматические проявления нейроартропатий

МЕДЛЕННО ДЕЙСТВУЮЩИЕ СРЕДСТВА ЛЕЧЕНИЯ ПРИ РЕВМАТОИДНОМ АРТРИТЕ (ПРОТИВОРЕВМАТОИДНЫЕ БАЗИСНЫЕ СРЕДСТВА)
К ним относят соли золота, пеницилламин, хинолиновые препараты, салазосульфапиридин и салазопиридазин. Эти препараты эффективны не только при РА, но и ряде других хронических заболеваний суставов.

Соли золота

В ревматологической практике используются различные химические соединения золота. Все они (за редким исключением) имеют общую особенность: ион золота в них монозаряден и стабилизирован присоединением лиганда, содержащего серу. Препараты золота, применяющиеся парентерально, выпускаются в виде масляного и водного растворов и вводятся главным образом внутримышечно (водный раствор может применяться внутривенно). К ним относятся криэанол — масляный раствор, содержащий в I мл 17 или 34 мг металлического золота, ауротиоглюкоза (коммерческие названия: ауротиоглюкоза, ауреотан, солганал) — масляный раствор, содержащий в 1 мл 5, 12,5, 25 или 50 мг металлического золота, ауротиомалат натрия (коммерческие названия: миокризин, тауредон) — водорастворимый раствор, содержащий в 1 мл 5, 12,5 или 25 мг металлического золота и ряд других. Существует препарат золота для приема внутрь — ауранофин (коммерческие названия: ридаура, ауропан и др.).
Применяющиеся в ревматологии соли золота обладают многообразными биологическими свойствами, но механизм их лечебного действия при РА и других ревматических заболеваниях остается неясным. Он в большей мере уточнен у препарата золота для приема внутрь (ауранофин).
По сравнению с парентерально применяемыми препаратами золото в составе ауранофина в значительно большей степени концентрируется в иммунокомпетентных клетках и обладает, как предлагается, селективным цитотоксическим влиянием на супрессорные макрофаги, которым придается важное значение в патогенезе РА.
Фармакокинетика парентеральных препаратов золота и ауронофина различна. После однократного парентерального введения 50 мг ауротиомалата натрия около 92% золота связывается с белками плазмы. Пик концентрации золота в плазме достигается через 2 ч, период полувыведения его из плазмы составляет около 7 дней. Лишь 40% введенного золота экскретируется (преимущественно с мочой), а оставшаяся часть поступает в различные ткани. В наибольшем количестве золото накапливается в лимфатических узлах, печени, селезенке и костном мозге; в синовиальной оболочке суставов концентрация золота примерно в 8—10 раз меньше. Длительность сохранения золота в этих тканях значительна, до 1 года. К этому сроку, правда, остаются лишь следовые его количества. Еженедельное введение равных доз препарата позволяет поддерживать довольно постоянную концентрацию золота в тканях. После приема ауранофина внутрь всасывается только около 20% входящего в него золота. Поэтому его уровень в крови в 6 раз меньше, чем после парентерального введения препаратов золота. Золото в значительной степени связывается с эритроцитами и другими клетками крови. Задержка в тканях относительно кратковременная и составляет около 100 дней. Выведение препарата происходит преимущественно с калом. Попытки установить взаимосвязи уровня золота в крови, скорости его экскреции и результатов клинического применения препаратов золота (эффективностью и переносимостью) не увенчались успехом.

Побочное действие. При лечении препаратами золота могут возникать кожные сыпи различного характера и выраженности, зудящие и незудящие; нефропатия, обусловленная отложением иммунных комплексов на базальной мембране клубочков и проявляющаяся протеинурией; гематологические нарушения (лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, апластическая анемия, эозинофилия), поражение легких (интерстициальный пневмонит и бронхиолит), энтероколит (в случае парентерального применения препаратов золота может отмечаться тяжелое язвенно-некротическое поражение кишечника, при лечении ауронофином нередко развивается преходящая диарея, не сопровождающаяся язвенным поражением слизистой оболочки кишечника, при снижении дозы препарата это осложнение проходит) и др. При использовании водорастворимых препаратов золота (ауротиомалат натрия и др.) могут возникать так называемые нитритоидные реакции — сразу после инъекции появляются головокружение, тошнота, покраснение лица, иногда артериальная гипотензия. Указанные реакции не возобновляются после перехода на другие препараты золота (масляные растворы или ауранофин). При лечении ауранофином частота и тяжесть побочных реакций меньше, чем при парентеральном применении препаратов золота. Развитие осложнений при лечении препаратами золота предсказать невозможно; известно лишь, что нефропатия чаще развивается у больных серопозитивным РА при наличии определенного набора антигенов гистосовместимости (HLA DR3 и -В6), а также если предшествующая терапия пеницилламином сопровождалась развитием поражения почек. Частота осложнений не зависит от вида парентерального препарата золота (за исключением нитритоидных реакций, которые развиваются только в случае применения водорастворимых препаратов), фармакокинетических показателей, разовой и суммарной доз, возраста больных. Известны сведения о более частом развитии побочных реакций у больных РА при наличии антинуклеарных антител, у больных серонегативным РА, а также при сочетании РА с сухим синдромом (синдром Шегрена), но эти сведения подтверждены не во всех исследованиях. Большинство побочных реакций кризотерапии не связано с токсическим действием золота (за исключением редких случаев отложения золота в роговице и коже). Тем не менее известны рекомендации о целесообразности применения в случае тяжелых, затягивающихся осложнений препаратов, ускоряющих выведение золота. К ним относятся унитиол, димеркапрол и ацетилцистеин. Унитиол, а также химически близкий к нему препарат димеркапрол применяются внутримышечно или подкожно в количестве 5—10 мл в первые сутки через каждые 6—8 ч, в последующем — каждые 8—12 ч. Ацетилцистеин применяется внутримышечно по 2 мл 3 раза в день.
Общие рекомендации по применению препаратов золота.
Выбор препарата. По эффективности водорастворимые и масляные растворы золота одинаковы, переносимость их также примерно одинаковая (масляные растворы могут вызывать больший дискомфорт при внутримышечном введении, а водорастворимые — нитритоидные реакции). Ауранофин считается столь же эффективным, как и парентерально применяющиеся препараты золота (по другим данным, его эффективность уступает «классическим» препаратам золота); его преимуществами являются удобство применения, меньшая частота и тяжесть побочных явлений.
Схемы применения. Принято начинать лечение парентерально вводимыми препаратами золота с назначения заведомо небольших, пробных доз. Во время первой инъекции вводят не более 10 мг золота, через неделю (при условии хорошей Переносимости) — дозу увеличивают вдвое, а с 3-й недели (при отсутствии побочных эффектов) начинают применять стандартную дозу. Обычно препараты золота вводят парентерально 1 раз в неделю. Еженедельная доза составляет обычно 17—34 мг металлического золота для кризанола, 25 мг металлического золота для ауротиомалата натрия и ауротиоглюкозы. У некоторых больных при увеличении разовой дозы препарата в 1,5—2 раза (обычно не более 50 мг металлического золота в неделю) клинический эффект повышается.
Начальная доза ауранофина составляет обычно 3 мг в день. Через I—2 нед при хорошей переносимости суточную дозу препарата повышают до 6 мг в день, распределяя ее на два приема.
Лечение препаратами золота проводят длительно. У большинства больных клинический эффект отмечается не ранее чем через 4—6 мес, иногда — позднее. В случае достижения удовлетворительного эффекта кризотерапию продолжают неопределенно долго, пока сохраняется положительный результат лечения. Возможно урежение инъекции, постепенное увеличение интервалов между ними до 2—3 нед (но не более), при этом, однако, существует риск уменьшения эффекта. На протяжении всего лечения необходимо регулярное исследование содержания белка в моче, эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов в периферической крови.

Пеницилламин

Пеницилламин (купренил, троловол, металкаптазе и др.) обладает разнообразными биологическими свойствами, его эффективность при РА предположительно связывают с действием на иммунокомпетентные клетки, в частности с подавляющим влиянием на функцию Т-лимфоцитов хелперов. Пеницилламин также связывает альдегидные группы коллагена, что приводит к нарушению его биосинтеза и поперечного связывания отдельных молекул. На этом действии препарата основано его применение при ССД. Пеницилламин в значительной степени связывается в желудочно-кишечном тракте с металлами и белками пищи, что приводит к существенному снижению его всасывания и обосновывает целесообразность приема его натощак. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 60—80 мин (имеется и второй пик концентрации — через 110—140 мин). Выводится в виде метаболитов преимущественно с мочой, быстрое выведение препарата сменяется медленным. Препарат длительно сохраняется в тканях, богатых коллагеном и эластином, метаболиты пеницилламина обнаруживаются в моче даже спустя 3 мес после окончания его приема.
Побочные действия. Наблюдаются нередко. Наиболее часто отмечаются различные кожные сыпи, как зудящие, так и незудящие, желудочная диспепсия, нефропатия, проявляющаяся изолированной протеинурией, тромбоцитопения, эозинофилия. Известны также такие осложнения, как лейкопения, агранулоцитоз, изменения в легких (фиброзирующий альвеолит, альвеолит типа синдрома Гудпасчера), нейромышечные нарушения (миастения, полимиозит), полиневрит и другие симптомы дефицита витамина В6 (притупление или искажение вкуса), волчаночноподобные реакции (миалгии, артралгии, эритематозные кожные высыпания в сочетании с появлением антинуклеарного фактора и антител к ДНК), гигантизм молочных желез иногда в сочетании с галактореей и др.
Общие рекомендации по применению. Лечение пеницилламином обычно начинают с применения небольшой суточной дозы (125 или 250 мг), которую назначают однократно в промежутках между приемами пищи. Затем (при условии хорошей переносимости) суточную дозу препарата повышают (1 раз в 2—3 мес на 125—250 мг). Постепенное повышение дозы препарата может уменьшить выраженность некоторых побочных реакций. Доза пеницилламина при РА обычно не превышает 750 мг, хотя у отдельных больных дальнейшее увеличение дозы приводит к росту выраженности клинического эффекта. Применение пеницилламина требует регулярного контроля показателей общего анализа крови, включая тромбоциты, и анализа мочи. В первые 6 мес лечения эти исследования проводятся с интервалами 2 нед, затем (в течение всего периода лечения) — 1 раз в месяц.

Хинолиновые препараты

В настоящее время в ревматологии используются два препарата из этой группы: хлорохин (коммерческое название делагил) и гидроксихлорохин (коммерческое название плаквенил). Оба являются 4-аминохинолиновыми производными и отличаются лишь гидроксильной группой, которая имеется в составе боковой цепи у гидроксихлорохина.
Механизм действия при РА остается неясным. Хинолиновые препараты изменяют многие функции фагоцитирующих клеток, в частности тормозят хемотаксис и фагоцитоз. Известно также ингибирующее влияние данных препаратов на активность нейтральных протеаз и коллагеназы, рост фибробластов, продукцию простагландинов, выделение ИЛ-1, продукцию активных радикалов кислорода нейтрофилами и макрофагами. Хлорохин и гидроксихлорохин быстро и полностью всасываются в желудочно-кишечном тракте. Оба препарата накапливаются в тканях, преимущественно в тканях глаза (пигментный эпителий сетчатки, радужка), костном мозге, почках, печени, легких, причем в основном внутриклеточно.

Прямой связи между уровнем хинолиновых препаратов в крови и клиническими результатами лечения нет, но в случае значительного повышения концентрации увеличивается частота подобных эффектов.
Побочное действие. Проявляется редко. Чаще других отмечаются различные гастроэнтерологические нарушения (снижение аппетита, боли в животе, тошнота, рвота, диарея, чувство вздутия живота) и дерматологические реакции (разнообразные кожные сыпи, обесцвечивание волос, серовато-голубое окрашивание кожи и ногтей). В литературе прошлых лет сообщалось о возможности обострения псориаза, опыт последнего времени заставляет сомневаться в этом. Наиболее серьезным, хотя и редким осложнением является ретинопатия, которая развивается при длительном лечении, чаще через 2—3 года. Частота развития ретинопатии зависит от дозы препарата. Так, показано, что при назначении хлорохина в суточной дозе 250 мг частота ретинопатии составляет 0,4—0,6%, при увеличении дозы препарата до 500 мг в день это осложнение развивается у 3—6% больных, а при суточной дозе 750 мг — у 15% пациентов. Возникновение ретинопатии сопровождается появлением трудностей при чтении (сливаются, деформируются слова и буквы), вспышек или полос света, фотопсий, ощущений сужения полей зрения или выпадения участков зрения. Большое значение для своевременного выявления ретинопатии имеет регулярное исследование состояния глазного дна, а также полей зрения. Кроме того, возможны такие редкие осложнения, как лейкопения, периферическая нейропатия, миопатия, кардиомиопатия, раздражительность, рассеянность, бессонница. Частота побочных реакций при применении хлорохина несколько больше, чем у гидроксилхлорохина.
Общие рекомендации по применению. Суточная доза хлорохина обычно не превышает 250 мг (4,5 мг/кг), а гидроксихлорохина — 400 мг (6,5 мг/кг). Рекомендуется принимать хинолиновые препараты на ночь и защищать глаза от яркого света. Некоторые авторы сообщают о безопасности применения при СКВ в течение первого месяца лечения гидроксихлорохина в дозе до 1 г в день. Лечебный эффект начинает определяться не ранее 3—4 мес и достигает максимальной выраженности только через 6—8 мес. Все больные должны быть исходно обследованы офтальмологом. Повторные осмотры рекомендуется проводить каждые 3—4 мес в течение всего времени лечения.

Салазосульфапиридин и салазопиридазин

Салазосульфапиридин (сульфасалазин) и салазопиридазин — соединения 5-аминосалициловой кислоты с сульфаниламидными производными.
Механизм действия при РА не выяснен. Фармакокинетика изучена только у салазосульфапиридазина. Большая часть препарата подвергается в толстом кишечнике разрушению с образованием 5-аминосалициловой кислоты и сульфапиридина. Первый компонент всасывается в небольшой степени и преимущественно выделяется с калом. Сульфапиридин всасывается почти полностью, максимальная концентрация его в плазме достигается через 4—5 ч, период полувыведения широко варьирует (от 5,5 до 15,3 ч), что зависит от генетически детерминированной скорости ацетилирования этого соединения. Сульфапиридин метаболизируется в печени, выводится с мочой и с калом.
Побочные явления. Наиболее часто проявляются диспепсическими явлениями (тошнота, снижение аппетита, рвота, понос), головными болями, головокружениями, общей слабостью, изменением настроения. Эти побочные эффекты, а также гемолитическая анемия и метгемоглобинемия зависят от дозы препарата и чаще отмечаются у лиц с генетически обусловленным медленным типом ацетилирования; при медленном наращивании дозы частота их уменьшается. Реже отмечаются кожные высыпания различного характера, осложнения, обусловленные сходством препаратов с сульфаниламидами (лейкопения, агранулоцитоз, гемолитическая анемия, метгемоглобинемия, повреждения поджелудочной железы или печени), мегалобластная анемия (вызывается дефицитом фолиевой кислоты).
Прием салазосульфапиридазина может вызывать олигоспермию, уменьшать подвижность сперматозоидов и вызывать их морфологические изменения, после отмены препарата указанные изменения быстро (менее чем за 2 нед) и полностью проходят. Очень редко развиваются патология легких (подострый фиброзирующий альвеолит, эозинофильный пневмонит, трахеоларингит с бронхоспазмом), волчаночноподобный синдром, синдром Рейно, периферическая нейропатия.
Общие рекомендации по применению. Салазосульфапиридин и салазопиридазин не рекомендуется назначать пациентам, у которых в прошлом отмечались побочные реакции при лечении сульфаниламидами. Начальная доза препаратов составляет 0,5 г в день. При хорошей переносимости каждую неделю ее увеличивают на 0,5 г и доводят до 2 г в день. Начальные клинические признаки лечебного действия препаратов отмечаются не ранее чем через 2—3 мес терапии, а максимальный эффект — к 4—6-му месяцу, иногда — позже.



 
« Ревматизм у детей   Ревматические болезни у детей »