Начало >> Статьи >> Архивы >> Ревматические болезни

Идиопатические воспалительные миопатии - Ревматические болезни

Оглавление
Ревматические болезни
Анатомия и функции суставов
Соединительная ткань
Хрящевая ткань
Костная ткань
Роль нарушений иммунитета и воспаления при ревматических заболеваниях
Иммуногенетическая предрасположенность к развитию аутоиммунных ревматических заболеваний
Регуляция цитокиновой сети
Металлопротеиназы
Аутоиммунитет
Генетика ревматических заболеваний
Клинические и инструментальные методы оценки состояния опорно-двигательного аппарата
Артроскопия
Общий анализ крови
Показатели острофазового ответа
Общий анализ мочи
Исследование ферментов
Исследование белков крови
Исследование синовиальной жидкости
Морфологические методы исследования и диагностики в ревматологии
Морфологическая диагностика ревматических заболеваний
Фармакотерапия
Глюкокортикостероиды
Другие противовоспалительные средства
Иммунотропные средства
Иммуноглобулин (внутривенное применение)
Медленно действующие средства лечения при ревматоидном артрите
Противоподагрические средства
Средства для профилактики и лечения при остеопорозе
Средства, усиливающие синтез костной ткани
Локальная лекарственная терапия
Общие принципы и техника внутрисуставного введения лекарственных средств
Техника внутрисуставных пункций
Экстракорпоральные методы лечения
Лучевая терапия
Реабилитация
Номенклатура и классификация ревматических болезней
Эпидемиология ревматических заболеваний
Ревматизм
Системная красная волчанка
Диффузный эозинофильный фасциит
Идиопатические воспалительные миопатии
Болезнь Шегрена
Смешанное заболевание соединительной ткани
Ревматическая полимиалгия
Рецидивирующий полихондрит
Системные васкулиты
Узелковый полиартериит
Гранулематоз Вегенера
Геморрагический васкулит
Болезнь Такаясу
Болезнь Кавасаки
Гигантоклеточный артериит
Облитерирующий тромбангиит
Болезнь Бехчета
Ревматоидный артрит
Классификация ревматоидного артрита
Фармакотерапия ревматоидного артрита
Реабилитация ревматоидного артрита
Лечение ревматоидного артрита
Ювенильный ревматоидный артрит
Серонегативные спондилоартриты
Идиопатический анкилозирующий спондилоартрит
Псориатический артрит
Реактивные артриты и синдром Рейтера
Серонегативные спондилоартриты при неспецифическом язвенном колите и болезни Крона
Бактериальные артриты
Гонорея
Бруцеллез
Туберкулез
Лаймская болезнь
Сифилис
Вирусные инфекции
Болезнь Уиппла
Подагра
Пирофосфатная артропатия
Болезни отложения кристаллов основных фосфатов кальция
Остеоартроз
Ортопедическое лечение остеоартроза
Палиндромный ревматизм
Интермиттирующий гидрартроз
Мультицентрический ретикулогистиоцитоз
Синовиальная саркома
Синовиальный хондроматоз
Пигментный виллезонодулярный синовит
Идиопатический диффузный гиперостоз скелета
Болезнь Шейермана—May
Болезни внесуставных мягких тканей
Заболевания скелетных мышц
Тендиниты и тендовагиниты
Ганглий
Энтезопатии
Бурситы
Капсулиты
Заболевания фасций и апоневрозов
Синдром фибромиалгии
Синдром хронической усталости
Остеопороз
Остеомаляция
Костная болезнь Педжета
Гипертрофическая остеоартропатия
Ишемические некрозы костей
Ревматические проявления наследственных заболеваний
Ревматические проявления метаболических заболеваний
Ревматические проявления эндокринных заболеваний
Ревматические проявления болезней системы крови
Ревматические проявления саркоидоза
Ревматические проявления злокачественных опухолей
Ревматические проявления инфекционного эндокардита
Ревматические проявления альгодистрофии
Ревматические проявления нейроартропатий

Полимиозит (ПМ) и дерматомиозит (ДМ) — гетерогенная группа хронических воспалительных заболеваний с преимущественным поражением скелетной мускулатуры, относящихся к ДБСТ. Поскольку этиология этих заболеваний неизвестна, а ведущее место в клинических проявлениях принадлежит мышечной патологии воспалительного генеза, они получили название идиопатические воспалительные миопатии (ИВМ). Наряду с ПМ и ДМ в группу ИВМ входят ювенильный миозит, миозит, сочетающийся с другими ДБСТ, миозит, ассоциирующийся со злокачественными новообразованиями, миозит «с включениями» (inclusion body myositis), гранулематозный и эозинофильный миозиты, очаговый нодулярный миозит и миозит, поражающий только мышцы глазного яблока.

Классификация воспалительных миопатий (по Woltman R. L., 1994J

  1. Идиопатические воспалительные миопатии

Первичный полимиозит Первичный дерматомиозит Ювенильный дерматомиозит Миозит, ассоциирующийся с ДБСТ Миозит, ассоциирующийся с опухолями Миозит «с включениями»
Миозит, ассоциирующийся с эозинофилией
Оссифицирующий миозит Локализованный или очаговый миозит Гигантоклеточный миозит

  1. Миопатии, вызываемые инфекциями
  2. Миопатии, вызываемые лекарственными средствами и токсинами

Первичный ДМ и ПМ чаще встречается у женщин, чем у мужчин (соотношение 2,5:1), при опухолевом миозите и ювенильном ДМ соотношение составляет 1:1, а при миозите, ассоциирующемся с ДБСТ, соотношение числа женщин и мужчин достигает 10:1.
Миозит с включениями развивается примерно в 3 раза чаще у мужчин, чем у женщин, как правило, после 50 лет.

Распространенность.

ИВМ относятся к числу относительно редких заболеваний с частотой 2— 10 новых случаев на 1 000 000 населения в год. ДМ встречается как у детей, так и взрослых, в то время как ПМ — заболевание, преимущественно развивающееся во второй половине жизни.
Этиология. Развитие мышечной патологии, напоминающей ИВМ, может наблюдаться на фоне приема ряда лекарственных препаратов (пеницилламин, зидоувидин), а также бактериальных, паразитарных (риккетсиоз, щистосомоз, трихинеллез и др.) и особенно вирусных инфекций. Среди кандидатов на роль этиологических факторов рассматриваются пикорнавирусы (особенно эховирусы и кардиовирусы). Последние способны вызывать патологию мышц, напоминающую ИВМ у лабораторных животных. Хотя прямых доказательств участия этих или других вирусов в развитии ПМ и ДМ до сих пор не получено, предполагается, что вирусы могут выступать в роли триггерного фактора или персистировать в мышце при отсутствии выраженной экспрессии нуклеиновых кислот или инфицировать не сами мышцы, а клетки иммунной системы, что, вызывая иммунорегуляторные дефекты, может способствовать развитию аутоиммунных реакций против неинфицированных клеток. Косвенным подтверждением роли инфекционных факторов являются данные о более высокой заболеваемости в зимнее и весеннее время года, особенно у детей. Антитела к вирусу Коксаки В более часто обнаруживаются в сыворотке крови детей с ДМ (по сравнению с контрольной группой). Имеются данные о том, что начало миозита, ассоциирующегося с синтезом антител Jo-Ι, приходится на февраль— июнь (в среднем апрель), а миозита с антителами к частицам сигнального распознавания — на сентябрь—февраль (в среднем ноябрь), что может отражать этиологическую роль различных типов вирусных инфекций.
Иногда развитию ИВМ может предшествовать избыточная физическая нагрузка.
Возможность развития ПМ и ДМ у монозиготных близнецов и кровных родственников больных свидетельствует о роли генетических факторов. При изучении иммуногенетических маркеров оказалось, что ДМ у детей и взрослых ассоциируется с носительством сочетания HLA В8 и DR3, в то время как сочетание HLA В14 и В40 чаще обнаруживаются при миозите, ассоциирующемся с ДБСТ. Получены многочисленные данные о том, что носительство определенных антигенов главного комплекса гистосовместимости тесно коррелирует с продукцией миозит-специфических антител. Установлено, что HLA DR3 значительно чаще встречается у больных при наличии антител Jo-1, чем при других формах миозитов. HLA DRw52 ассоциируется с продукцией антисинтетазных антител и антител к белкам, участвующим в трансляции. Антитела SRP чаще выявляются у больных с наличием HLA DR5 и HLA DRw52, антитела Mi-2 ассоциируются с носительством HLA DR7 и HLA DRw53, а антитела PM/Scl — с HLA DR3 и HLA DR4.

Патогенез.

Развитие ИВМ сопровождается синтезом широкого спектра аутоантител, направленных против цитоплазматических белков и рибонуклеиновых кислот, принимающих участие в синтезе белка, которые присутствуют в сыворотке крови почти 90% больных (табл. 7.2). Некоторые из них выявляются почти исключительно у больных с ИВМ и рассматриваются как миозит-специфические антитела. Миозит-специфические антитела условно подразделяются на 4 основные группы. Наиболее часто встречающимся типом антител являются антитела к аминоацилсинтетазам тРНК (I группа), функциональная активность которых заключается в катализировании связывания отдельных аминокислот с соответствующей тРНК; II группа антител реагирует с частицами сигнального распознавания, которые представляют собой комплекс из 6 белков и молекулы РНК, обеспечивающих перенос вновь синтезированных белковых молекул к эндоплазматической сети; III группа антител, реагирующих с белково-ядерным комплексом с неизвестной функцией, получила название «антитела к Μi-2». Антитела IV группы встречаются редко. Одни из них связываются фактором элонгации i-альфа, который обеспечивает перемещение аминоацил-тРНК к рибосомам и движение рибосомы вдоль полисомы. Другие антитела реагируют с цитоплазматическими компонентами с неясной функцией. Миозит-специфические антитела при ПМ и ДМ обнаруживают в 40% случаев, при этом каждый больной, как правило, имеет какой- либо один тип антител. Кроме того, в сыворотке крови больных с ИВМ могут присутствовать и другие типы аутоантител, неспецифичные для этого заболевания, включая антитела к миозину, тиреоглобулину, ревматоидные факторы, анти-Ro/SSA, анти-UIRNP, антитела к эндотелиальным клеткам и др.
Синтез миозит-специфических антител, вероятно, связан с механизмами развития ИВМ, а не является эпифеноменом, развивающимся вследствие иммунного ответа против антигенов, высвобождающихся из поврежденных тканей. Об этом свидетельствует высокая специфичность антител, селективность иммунного ответа, проявляющегося в синтезе антител только к 5 из 20 известных амино- ацил-тРНК-синтетаз, возможность продукции антител в ранней стадии болезни до появления явных признаков мышечной патологии. Одним из вероятных механизмов аутоиммуиизации у больных с ИВМ является перекрестная реактивность (молекулярная мимикрия) пока неидентифицированных инфекционных агентов и аутоантигенов, по отношению к которым направлен синтез аутоантител.

Таблица 7.2. Спектр антител при идиопатических воспалительных миопатиях

Обнаружена гомология коротких участков бактериальной гистидил-тРНК-синтетазы, миозина и некоторых белков вируса энцефаломиелита и мышиного пикорнавируса. Предполагается, что аминоацил-тРНК-синтетазы могут образовьшать иммуногенный комплекс с тРНК вирусного генома (например, пикорнавируса). Согласно гипотезе Р. Piotz, аутоантитела (в том числе миозит-специфические) могут являться анти-идиотипическими антителами против антивирусных антител. Имеются данные о том, что в сыворотке крови больных с анти-РL-12 присутствуют антитела, реагирующие как с тРНК, так и аланил-тРНК-синтетазой. Высказано предположение о том, что антитела к аминоацидсинтетазам могут принимать непосредственное участие в поражении скелетных мышц, поскольку некоторые внутриклеточные антигены, к которым направлены эти антитела, экспонируются на мембранах клеток. Определенное значение в развитии системных проявлений ИВМ (синдром Рейно, интерстициальное поражение легких) могут иметь антитела к эндотелиальным клеткам.
Многочисленные данные свидетельствуют о важной роли клеточных иммунных нарушений в развитии ИВМ [Kalovidouris А. Е. et al., 1992]. При изучении состава клеточного инфильтрата в пораженных мышцах обнаружено значительное накопление иммунокомпетентных клеток, включая Т- лимфоциты, В-лимфоциты и макрофаги. При этом Т-лимфоциты преимущественно локализуются в эндомизии, а В-клетки —в периваскулярном пространстве. При более детальном анализе клеточных субпопуляций оказалось, что при ПМ как в перимизиальном, так и эндомизиальном пространствах преобладают CD8+ Т-лимфоциты — клетки, экспрессирующие активационные маркеры, включая Ia/Dr-молекулы. Примечательно, что на мышечных волокнах также отмечается аномально высокая экспрессия Ia/Dr молекул. Последнее, наиболее вероятно, связано с воздействием цитокинов, в первую очередь гамма-интерферона, синтезирующихся Т-лимфоцитами в процессе иммунного ответа против мышечных ауто антигенов. По данным экспериментальных исследований, обработка мышечных клеток гамма-интерфероном существенно усиливает адгезию Т-лимфоцитов, причем прилипание последних к культивируемым миоцитам подавляется моноклональными антителами к ICAM-1 и LFA-1 (лимфоцитарный функциональный антиген) [Kalovidouris A. el al., 1992]. Предполагается, что поражение мышц при ПМ связано с развитием Т-клеточной цитотоксичности против мышечных клеток, экспрессирующих антигены класса I главного комплекса гистосовместимости. Об этом свидетельствуют данные о том, что при ПМ Т-лимфоциты экспрессируют гамма/тета-рецепторы и, следовательно, могут обладать цитотоксической активностью, рестриктированной по классу I главного комплекса гистосовместимости. Выявлены существенные иммуноморфологические различия между ПМ и ДМ. При ДМ в периваскулярном пространстве выявляется большее количество В-лимфоцитов, чем при ПМ. В периваскулярной зоне и интрафасциальных капиллярах обнаруживаются компоненты мембраноатакующего комплекса (С5—С9). Кроме того, в перимизии и периваскулярном пространстве отмечено увеличение числа CD4+T-лимфоцитов.
Данные, полученные при иммуноморфологическом исследовании мышечных биоптатов, в определенной степени дополняются результатами определения субпопуляций лимфоцитов в периферической крови. В целом отмечена тенденция к снижению количества CD8+ Т-лимфоцитов и одновременному увеличению числа клеток, экспрессирующих активационные маркеры, такие как Ia/Dr, рецепторы к ИЛ-2, маркеры ранней и поздней (CD26) клеточной активации и маркеры цитотоксической дифференцировки (TLiSAi). Примечательно, что больные, страдающие ПМ и миозитом «с включениями», имеют сходное распределение иммунокомпетентных клеток в периферической крови, что существенно отличается от тех изменений, которые наблюдаются при ДМ. Например, при ДМ отмечается снижение числа CD3+DR+-клеток и TLiSAi клеток и увеличение числа СD20+-клеток и CD20-DR+- клеток в периферической крови, а при ПМ и миозите «с включениями» эти изменения отсутствуют. Увеличение концентрации сывороточных маркеров активации мононуклеарных клеток, включая растворимые рецепторы к ИЛ-2, растворимые молекулы CD8, ИЛ-1-альфа и неоптерин, характерно для острого ПМ и ДМ и соответствует с активностью заболевания.

Клиническая картина.

Варианты начала ПМ и ДМ весьма разнообразны. Наиболее часто отмечается постепенное, прогрессирующее нарастание слабости в проксимальных группах мышц конечностей, как правило, не сопровождающееся болями в мышцах и похуданием больного. У некоторых больных (особенно детей и подростков с ДМ) наблюдается более острое начало, характеризующееся быстрым (в течение нескольких недель) развитием болей и слабости в мышцах, часто сочетающихся с лихорадкой и ухудшением общего самочувствия. Иногда больных в течение длительного времени беспокоят только боли в мышцах. Описаны больные с очень медленным (в течение 5—10 лет) нарастанием мышечной слабости. Обычно этот вариант начала заболевания характерен для мужчин с миозитом «с включениями», у которых на первый план выходит слабость дистальных групп мышц ног.

Появление кожной сыпи при ДМ может предшествовать развитию миопатии. У больных с антисинтетазным синдромом ранними проявлениями заболевания могут быть синдром Рейно, полиартралгии или полиартрит и одышка, обусловленная интерстициальным легочным фиброзом. Синдром Рейно крайне редко наблюдается в дебюте заболевания у больных с ПМ без антисинтетазного синдрома и более характерен для ДМ и больных с миозитом, ассоциирующимся с ДБСТ. Крайне редко (в 5% случаев) заболевание может начинаться с поражения мышц глотки и гортани, ведущего к дисфонии, дисфагии и аспирационной пневмонии.
Ведущим признаком заболевания является симметричная слабость проксимальных групп мышц верхних и нижних конечностей и мышц, участвующих в сгибании шеи. Это приводит к затруднениям при подъеме с низкого стула, посадке в транспорт, при умывании и причесывании. Походка становится неуклюжей, ковыляющей, больные часто падают и не могут подняться без посторонней помощи, не могут оторвать голову от подушки. Поражение мышц глотки, гортани и пищевода приводит к дисфонии, затруднению проглатывания пищи, приступам кашля. Поражение дистальных групп мышц выражено существенно в меньшей степени, чем проксимальных, за исключением случаев миозита «с включениями». В целом вовлечение дистальных групп мышц встречается у 10—20% больных с ИВМ, чаще при тяжелом течении болезни. Вовлечение в процесс глазных и лицевых мышц нехарактерно. У половины больных могут наблюдаться умеренные боли в мышцах или болезненность мышц при пальпации. Нередко развивается отек мышц, но мышечная атрофия отмечается только у больных, длительно страдающих ИВМ. Мышечная гипертрофия характерна для мышечных дистрофий и не наблюдается при ПМ и ДМ.
Поражение кожи является патогномоничным признаком ДМ. К кожным проявлениям ДМ относятся эритематозная или гелиотропная сыпь, локализующаяся на верхних веках, скулах, крыльях носа, в области носогубной складки, в зоне «декольте» и верхней части спины (зона «шали»), над, локтевыми и коленными суставами, пястно-фаланговыми и проксимальными межфаланговыми суставами. Слегка приподнимающиеся или плоские эритематозные шелушащиеся высыпания, локализующиеся над суставами пальцев, получили название «признак Готтрона». Характерным кожным проявлением, наблюдаемым не только при ДМ, но и ПМ, является покраснение и шелушение кожи ладоней («рука механика», или «рука машиниста»). В более поздних стадиях заболевания кожа становится лоснящейся, атрофичной с участками депигментации. Наблюдаются кутикулярная гипертрофия, околоногтевая эритема, телеангиэктазии. При микроскопии околоногтевого ложа отмечаются расширение и дилатация капиллярных петель. Фотодерматит и кожный зуд отмечаются нечасто.
Описано развитие панникулита, витилиго, множественной липоатрофии.
Поражение суставов нередко предшествует развитию мышечной патологии. Чаще всего вовлекаются мелкие суставы кистей (пястно-фаланговые, проксимальные межфаланговые), лучезапястные суставы, реже локтевые, плечевые, коленные и голеностопные суставы. Поражение, как правило, двустороннее и симметричное, напоминает таковое при РА. При осмотре дефигурация суставов может отсутствовать, но часто отмечаются отек, покраснение кожи над суставами, их болезненность, повышение кожной температуры, ограничение подвижности. Как правило, поражение суставов имеет преходящий характер, не приводит к деформациям, быстро купируется при назначении ГКС, однако описано развитие деформирующего артрита с подвывихами, но без эрозивных изменений (по данным рентгенологического исследования). Хронический деформирующий артрит наиболее часто развивается у больных, в сыворотках которых обнаруживаются анти-Jo-1-антитела.
В поздних стадиях ПМ и ДМ может развиваться кальцификация, которая наиболее часто встречается при хроническом ювенильном ДМ и очень редко при ПМ и ДМ у взрослых. Кальцификаты локализуются подкожно, внутрикожно или в соединительной ткани вокруг мышечных волокон, часто образуются в зонах микротравматизации (над локтевыми и коленными суставами, на сгибательных поверхностях пальцев и ягодицах).
Экспираторная одышка является неспецифическим, но прогностически неблагоприятным симптомом ПМ и ДМ. Она может быть связана со многими причинами: поражением диафрагмальных и межреберных мышц, развитием застойной сердечной недостаточности, нарушениями ритма сердца, интеркуррентной легочной инфекцией или токсическим поражением легких, связанным с лечением больных некоторыми препаратами (например, метотрексатом). Описано развитие острого диффузного альвеолита, выходящего на первый план в клинической картине заболевания и проявляющегося непродуктивным кашлем и быстропрогрессирующей легочной недостаточностью. В других случаях наблюдается медленное прогрессирование интерстициального легочного фиброза, который у некоторых больных выявляется только при специальном инструментальном исследовании. При рентгеноскопии у больных с интерстициальным поражением легких выявляются признаки базального пневмофиброза. Более чувствительным методом диагностики интерстициального поражения легких является рентгеновская компьютерная осевая томография.

Поражение сердца является нередким проявлением ПМ и ДМ, но в большинстве случаев протекает бессимптомно. Обычно наблюдаются нарушения ритма сердца (тахикардия и аритмии), иногдa развивается застойная сердечная недостаточность , связанная с развитием миокардита или миокардиофиброза. Описаны случаи дилатационной кардиомиопатии. Перикардит встречается очень редко.
Развитие синдрома Рейно чаще наблюдается при ДМ, антисинтетазном синдроме или у больных с перекрестным синдромом ПМ или ДМ ДБСТ, описаны инфаркты околоногтевого ложа. Выраженная дигитальная ишемия более характерна для опухолевого миозита.
Поражение почек при ПМ и ДМ развивается очень редко. В отдельных клинических наблюдениях указывается на возможность появления протеинурии и даже нефротического синдрома, очагового и мезангиального нефрита, однако почечная недостаточность встречается крайне редко. Выраженная миоглобинурия может являться причиной острой почечной недостаточности. Как правило, поражение почек наблюдается у больных с перекрестным синдромом ПМ (или ДМ)-СКВ (или ССД).
Данные лабораторных исследований. При лабораторном исследовании у многих больных наблюдаются умеренная анемия, небольшое увеличение СОЭ, отражающие развитие хронического воспаления.
Характерным признаком ИВМ является увеличение концентрации мышечных ферментов, таких как креатинфосфокиназа (КФК), альдолаза, лактатдегидрогеназа, аспарагиновая и аланиновая трансаминазы. Особенно большое значение имеет определение КФК. Концентрация КФК может возрастать задолго до появления первых клинических признаков обострения ПМ и ДМ, а ее уровень снижается до развития клинического улучшения. Увеличение концентрации КФК в различные периоды болезни наблюдается у 95% больных при ПМ и ДМ. Нормальная концентрация КФК иногда наблюдается у больных, в сыворотке крови которых присутствует циркулирующий ингибитор этого фермента, в поздних стадиях заболевания при развитии у больных тяжелой мышечной атрофии и у некоторых больных с опухолевым миозитом в ранней стадии болезни.
У большинства больных наблюдается увеличение концентрации миоглобина в сыворотке крови, а миоглобинурия наблюдается существенно реже. В некоторых случаях увеличение уровня сывороточного миоглобина является более чувствительным индикатором поражения мышц, чем уровень КФК.
Электромиография (ЭМГ).
ЭМГ-чувствительный, но неспецифический метод диагностики воспалительных миопатий. Отмечается патологическая спонтанная активность, включая потенциалы фибрилляции, острые волны и неправильной формы высокочастотные разряды.
Биопсия скелетных мышц. Для подтверждения диагноза ИВМ во всех случаях необходимо проводить биопсию мышц. Патогномоничным признаком, выявляемым у 80% больных, служит хроническая воспалительная инфильтрация периваскулярной и интерстициальной зон вокруг миофибрилл. Инфильтрат состоит преимущественно из лимфоцитов (главным образом активированных Т-лимфоцитов) и небольшого числа гистиоцитов, плазматических. клеток, эозинофилов и нейтрофилов. Наряду с воспалительной инфильтрацией, в большинстве случаев имеются признаки дегенерации и некроза миофибрилл, фагоцитоз некротизированных клеток, регенерация миофибрилл. При длительно текущем миозите выявляется фиброзная ткань, замещающая некротизированные мышечные волокна. У 15—20% больных с типичными клиниколабораторными проявлениями ПМ и ДМ характерных морфологических признаков не обнаруживается. Эго может быть связано с очаговым характером поражения мышечной ткани. Имеются определенные морфологические отличия между ПМ и ДМ. При ДМ чаще (чем при ПМ) выявляются гиперплазия эндотелиальных клеток и отложение иммунных комплексов в стенке внутримышечных артерий.
Клинико-иммунологические подтипы ПМ и ДМ. Наряду с классическими формами первичного ПМ и ДМ можно выделить несколько клинико-иммунологических подтипов, развитие которых ассоциируется с синтезом антител с определенной эпитопной специфичностью. Эти подтипы (ПМ и ДМ с антисинтетазным синдромом, ПМ и ДМ с антителами SRP, ПМ и ДМ с антителами PM/Scl) различаются не только по спектру клинических проявлений, но и по иммуногенетическим маркерам, прогнозу, ответу на применение ГКС.
Антитела Jo-1 наиболее часто (20—40% случаев) выявляются при ПМ у взрослых, реже при ДМ и перекрестных синдромах. Частота обнаружения других типов антисинтетазных антител не превышает 5%, однако они (в отличие от антител Jo-1) чаще встречаются при ДМ, чем при ПМ. Синтез антител к аминоацил-тРНК-синтетазам ассоциируется с развитием так называемого антисинтетазного синдрома, для которого характерны следующие основные признаки: острое начало миозита, интерстициальное поражение легких, лихорадка, симметричный артрит, синдром Рейно, «рука механика», неполный ответ на применение ГКС с частым развитием обострения на фоне снижения их дозы, дебют заболевания преимущественно в весенний период.

Характерным проявлением антисинтетазного синдрома является интерстициальное поражение легких, которое выявляется у 50—75% больных с наличием антител Jo-Ι и примерно у такого же числа больных, в сыворотке крови которых выявляются какие-либо другие типы антисинтетазных антител. Клиническая картина интерстициального поражения легких при антисинтетазном синдроме похожа на таковую при идиопатической форме легочного заболевания. Этот вид поражения легких при ПМ и ДМ может проявляться только рентгенологическими изменениями без существенного нарушения функции легких или иметь тяжелое прогрессирующее течение, не контролирующееся ГКС. Развитие артрита чаще наблюдается у больных с наличием антител Jo-1 (57—100%), чем при других формах миозита. Артрит, как правило, неэрозивный, неформирующий, характеризуется наиболее частым вовлечением в процесс мелких суставов кистей и лучезапястных суставах, иногда сопровождается периартикулярным кальцинозом. Примечательно, что развитие серонегативного неэрозивного артрита может предшествовать появлению признаков миозита или интерстициального поражения легких. Феномен Рейно при антисинтетазном синдроме наблюдается в 60% случаев. Эта цифра выше, чем у больных без антисинтетазных антител. Развитие лихорадки у больных с признаками поражения легких, полиартритом и миозитом часто приводит к неправильному диагнозу инфекционной патологии или СКВ.
При ИВМ, сопровождающихся синтезом антител SRP, они выявляются приблизительно у 4% больных, чаще при ПМ, чем при ДМ, отмечаются следующие клинические особенности: более частое поражение мужчин, чем женщин (6:1), острое начало и тяжелое течение миозита, высокая частота поражения сердца, плохой ответ на применение ГКС.
Антитела PM/Scl (РМ-1) наиболее часто выявляются при перекрестном синдроме ПМ-ССД: или у больных ССД (чаще при лимитированной форме заболевания, имеющих признаки миозита, или у больных миозитом, имеющих умеренные склеродермоподобные изменения кожи (склеромиозит). Изредка антитела PM/Scl выявляются при ювенильном ДМ.
Антитела Mi-2 относятся к группе антиядерных антител, которые выявляются почти исключительно при ИВМ, причем значительно чаще при ДМ, чем при ПМ.
Изучение миозит-специфических антител имеет очень важное клиническое значение как для выявления субклинически текущего миозита у больных с увеличенной концентрацией КФК, интерстициальным поражением легких, серонегативным артритом или дерматомиозитоподобным поражением кожи, так и для более точной классификации больных ПМ и ДМ, прогнозирования развития определенных клинических проявлений и эффективности проводимой терапии. Миозит-специфические антитела крайне редко выявляются у больных с такими формами ИВМ, как опухолевый миозит и миозит «с включениями». Отсутствие миозит-специфических антител не исключает диагноза ПМ или ДМ. Обычно они выявляются в самом начале болезни, иногда повышение титров антител Jo-1 предшествует развитию миозита или его обострения.
Миозит «с включениями» (inclusion body myositis). Особенностями миозита «с включениями» являются развитие не только слабости и атрофии проксимальных групп мышц, но и дистальных, умеренное или минимальное увеличение содержания мышечных ферментов, выявление нейропатических изменений при проведении электромиографии, редкая ассоциация с ДБСТ и злокачественными новообразованиями, резистентность к лечению ГКС. Характерными морфологическими признаками при исследовании мышц являются «очерченные вакуоли», крупные внутриядерные и внутрицитоплазматические включения (при световой микроскопии) и микротубулярные элементы, выявляемые при электронной микроскопии.
Миозит, ассоциирующийся с ДБСТ. Мышечная слабость является частым проявлением ДБСТ. Симптомы ИВМ могут превалировать в клинической картине у больных ССД, СКВ, РА, ДБСТ и синдромом Шегрена, системными васкулитами (гранулематоз Вегенера, синдром Чарга — Стросса, узелковый полиартериит). Миопатия, развивающаяся у больных с системными васкулитами, часто связана в большей степени с артериитом и поражением нервных окончаний, чем с мышечным воспалением. Гистологические изменения в мышцах при миозите, сочетающемся с ДБСТ, практически неотличимы от изменений, выявляемых при первичном ПМ.
Миозит при опухолях. Миозит, ассоциирующийся с опухолями, составляет 20% среди всех случаев ИВМ. На фоне злокачественных новообразований более часто развивается ДМ, чем ПМ. Опухоли могут развиваться до, одномоментно или после появления признаков ИВМ. Хотя у большинства больных миозитом, сочетающимся с опухолями, отмечается увеличение уровня КФК, предполагается, что нормальная концентрация КФК у больных с типичными проявлениями миозита может указывать на его связь со злокачественными новообразованиями. Считается, что локализация и тип опухолей, ассоциирующихся с миозитом, совпадают с их известным распределением в соответствующих возрастных группах.

Диагностика.

Диагностические критерии ПМ и ДМ представлены ниже.

Критерии диагноза ПМ и ДМ
[по A. Bohan, J. В. Petter, 1975]
1 Симметричная слабость мышц плечевого и тазового пояса и передних сгибателей шеи, прогрессирующая в течение нескольких недель или месяцев в сочетании или при отсутствии дисфагии или поражения дыхательной мускулатуры

  1. При гистологическом исследовании мышц признаки некроза мышечных фибрилл l-го и 2-го типов, фагоцитоз, регенерация с базофилией, крупные ядра и ядрышки в сарколемме, перифасциальная атрофия, вариабельность размера миофибрилл, воспалительный экссудат
  2. Повышение сывороточной концентрации мышечных ферментов (КФК, альдолаза, ACT, АЛТ и ЛДГ)
  3. Электромиографические изменения: короткие, мелкие полифазные моторные единицы, фибрилляции и т. д.
  4. Дерматологические проявления, включающие гелиотропную окраску кожи век с периорбитальным отеком; чешуйчатый эритематозный дерматит на тыльной поверхности кистей, особенно над пястно-фаланговыми и проксимальными межфаланговыми суставами (симптом Готтрона) и поражение кожи над коленными, локтевыми суставами, лица, шеи, верхней половины грудной клетки

По мнению М. С. Dalakas (1991), в отсутствие характерных морфологических признаков ПМ целесообразно ставить диагноз: вероятный ПМ, при котором обосновано использование ГКС или других иммунодепрессивных препаратов. В случае неэффективности терапии повторно проводится биопсия д ля исключения других заболеваний или миозита «с включениями». У больных с характерным для ДМ поражением кожи может наблюдаться в самом начале болезни незначительное снижение мышечной силы, выявляемое только с помощью функциональных тестов, или быстрое возникновение усталости при физической работе в сочетании с миалгией.

Дифференциальная диагностика.

Наиболее сложной проблемой является дифференциальная диагностика первичного ПМ и миопатии, развивающихся у взрослых, в первую очередь мышечных дистрофий. Спектр заболеваний, которые необходимо иметь в виду при дифференциальной диагностике ПМ, представлен в табл. 7.3, 7.4.

Лечение.

В настоящее время для лечения больных с ИВМ используется почти весь арсенал применяемых в ревматологии лекарственных средств, включая методы экспериментальной терапии.
ГКС короткого действия (преднизолон, метилпреднизолон) продолжают оставаться единственной группой препаратов, которые доказали свою эффективность в контролируемых исследованиях. Они рассматриваются как средство выбора лечения при ИВМ. Полный или частичный ответ при применении ГКС удается достигнуть у 75—90% больных, которым назначалась адекватная доза препарата в ранние сроки от момента начала болезни. Стандартная терапевтически эффективная доза ГКС при ПМ и ДМ составляет около 1 мг/кг как для взрослых, так и детей. В первые недели препарат следует назначать дробными дозами с последующей консолидацией приема всей дозы ГКС однократно в утренние часы. Следует иметь в виду, что улучшение состояния больных, страдающих ПМ/ДМ, на фоне лечения высокими дозами ГКС начинается не так быстро, как при других ДБСТ, в среднем в течение 1—3 мес. Отсутствие хотя бы минимальной динамики клинических и лабораторных показателей на фоне приема преднизолона (1 мг/кг/день) в течение 4 нед является основанием для увеличения дозы препарата. Корректировку дозы ГКС следует проводить постепенно по 0,25 мг/кг, мониторируя клиническую и лабораторную эффективность в течение 2—3 нед. В случае отсутствия эффекта в течение 3—4 мес следует еще раз обсудить правильность диагноза ИВМ, при его подтверждении попытаться найти пути для преодоления стероидорезистентности. Уменьшение дозы ГКС следует начинать при улучшении клиниколабораторных показателей (нормализация или существенное повышение мышечной силы, тенденция к нормализации уровня КФК), но не раньше чем через 4—6 нед от начала лечения. Необходимо помнить, что нормальный уровень КФК в сочетании с сохраняющейся и даже нарастающей мышечной слабостью, особенно в нижних конечностях на фоне длительного приема высоких доз ГКС, является характерным признаком стероидной миопатии. Необходимо напомнить, что единственным способом лечения стероидной миопатии является уменьшение дозы ГКС.
Существует общий принцип отмены ГКС, который заключается в следующем: чем меньше доза ГКС, тем медленней следует ее снижать. По одной схеме снижение преднизолона начинают по 5 мг в месяц до общей суточной дозы 20 мг, затем по 2,5 мг в месяц до 10 мг/день и затем по 1—2 мг в 4 нед. Этот вариант ведения больных наиболее безопасен для поддержания устойчивой ремиссии.

Таблица 7.3. Дифференциальная диагностика полимиозита с заболеваниями, сопровождающимися слабостью проксимальных групп скелетных мышц и выраженными миалгиями

Таблица 7.4. Дифференциальная диагностика полимиозита с заболеваниями, сопровождающимися
слабостью проксимальных групп скелетных мышц и не сопровождающимися миалгиями

Однако при угрозе развития побочных эффектов ГКС можно использовать другую схему: до уровня 60 мг/ день доза преднизолона уменьшается на 2,5 мг каждые 3 дня; до уровня 40 мг/день — по 1,75 мг в 3 дня; до 20 мг/день — по 1,75 мг в неделю; до 10 мг/ день — по 1,75 мг в 3 нед. Существует мнение, что при начальной дозе ГКС 1 мг/кг/день ее можно уменьшить до уровня 0,5 мг/кг/день в течение 10 нед, а затем продолжить снижение по 5—10 мг каждые 3—4 нед или снижать дозу ГКС в течение каждого месяца на 1/4 от суммарной. Уменьшение дозы ГКС должно проводиться под строгим клиническим и лабораторным контролем. В случае обострения заболевания необходимо увеличение дозы до нормализации клинических и лабораторных показателей.

Особое внимание следует уделять колебаниям уровня КФК, незначительное увеличение которого даже при отсутствии клинических признаков обострения иногда является основанием для приостановки снижения дозы ГКС. При мягком течении процесса, но не в начале болезни, а только после достижения клинико-лабораторной ремиссии возможна попытка перехода на альтернирующий режим лечения, который позволяет снизить частоту побочных эффектов. Общая продолжительность гормональной терапии составляет 2— 3 года. При этом только 25% больных могут полностью отказаться от ГКС, многие вынуждены в течение очень длительного времени принимать поддерживающие дозы препарата, варьирующие от 2,5 до 40 мг/день.
Пульс-терапия ГКС при ПМ и ДМ редко эффективна и используется главным образом при ювенильном ДМ. Иногда введение сверхвысоких доз стероидов позволяет в дальнейшем вести больных, назначая более низкие дозы ГКС.
Применение цитотоксических препаратов без адекватного лечения ГКС не позволяет контролировать прогрессирование ПМ и ДМ. При сочетанном применении с ГКС роль цитотоксических препаратов сводится к так называемому стероидсберегающему действию, которое заключается в возможности достигнуть клинического эффекта при назначении меньших доз ГКС. К цитотоксическим средствам, применяемым при ПМ и ДМ, относятся метотрексат, азатиоприн, циклофосфамид, хлорбутин, а также циклоспорин А. Включение их в схему лечения целесообразно при резистентных к высоким дозам ГКС формам ПМ и ДМ, при наличии сопутствующих заболеваний или развития побочных эффектов, ограничивающих возможность адекватной терапии ГКС, и у больных с определенным клинико-иммунологическим субтипом (плохой ответ на лечение ГКС). Наиболее часто используется метотрексат, на второе место, вероятно, можно поставить азатиоприн, в то время как назначение алкилирующих агентов (циклофосфан, хлорбутин) целесообразно только при неэффективности терапии метотрексатом и азатиоприном. Доза метотрексата при пероральном приеме варьирует от 7,5 до 25—30 мг/нед. Лечение следует начинать с небольшой дозы, постепенно увеличивая (по2,5 мг/нед) до оптимальной. Больным, плохо переносящим пероральный прием, можно назначить внутривенно введение метотрексата: сначала по 0,2 мг/кг в неделю, затем увеличивают дозу на 0,2 мг/кг через каждые 7 дней. Напомним, что при повышении дозы метотрексата оценка токсичности проводится через 6 дней после приема препарата, а при достижении кумулятивной дозы 1500 мг показана биопсия печени. Снижение дозы метотрексата должно проводиться постепенно под тщательным контролем клинических показателей и КФК. Существуют 2 схемы отмены метотрексата: по 1/4 от еженедельной дозы или путем увеличения интервалов между приемом препарата, в начале до 2 нед, затем до 4 нед. Имеются данные об определенных преимуществах метотрексата по сравнению с азатиоприном, которые заключаются в первую очередь в более быстром развитии стероидсберегающего эффекта. Это может иметь немаловажное значение в случаях, когда больные длительно принимают высокие дозы ГКС или ПМ/ДМ быстро прогрессирует. Азатиоприн назначают в дозе 2—3 мг/кг/день. Эффект наблюдается примерно у трети больных, резистентных к ГКС, а стероидсберегающее действие отмечается в половине случаев, что несколько ниже, чем при лечении метотрексатом. Максимальный клинико-лабораторный эффект на фоне лечения азатиоприном проявляется только через 6-9 мес. Поддерживающая доза препарата составляет 50 мг/день.
Циклофосфамид редко эффективен при ПМ и ДМ и его следует использовать только у больных, резистентных к метотрексату и азатиоприну. Имеются единичные сообщения об эффективности хлорбутина и комбинаций цитотоксических препаратов: метотрексат (7,5—15 мг/нед) и циклофосфамид (25—50 мг/день) или метотрексат (10 мг/нед) и хлорбутин (4—6 мг/день).
Антималярийные препараты не имеют существенного значения при мышечном синдроме и других системных проявлениях ПМ и ДМ. Однако имеются данные об их эффективности в случае поражения кожи при ДМ.
Новое направление в фармакотерапии при ПМ и ДМ связано с использованием циклоспорина А. Уникальные механизмы действия этого препарата непосредственно на иммунопатологические процессы, лежащие в основе мышечной патологии при ПМ и ДМ, позволяют предположить, что применение циклоспорина А позволит решить многие проблемы фармакотерапии при этой патологии. Доза препарата составляет 5 мг/кг/день, с последующим переводом на поддерживающую дозу 2—2,5 мг/кг/ день. Появилось сообщение об использовании при ПМ и ДМ препарата FK-506, макролидного антибиотика, обладающего сходной с циклоспорином А иммунологической активностью.
В настоящее время внутривенное введение высоких доз иммуноглобулина рассматривается как один из наиболее перспективных методов лечения при широком спектре аутоиммунных заболеваний человека, в том числе ПМ и ДМ. Применяется 2 схемы назначения иммуноглобулина: по 1 г/кг в течение 2 дней и по 0,5 г/кг в течение 4 дней ежемесячно. Общая продолжительность лечения составила 3—4 мес. Клиническое улучшение развивалось очень быстро: как правило, между 15-м и 30-м днем после введения иммуноглобулина.

Данные, касающиеся эффективности экстракорпоральных процедур у больных, страдающих ПМ и ДМ, противоречивы. Проведение экстракорпоральных процедур, вероятно, следует зарезервировать для больных с тяжелым, резистентным к другим методам лечения ПМ и ДМ, их обязательно необходимо сочетать с применением ГКС и цитотоксических препаратов. В ряде случаев для проведения экстракорпоральных процедур имеются особые показания. Например, это больные, у которых наряду с тяжелой мышечной патологией важное место в клинической картине болезни занимают системные проявления, в первую очередь васкулит, а также больные с разнообразными перекрестными (overlap) синдромами ИВМ и других ДБСТ, т. е. показанием для проведения экстракорпоральных процедур таким пациентам является не столько поражение мышц, сколько системная патология.
Наименее эффективны ГКС при миозите «с включениями»: почти половина больных вообще не реагировала на лечение высокими дозами ГКС. У больных, в сыворотке крови которых обнаруживались антитела к аминоацилсинтетазам и частицам сигнального распознавания, отмечается лишь частичный ответ на ГКС, для сохранения которого требуется высокая поддерживающая доза. Напротив, больные с ДМ и с наличием анти-Мi-2 имеют наиболее высокую кортикостероидчувствительность. Одним из важных предполагающих факторов, определяющих низкую эффективность ГКС, явилось позднее назначение препаратов. Метотрексат является более эффективным средством у мужчин, чем у женщин, и у больных с антисинтетазным синдромом, чем без него. Однако те больные, у которых был эффективен первый курс преднизолонотерапии, в дальнейшем лучше реагировали на комбинированное лечение преднизолоном и азатиоприном, чем метотрексатом. Наиболее хорошие результаты наблюдались в группе больных, страдающих миозитом, ассоциирующимся с ДБСТ. Не совсем ясен вопрос об исходах фармакотерапии больных с опухолевым миозитом. Одни исследователи отмечали удовлетворительный эффект ГКС, в то время как другие рассматривают опухолевый миозит как ГКС-резистентный вариант ИВМ. Полагают также, что для опухолевого миозита характерен удовлетворительный ответ в начале лечения ГКС с последующим быстрым развитием рефрактерности к ГКС.



 
« Ревматизм у детей   Ревматические болезни у детей »