Начало >> Статьи >> Архивы >> Ревматические болезни

Болезнь Шегрена - Ревматические болезни

Оглавление
Ревматические болезни
Анатомия и функции суставов
Соединительная ткань
Хрящевая ткань
Костная ткань
Роль нарушений иммунитета и воспаления при ревматических заболеваниях
Иммуногенетическая предрасположенность к развитию аутоиммунных ревматических заболеваний
Регуляция цитокиновой сети
Металлопротеиназы
Аутоиммунитет
Генетика ревматических заболеваний
Клинические и инструментальные методы оценки состояния опорно-двигательного аппарата
Артроскопия
Общий анализ крови
Показатели острофазового ответа
Общий анализ мочи
Исследование ферментов
Исследование белков крови
Исследование синовиальной жидкости
Морфологические методы исследования и диагностики в ревматологии
Морфологическая диагностика ревматических заболеваний
Фармакотерапия
Глюкокортикостероиды
Другие противовоспалительные средства
Иммунотропные средства
Иммуноглобулин (внутривенное применение)
Медленно действующие средства лечения при ревматоидном артрите
Противоподагрические средства
Средства для профилактики и лечения при остеопорозе
Средства, усиливающие синтез костной ткани
Локальная лекарственная терапия
Общие принципы и техника внутрисуставного введения лекарственных средств
Техника внутрисуставных пункций
Экстракорпоральные методы лечения
Лучевая терапия
Реабилитация
Номенклатура и классификация ревматических болезней
Эпидемиология ревматических заболеваний
Ревматизм
Системная красная волчанка
Диффузный эозинофильный фасциит
Идиопатические воспалительные миопатии
Болезнь Шегрена
Смешанное заболевание соединительной ткани
Ревматическая полимиалгия
Рецидивирующий полихондрит
Системные васкулиты
Узелковый полиартериит
Гранулематоз Вегенера
Геморрагический васкулит
Болезнь Такаясу
Болезнь Кавасаки
Гигантоклеточный артериит
Облитерирующий тромбангиит
Болезнь Бехчета
Ревматоидный артрит
Классификация ревматоидного артрита
Фармакотерапия ревматоидного артрита
Реабилитация ревматоидного артрита
Лечение ревматоидного артрита
Ювенильный ревматоидный артрит
Серонегативные спондилоартриты
Идиопатический анкилозирующий спондилоартрит
Псориатический артрит
Реактивные артриты и синдром Рейтера
Серонегативные спондилоартриты при неспецифическом язвенном колите и болезни Крона
Бактериальные артриты
Гонорея
Бруцеллез
Туберкулез
Лаймская болезнь
Сифилис
Вирусные инфекции
Болезнь Уиппла
Подагра
Пирофосфатная артропатия
Болезни отложения кристаллов основных фосфатов кальция
Остеоартроз
Ортопедическое лечение остеоартроза
Палиндромный ревматизм
Интермиттирующий гидрартроз
Мультицентрический ретикулогистиоцитоз
Синовиальная саркома
Синовиальный хондроматоз
Пигментный виллезонодулярный синовит
Идиопатический диффузный гиперостоз скелета
Болезнь Шейермана—May
Болезни внесуставных мягких тканей
Заболевания скелетных мышц
Тендиниты и тендовагиниты
Ганглий
Энтезопатии
Бурситы
Капсулиты
Заболевания фасций и апоневрозов
Синдром фибромиалгии
Синдром хронической усталости
Остеопороз
Остеомаляция
Костная болезнь Педжета
Гипертрофическая остеоартропатия
Ишемические некрозы костей
Ревматические проявления наследственных заболеваний
Ревматические проявления метаболических заболеваний
Ревматические проявления эндокринных заболеваний
Ревматические проявления болезней системы крови
Ревматические проявления саркоидоза
Ревматические проявления злокачественных опухолей
Ревматические проявления инфекционного эндокардита
Ревматические проявления альгодистрофии
Ревматические проявления нейроартропатий

Болезнь Шегрена (Н. S. Sjogren — шведский офтальмолог, 1899—1986), или первичный синдром Шегрена, — системное аутоиммунное заболевание, характеризующееся лимфоплазмоклеточной инфильтрацией секретирующих эпителиальных желез с наиболее частым поражением слюнных и слезных желез.
Наряду с болезнью Шегрена (БШ) выделяют синдром Шегрена (вторичный синдром Шегрена в зарубежной литературе) — поражение слезных желез с развитием сухого кератоконъюнктивита и слюнных желез с развитием хронического сиалоаденита, приводящего к ксеростомии, — сопутствующий ревматоидному артриту, диффузным болезням соединительной ткани, гепатобилиарным заболеваниям и другим аутоиммунным заболеваниям.

Распространенность.

БШ является наиболее частой патологией среди ДБСТ и встречается у женщин в 10—25 раз чаще, чем у мужчин, обычно в возрасте 20—50 лет, значительно реже наблюдается у детей. Проведенные в последние годы эпидемиологические исследования в Скандинавии, Греции и Китае позволили установить наличие БШ у 0,59—0,77% населения (общая популяция) и у 2,7% (гериартрическая популяция: старше 50 лет).
Этиология. Этиология неизвестна. Большинство исследователей рассматривают БШ как следствие развития иммунопатологических реакций на действие вирусных антигенов. Вирусная гипотеза развития БШ основана на обнаружении вирусоподобных частиц, HBs-антигена и вируса Эпштейна — Барр в эпителии слюнных желез и выявлении в крови больных повышенного уровня антител к цитомегаловирусу, вирусам Эпштейна — Барр, герпеса и одному из ранее неидентифицированных вирусов из группы ретровирусов. В пользу возможного участия ретровирусов в развитии БШ свидетельствуют следующие факты, полученные в последнее десятилетие: 1) инфекция и персистенция клеток иммунной системы, таких как CD4+T-клеток, и макрофагов в потенциальных органах-мишенях, таких как слюнные железы; 2) сходство между известными ретровирусными инфекциями (например, HIV) и БШ; 3) заболевание, напоминающее БШ у трансгенных мышей, имеющих HTLV- l*tax ген; 4) повышение содержания перекрестно- реагирующих антител к антигенам ретровирусов; 5) изоляция ретровирусных элементов из культуры клеток, полученных из биоптатов слюнных желез больных с БШ; 6) обнаружение антигенов, реагирующих с моноклональными антителами к некоторым антигенам ретровирусов в лимфоидных инфильтратах при БШ. Косвенным доказательством вирусной этиологии БШ является сходство иммунологических нарушений (поликлональная В-клеточная активация, большое количество иммунных комплексов, сниженное содержание сывороточного β,-микроглобулина, наличие кислото-неустойчивого интерферона, снижение количества интерлейкина-2 и естественных киллерных клеток в крови) при БШ и при синдроме приобретенного иммунодефицита (СПИД), вызываемого известными ретровирусами, однако прямых доказательств вирусной этиологии заболевания пока не получено.

Патогенез.

Наиболее признанной является гипотеза аутоиммунного генеза БШ, в пользу которой свидетельствует частое обнаружение у больных как органоспецифических аутоантител (к эпителию протоков слюнных желез и поджелудочной железы, париетальным клеткам желудка, тиреоглобулину и др.), так и органонеспецифических (ревматоидные и антинуклеарные факторы), антитела к некоторым антигенам (SS-ATRo и SS-B/La). Предполагается, что аутоиммунные нарушения при БШ имеют мультифакториальную природу и состоят из комбинации элементов: 1) генетического контроля, связанного с активностью генов специфического иммунного ответа; 2) иммунологического контроля, который находится под влиянием Т-зависимых лимфоцитов; 3) возможной вирусной инфекции; 4) влияния половых гормонов на иммунную регуляцию; 5) влияния стресса на иммунный ответ. Описание семейных случаев БШ у однояйцевых близнецов, значительное распространение в семьях больных с БШ других аутоиммунных нарушений, а также частое обнаружение HLA DR3 и HLA В8 у больных с БШ предполагает генетическую детерминированность заболевания. Снижение активности Т-супрессорных лимфоцитов в периферической крови приводит к увеличению активности Т-хелперов, что вызывает хроническую стимуляцию В-лимфоцитов при этом заболевании. Хотя активированные Т-клетки обнаруживаются в пораженных слюнных железах при БШ в большом количестве, периферические Т-лимфоциты в крови характеризуются сниженной активацией и уменьшенной эффекторной функцией.

Патоморфологическая картина.

Основным морфологическим патогномоничным признаком БШ является лимфоплазмоклеточная инфильтрация, замещающая паренхиму секретирующих желез (рис. 7.22). Строма желез обычно сохраняется, дольковая структура их не нарушена. Отмечаются дистрофические изменения эпителиальных желез. Наблюдается пролиферация эпителия протоков, что приводит к окклюзии; пролиферация миоэпителиальных клеток приводит к образованию так называемых миоэпителиальных островков (рис. 7.23). Встречаются также и эозинофильные лейкоцитарные инфильтраты, появление которых связано с присоединением вторичной инфекции. В поздних стадиях заболевания может наблюдаться полная атрофия ацинусов, на месте слюнных и слезных желез образуется жировая и соединительная ткань.

Рис. 7.22. Болезнь Шегрена (выраженная стадия). Очагово-диффузная лимфоплазмоклеточная инфильтрация с образованием лимфоидного фолликула. В оставшихся концевых отделах отмечается дистрофия эпителия с образованием кист. Биоптат малой слюнной железы. Окраска: гематоксилином и эозином, х 150.


Рис. 7.23. Болезнь Шегрена (выраженная стадия). Пролиферация эпителия протока на фоне лимфоидной инфильтрации. Нарушение целостности базальной мембраны. Деструкция стенки протока лимфоидными клетками. Биоптат малой слюнной железы. Окраска: гематоксилином и эозином, х 300.
Как правило, существует параллелизм между лимфоплазмоцитарной инфильтрацией и атрофией ацинусов, хотя иногда выраженная инфильтрация может сочетаться с почти нормальным состоянием ацинусов, и, напротив, значительная атрофия ацинусов — с минимальной лимфоплазмоцитарной инфильтрацией. Кроме слезных, больших и малых слюнных желез, аналогичные изменения обнаруживаются в железах слизистой оболочки носоглотки,
бронхов, желудка, влагалища и потовых железах. Большинство клеток, инфильтрирующих железы, являются Т-клетками, в то время как В-лимфоциты составляют только 1/4—1/5. Моноциты, макрофаги и NК-клетки не превышают 5% в составе клеточного инфильтрата. Анализ Т-лимфоцитарных субпопуляций позволил установить, что 60—70% f-лимфоцитов несут CD4*. В плазматических клетках инфильтратов преобладают IgG и IgM, тогда как в нормальных слюнных железах преимущественно содержатся IgA. Многочисленные иммуногистологические исследования последних лет ясно показывают, что слюнные железы больных с БШ имеют многие характеристики организованной лимфоидной ткани, такой как лимфатические узлы и селезенка. На эпителиальных клетках слюнных желез при БШ обнаруживаются антигены ГКС класса II, что позволяет им выполнять функцию антигенпредставляющих клеток. Необычная экспрессия антигенов ГКС класса II на эпителиальных клетках при БШ, возможно, возникающая в ответ на инфицирование их латентными вирусами, позволяет этим клеткам привлечь CD4+T-xejmepbi, которые, активируясь, продуцируют провоспалительные цитокины. СD4+Т-клетки преобладают в биоптатах слюнных желез при БШ. CD8+T-клетки, а также В-клетки содержатся в меньшем количестве, однако В-лимфоциты при БШ могут продуцировать моноклональные или олигоклональные иммуноглобулины. Последнее вызывает большие затруднения при проведении дифференциальной диагностики между БШ и трансформацией БШ в злокачественную лимфому. Лимфоидные инфильтраты при БШ продуцируют большое количество интерлейкинов (ИЛ-2, ИЛ-6 и ИЛ-10), причем количество их прямо зависит от степени лимфоидной инфильтрации. Кроме того, эпителий протоков слюнных желез продуцирует тромбоцитарный фактор роста-бета (ТФР-бета), который оказывает разностороннее иммуносупрессивное влияние на иммунную систему, активность фибробластов и других клеток. У трети больных лимфоплазмоклеточная инфильтрация не ограничивается тканью секретирующих эпителиальных желез и принимает генерализованный характер с вовлечением в процесс мышц (миозит), легких (лимфоцитарные инфильтраты с развитием интерстициальной пневмонии или фокусов инфильтрации — псевдолимфома), почек (интерстициальный нефрит), сосудов (продуктивный, продуктивно-деструктивный васкулит), вызывая функциональные изменения в пораженных органах с развитием разнообразных клинических проявлений. Вовлечение в процесс системы фагоцитирующих макрофагов приводит к развитию у 4—5% больных БШ злокачественных лимфопролиферативных заболеваний, преимущественно В-клеточных лимфом.

Клиническая картина.

Клинические проявления БШ можно разделить на две группы: симптомы, связанные с поражением секретирующих эпителиальных желез (сухой кератоконъюнктивит, увеличение слезных и слюнных желез, ксеростомия, рецидивирующий паротит, сухость слизистых оболочек носа, гортани, трахеи, бронхов, наружных женских половых органов и влагалища, сухость кожи, хронический атрофический гастрит с секреторной недостаточностью, хронический панкреатит), и внежелезистые системные проявления (артралгии, рецидивирующий неэрозивный артрит, миозит, генерализованная лимфаденопатия, псевдолимфома, лимфома, интерстициальная пневмония, альвеолярный легочный фиброз, канальцевый ацидоз, гломерулонефрит, канальцевый ацидоз, синдром Рейно, рецидивирующие гипергаммаглобулинемическая и криоглобулинемическая пурпура, язвенно-некротический васкулит, периферическая полинейропатия, полиневрит, миелополирадикулоневрит, невриты лицевого и тройничного нерва, цереброваскулит). На основании клинической, функциональной и морфологической картины поражения слюнных и слезных желез различают начальную, выраженную и позднюю стадии заболевания.
Постоянным клиническим признаком поражения слезных желез при БШ является сухой кератоконъюнктивит, развитие которого связано с поражением слезных желез и нарушением их секреторной функции. Больные предъявляют жалобы на ощущение рези и жжения, чувства «инородного тела» и «песка» в глазах, появление отделяемого в виде длинных слизистых нитей.
При осмотре выявляется утолщение и гиперемия краев век, инъекция и отечность конъюнктивы, скопление отделяемого в виде комочков в углах глаз, либо в виде слизистых нитей в полости конъюнктивы. Уменьшение объема и изменение качественного состава слезной жидкости приводит к развитию дистрофических изменений конъюнктивы и роговой оболочки глаза, что обусловливает резкое ухудшение зрительных функций.
Возможным осложнением течения сухого кератоконъюнктивита может быть присоединение вторичной инфекции, перфорация роговицы вследствие истончения ткани роговой оболочки.
Вторым обязательным и постоянным признаком БШ является хронический паренхиматозный сиалоаденит, в частности паротит.

Выделяют основные стоматологические признаки: ксеростомию, увеличение слюнных желез, рецидивы паротита и малые признаки, возникающие нередко до появления больших; сухость красной каймы губ, «заезды», стоматит, увеличение регионарных лимфатических узлов, множественный, преимущественно пришеечный кариес, являющийся следствием ранних, доклинических изменений слюнных желез. Для половины больных характерно рецидивирующее течение паротита, у некоторых после очередного обострения паротита железы остаются увеличенными. У трети больных значительное увеличение околоушных слюнных желез развивается постепенно, вызывая характерное изменение овала лица (рис. 7.24), пальпация их бывает безболезненной или малоболезненной. Увеличение поднижнечелюстных, подъязычных и небных желез встречается редко. Постепенно развивается ксеростомия. В начальной стадии сухость во рту появляется только при физической нагрузке и волнении. В выраженной стадии сухость во рту становится постоянной, сопровождается потребностью запивать сухую пищу, желанием увлажнить рот во время разговора. Слизистая оболочка полости рта ярко-розового цвета, легко травмируется, свободной слюны мало, она пенистая или вязкая, язык сухой, губы покрыты корочками, отмечаются явления ангулярного стоматита, глоссита, может присоединиться вторичная инфекция, в том числе грибковая и вирусная. Характерно наличие множественного пришеечного кариеса (рис. 7.25). Поздняя стадия характеризуется резкой сухостью во рту, невозможностью говорить и проглатывать пищу без увлажнения рта. Губы сухие, в трещинах, слизистая оболочка с явлениями кератоза, язык складчатый, сосочки языка атрофичны, свободной слюны в полости рта нет. Отмечается частичная или полная адентия вследствие прогрессирования поражений иммунных зон эмали зубов.
Сухость носоглотки, образование сухих корок в носу, в просвете евстахиевой трубы может приводить к временной глухоте и развитию отита. Сухость глотки, а также голосовых связок вызывает затруднение глотания и осиплость голоса. Развивается субатрофический (атрофический) ринофаринголарингит.
Поражение апокриновых желез наружных половых органов наблюдается у трети больных. Слизистая оболочка влагалища гиперемированная, сухая, атрофичная, нередко больных беспокоят жгучие боли и зуд.
Частым признаком БШ является сухость кожи. Потоотделение может быть снижено.
Патология системы пищеварения при БШ непосредственно связана с основными патогенетическими механизмами заболевания. Наиболее яркими клиническими симптомами поражения верхних отделов желудочно-кишечного тракта является супрафарингеальная дисфагия, связанная с ксеростомией и в ряде случаев с гипокинезией пищевода, и желудочная диспепсия (тяжесть и дискомфорт в эпигастральной области после еды, отрыжка воздухом, тошнота, снижение аппетита).
Болезнь Шегрена
Рис. 7.24. Болезнь Шегрена. Резкое увеличение околоушных желез.


Рис. 7.25. Болезнь Шегрена. Множественный пришеечный кариес зубов.
У 2/3 больных обнаруживается хронический атрофический гастрит с пангипохлоргидрическим типом кислотовыделения и у трети больных выявляется устойчивая к пентагастрину ахлоргидрия. Прослеживается прямая связь между степенью ксеростомии и угнетением секреторной функции желудка. Патология печени (хронический холецистит, персистирующий гепатит) наблюдается у большинства больных. Клиническая картина характеризуется наличием в ряде случаев жалоб на тяжесть и боли В правом подреберье, горечь во рту, тошноту, плохую переносимость жирной пищи. При использовании гепатотоксических препаратов, обладающих гепатотоксичностью (циклофосфан, метотрексат и т. д.), могут отмечаться изменения показателей функции печени.


Рис. 7.26. Болезнь Шегрена. Гипергаммаглобулинемическая пурпура.
Вовлечение в процесс поджелудочной железы (панкреатит) проявляется наличием болевого и диспепсического синдромов. Клинические проявления поражения кишечника (колит) неярко выражены, но присутствуют у большинства больных. Наличие атрофического гастрита с секреторной недостаточностью при БШ нередко приводит к развитию неопластических процессов в желудке.
Артралгия, небольшая скованность по утрам встречается у 2/3 больных, сравнительно редко развиваются неэрозивные рецидивирующие артриты мелких и крупных суставов, болевые сгибательные контрактуры кистей.
Миалгии и мышечная слабость нередко беспокоят больных, однако клинические признаки миозита и повышение уровня КФК наблюдаются у 5— 10% больных. Исключительно редко может развиться тяжелый миозит.
У 70% больных отмечается регионарная лимфаденопатия (увеличение поднижнечелюстных, шейных, затылочных, надключичных лимфатических узлов) и у 30% больных — генерализованная лимфаденопатия. У больных с генерализованной лимфаденопатией нередко выявляется гепатоспленомегалия (5—10%). Частота появления этих признаков возрастает при наличии васкулита и развития злокачественной лимфопролиферации (псевдолимфома, В-клеточные лимфомы и макроглобулинемия Вальденстрема).
Различные поражения респираторного тракта наблюдаются у половины больных. Сухость в горле, першение и царапанье; сухой кашель и одышка являются наиболее частыми жалобами. Если первые жалобы чаще связаны с развившимся ринофаринголарингитом и атрофическим трахеобронхитом, то одышка свидетельствует о поражении легочной ткани (интерстициальная пневмония и интерстициальный фиброз). При целенаправленном рентгенологическом и функциональном исследовании у 2/3 больных выявляются признаки поражения легких. Рецидивирующие сухие и выпотные плевриты сравнительно редко наблюдаются при БШ.
У трети больных выявляются различные поражения почек (чаще канальцевого аппарата), канальцевый ацидоз, генерализованная аминоацидурия и фосфатурия с развитием в некоторых случаях нефрогенного диабета. Следствием канальцевого ацидоза могут быть остеомаляция, нефрокальциноз и гипокалиемия, приводящая к мышечной слабости. Развитие хронической почечной недостаточности является результатом длительного существования канальцевого ацидоза. Значительно реже наблюдается диффузный гломерулонефрит мембранозно-пролиферативного или мембранозного типа иммунокомплексного характера. Тяжелые формы гломерулонефрита с развитием почечной недостаточности развиваются у больных с криоглобулинемией.

У одной трети больных наблюдается синдром Рейно, чаще стертые формы, тяжелые формы отмечаются только у больных с криоглобулинемией. БШ характеризуется системным поражением микроциркуляторного русла иммунокомплексного генеза, морфологическим субстратом которого являются различные воспалительные и дистрофические изменения сосудов. Три типа васкулита встречаются при БШ: продуктивный, деструктивно-продуктивный и изменения по типу облитерирующего эндартериита, которые не носят самостоятельного характера, а сопутствуют чаще (70%) деструктивнопродуктивному, реже — продуктивному (25%) васкулиту. Кожный васкулит при БШ обусловлен поражением сосудов мелкого и среднего калибра. Капилляриты, сетчатое ливедо, различные виды пурпуры (рецидивирующая гипергаммаглобулинемическая, криоглобулинемическая и смешанная) наблюдаются у 25% больных. При гипергаммаглобулинемической пурпуре мелкоточечные геморрагические высыпания чаще появляются на коже голеней, однако с годами поднимаются выше и могут обнаруживаться на коже бедер и ягодиц (рис. 7.26).

Рис. 7.27. Болезнь Шегрена. Криоглобулинемический васкулит (язвенно-некротические изменения).

Появление высыпаний чаще сопровождается зудом, болезненным жжением и повышением температуры кожи в области высыпаний. У больных с длительно рецидивирующей пурпурой обычно развиваются гиперпигментация кожи вследствие отложения гемосидерина. Клиническим маркером продуктивного васкулита является рецидивирующая гипергаммаглобулинемическая пурпура, которая обнаруживается у 90% больных с этим типом васкулита. Тяжелые васкулиты с развитием множественных язвенно-некротических высыпаний на коже лица, туловища, конечностей, с образованием длительно незаживающих язв голеней чаще развиваются на фоне рецидивирующей криоглобулинемической пурпуры (рис. 7.27). Высыпания по типу крапивницы, мелко- и крупноочаговые геморрагические высыпания и по типу пузырьков с геморрагическим содержимым внутри характеризуют рецидивы криоглобулинемической пурпуры. Нередко высыпания сопровождаются резкими болевыми ощущениями, похолоданием конечностей, выраженным синдромом Рейно, периартикулярным отеком суставов, парестезиями и снижением чувствительности по типу «носков» и «перчаток». В биоптатах отмечается картина деструктивно-продуктивного васкулита. Иммунологическим маркером этого типа васкулита является криоглобулинемия, которая обнаруживается у 97% больных с этим типом васкулита.
Клинические признаки периферической полинейропатии с нарушением чувствительности по типу «носков» и «перчаток», парестезии реже — полиневриты и мононевриты, невриты лицевого и тройничного нервов наблюдаются у трети больных. Значительно реже могут развиваться миелополирадикулоневриты и цереброваскулиты. Тяжелые поражения центральной и периферической нервной системы чаще обнаруживаются у больных с криоглобулинемией и деструктивно-продуктивным васкулитом.
У 10—15% больных выявляются поражения щитовидной железы (диффузное увеличение, аутоиммунный тиреоидит Хашимото), преимущественно его гипофункция. Аутоантитела к тиреоглобулину и ткани щитовидной железы выявляются в крови значительно чаще.
У трети больных наблюдаются аллергические реакции, чаще — на антибиотики, сульфаниламиды, новокаин, препараты витаминов группы В, а также на химические средства и пищевые продукты.
Грозным осложнением сухого кератоконъюнктивита является перфорация роговицы с полной потерей зрения. Частыми осложнениями при сухости носоглотки, трахеи и бронхов являются синуситы, рецидивирующие трахеобронхиты и пневмонии с формированием хронической пневмонии. При снижении количества слюны и ее бактерицидных свойств у большинства больных развивается дисбактериоз полости рта, приводящий к травматическому, грибковому или вирусному стоматиту. Обострение паротита может повлечь за собой оперативное вмешательство (нередко необоснованное), осложняющееся образованием свищей слюнной железы и ауриколотемпоральным синдромом. Длительное существование значительно увеличенных околоушных слюнных желез, рентгенотерапия слюнных желез, а также наличие моноклональной криоглобулинемии у больных с БШ увеличивают риск развития злокачественных лимфом.
Данные лабораторных исследований. Наиболее информативными лабораторными показателями при БШ являются высокая СОЭ, лейкопения, гипергаммаглобулинемия (80—90%), наличие антинуклеарных и ревматоидных факторов, а также антител к растворимым ядерным антигенам — SS-A/Ro и SS-B/La (60—100%). При лабораторных исследованиях выявляется умеренная нормохромия железодефицитная анемия (20—40%), исключительно редко — аутоиммунная Кумбс-положительная гемолитическая анемия. Лейкопения обнаруживается у большинства больных, лейкопоэз при этом не угнетен. У части больных (5—10%) наблюдаются эозинофилия, лимфоцитоз и моноцитоз.
Гиперпротеинемия в сочетании с умеренной гипоальбуминемией и значительной гипергаммаглобулинемией (за счет содержания повышенного количества иммуноглобулинов всех классов), высокие титры ревматоидных факторов в крови, АНФ преимущественно крапчатого типа свечения, антитела к растворимым ядерным антигенам, а также значительное содержание циркулирующих иммунных комплексов в крови являются наиболее характерными иммунологическими нарушениями при БШ. У трети больных в крови обнаруживаются криоглобулины, которые могут быть поликлональными или моноклональными по составу иммуноглобулинов, входящих в их состав. Моноклональные иммуноглобулины (IgM и IgA) с легкими цепями обнаруживаются в криопреципитатах и биоптатах слюнных желез в ранних стадиях заболевания, что затрудняет проведение дифференциальной диагностики между БШ с трансформацией в злокачественную лимфому и доброкачественной лимфопролиферацией при этом заболевании. LE-клетки, антитела к нативной и денатурированной ДНК обнаруживаются редко при этом заболевании. Для БШ характерны высокие или нормальные цифры комплемента; гипокомплементемия и снижение С3/С4 фракций комплемента являются прогностически неблагоприятными признаками и обнаруживаются преимущественно у больных с деструктивно-продуктивными формами васкулита.
Классификация БШ. Рабочая классификация, разработанная в Институте ревматологии РАМН, отражает достигнутые результаты в диагностике болезни, в детализации органной патологии и в понимании общей активности заболевания.
По характеру начала и дальнейшему течению БШ различают хроническую (преимущественно железистую) и подострую (с внежелезистыми проявлениями) формы заболевания.
Хронический вариант течения наблюдается у 30—40% больных более пожилого возраста, отмечаются незначительные сдвиги лабораторных показателей. Среди первых клинических проявлений отмечаются сухость во рту, резь в глазах, постепенное увеличение околоушных и поднижнечелюстных слюнных желез, реже артралгии. Лабораторные анализы, как правило, показывают наличие лейкопении, умеренное увеличение СОЭ, незначительную гипергаммаглобулинемию и низкие титры ревматоидного фактора. Несмотря на длительное течение заболевания, сравнительно редко развиваются признаки внежелезистых системных проявлений, но наблюдаются тяжелые функциональные и морфологические поражения секретирующих эпителиальных желез. При отсутствии патогенетически направленного лечения болезнь может трансформироваться в подострую форму.

Классификация болезни Шегрена
Клинико-морфологическая и функциональная характеристика поражений

Течение: подострое; хроническое.
Стадии развития: начальная; выраженная; поздняя. Степень активности: минимальная (I); умеренная (II) высокая (III).
Подострый вариант течения наблюдается у 60—70% больных более молодого возраста. Большинство больных указывают на месяц и даже день начала заболевания. Первыми клиническими проявлениями чаще являются паротит с высокой температурой, неэрозивный артрит или интенсивные артралгии, конъюнктивит, реже пурпура, в крови в первые дни заболевания обнаруживается нормохромия анемия, лейкопения, значительное увеличение СОЭ, высокое содержание гамма-глобулинов, ревматоидных и антинуклеарных факторов. На протяжении всего периода заболевания сохраняются выраженные нарушения лабораторных показателей и неуклонная тенденция к развитию различной органной патологии. Этот вариант течения часто приводит к ранней инвалидизации больных и серьезен по своему исходу. Следует отметить, что функциональные нарушения секретирующих эпителиальных желез при подостром варианте течения менее выражены, чем при хроническом варианте течения БШ.
Высокая степень активности (III) характеризуется развитием рецидивирующих паротитов, стоматитов, кератоконъюнктивитов, неэрозивных артритов и других общих признаков воспаления с преобладанием острых, подострых интерстициальных и сосудистых проявлений в виде рецидивирующей гипергаммаглобулинемической и криоглобулинемической пурпуры, миозита, язвенно-некротического васкулита, гломерулонефрита, интерстициальной пневмонии с вовлечением в процесс ретикулоэндотелиальной системы (генерализованная лимфаденопатия, гепатоспленомегалия, псевдолимфома).
При умеренной (II степень) активности наряду с уменьшением ярких воспалительных проявлений заболевания (снижение частоты рецидивов паротита, пурпуры и т. д.) выявляется тенденция к развитию деструктивных процессов в секретирующих эпителиальных железах, что сопровождается менее выраженными тестами, преимущественно воспалительной и иммунологической активности.
Минимальная активность (I степень) характеризуется преобладанием функциональных, дистрофических и склеротических изменений различной локализации, что приводит к различным нарушениям функции слезных, слюнных желез и желез желудка с развитием тяжелых проявлений сухого кератоконъюнктивита, ксеростомии и атрофического гастрита.
Нередко степень активности коррелирует со стадией БШ. Так наиболее активной (по лабораторным показателям) является выраженная стадия, для поздней стадии характерно снижение воспалительной активности. Лабораторные признаки активности, как правило, соответствуют клиническим.

Диагностика.

Диагностика БШ основана на выявлении у больных одновременного поражения глаз и слюнных желез, а также ряда лабораторных иммунологических нарушений.

Рис. 7.28. Болезнь Шегрена. Множественные очаги дистрофии эпителия конъюнктивы и роговицы. Окраска: бенгальская розовая.
Критериями диагноза БШ являются:
1) сухой кератоконъюнктивит:
а)  снижение слезовыделения после стимуляции — тест Ширмера (10 мм/5 мин), б) окрашивание эпителия конъюнктивы и роговицы бенгальским розовым или флюоресцеином с последующей биомикроскопией (рис. 7.28); 2) паренхиматозный паротит: а) обнаружение полостей более 1 мм при сиалографии (рис. 7.29), б) снижение секреции слюны после стимуляции аскорбиновой кислотой (или другими стимуляторами) менее 2,5 мл/5 мин, в) очагово-диффузная, диффузная лимфоплазмоклеточная инфильтрация в биоптатах слюнных желез нижней губы; 3) лабораторные признаки системного аутоиммунного заболевания: а) положительный ревматоидный (антинуклеарный) фактор,
б)  обнаружение Ro/La антиядерных антител. Диагноз определенной БШ может быть поставлен при наличии первых двух критериев и исключении диффузных болезней соединительной ткани, РА и аутоиммунных гепатобилиарных заболеваний. Диагноз вероятной БШ может быть поставлен при наличии 3-го критерия и одного из первых двух критериев. Следует отметить, что если у больных с вероятной БШ в период динамического наблюдения (более 1 года) не будут выявлены одновременно первые два критерия, то у таких больных в дальнейшем скорее всего станет очевидной картина синдрома Шегрена, чаще в сочетании с СКВ или РА. В поликлинических условиях целесообразно учитывать симптомокомплекс клинико-лабораторных проявлений: 1) артралгии, реже неэрозивный артрит мелких суставов кистей, 2) рецидивирующий паротит или постепенное увеличение слюнных желез, 3) сухость слизистой оболочки полости рта (носоглотки) и быстрое развитие множественного, преимущественно пришеечного кариеса, 4) рецидивирующий хронический конъюнктивит, 5) синдром Рейно, 6) стойкое увеличение СОЭ (свыше 30 мм/ч), 7) гипергаммаглобулинемия (20%), 8) ревматоидный фактор (титры более 1:80).



Рис. 7.29. Сиалография с йодолиполом.
А — в норме. Отмечается контрастирование протоков I—V порядка (картина «дерева без листьев»). Б — болезнь Шегрена. Выраженная стадия паренхиматозного паротита: множественные полости в паренхиме околоушных желез, отсутствие протоков I—V порядка (картина «дерева с листьями»). Рентгенограммы.
Хотя ни один из признаков не является строго специфичным для БШ, наличие 4 и более симптомов позволяет в 80— 90% случаев заподозрить и в дальнейшем подтвердить с помощью специальных методов исследования диагноз БШ или синдром Шегрена.

Дифференциальная диагностика.

Дифференциальный диагноз БШ следует проводить с РА, ДБСТ, СКВ, системной склеродермией, полимиозитом, аутоиммунными гепатобилиарными заболеваниями в сочетании с синдромом Шегрена. При БШ в отличие от РА не имеется стойких артритов и деформаций суставов (несмотря на длительное течение суставного процесса), на рентгенограммах не обнаруживается признаков эрозивного поражения суставов, артрит при БШ обычно полностью исчезает на 2—3-й день после назначения небольших доз кортикостероидов. Для СКВ характерны эритематозные высыпания в виде «бабочки», эндокардит, выпотные серозиты, нефротический синдром, наличие LE-клеток и антител к ДНК. Эти клинические проявления и лабораторные признаки исключительно редко встречаются при БШ.
У молодых больных с длительно существующим стоматологическим признаком (рецидивирующим паренхиматозным паротитом) и высокой лабораторной активностью (высокие титры ревматоидных и антинуклеарных факторов) в последующем развивается клиническая картина СКВ в сочетании с синдромом Шегрена. У незначительной части больных, у которых в молодом возрасте БШ дебютировала в виде классических стоматологических, офтальмологических и лабораторных проявлений, после длительного течения заболевания начинают появляться симптомы СКВ. Эта группа больных является наиболее сложной в проведении дифференциальной диагностики между БШ и синдромом Шегрена в сочетании с СКВ. При хроническом активном гепатите, билиарном циррозе печени в отличие от БШ часто нарушения функциональных проб печени являются ведущим признаком, в крови обнаруживаются маркеры вирусов гепатита, в материале, полученном при биопсии печени, — характерные морфологические изменения.
Отдельные симптомы, имеющие место при БШ, могут наблюдаться при различных других заболеваниях. Так, увеличение слюнных желез отмечается при опухолях слюнных желез, болезни Микулича, злокачественных лимфомах, саркоидозе, туберкулезе, актиномикозе, остром бактериальном и вирусном сиалоадените, хроническом паренхиматозном и интерстициальном паротите, сиалодохите, гиперлипидемии и сахарном диабете, а также при нейроэндокринных заболеваниях (дисфункции половых и щитовидных желез). Снижение секреции слюнных желез может быть следствием многих причин. К ним относятся: прием антигистаминных, антидепрессивных, антихолинергических, антипаркинсонических, антигипертензивных и нейролептических препаратов; вирусные и бактериальные инфекции (эпидемический паротит, цитомегаловирусная инфекция, инфекция вирусом Коксаки А); дегидратация; депрессия, неврозы. Хроническая и обычно стабильная ксеростомия возникает вследствие длительного использования различных препаратов (антигипертензивных и т. д.), гранулематозных заболеваний (саркоидоз, туберкулез, лепра), амилоидоза, синдрома приобретенного иммунодефицита, состояния «трансплантат против хозяина», сахарного диабета, гиперлипопротеинемии, рентгенотерапии области шеи и головы, а также с наступлением старости. Снижение лакримации может быть следствием недоразвития и возрастной атрофии слезных желез, инфекционных процессов (дакриоаденит, блефарит, конъюнктивит), недостаточности витамина А, потери жидкости в организме (усиленная потливость, тяжелая диарея, сахарный и несахарный диабет), длительного приема антихолинергических препаратов, системных дерматопатий (буллезный дерматит, доброкачественная пузырчатка, экссудативная многоформная эритема, красный плоский лишай) и эндокринопатий (недостаточность лютеина и пролактина, дисфункция щитовидной железы). Сухой кератоконъюнктивит может встречаться при HTLV-1 лейкемии, состоянии «трансплантат против хозяина», синдроме приобретенного иммунодефицита, хронических инфекциях, обусловленных вирусом Эпштейна— Барр, тяжелом сахарном диабете. Причинами развития точечного кератита могут быть пузырчатка, саркоидоз, вирусные инфекции (аденовирус, вирус герпеса и коровьей оспы), бактериальные или хламидиозные инфекции (например, трахома), травма (ожоги, ношение контактных линз), нейропатии (кератоконус, нейропатическая кератопатия, поражение V пары черепных нервов, наследственный синдром Рейли—Дау), гипоавитаминоз А. Морфологические изменения конъюнктивального пласта (уменьшение количества бокаловидных клеток, увеличение диаметра поверхности клеток, изменение ядерного хроматина), устанавливаемые при импрессионно-цитологическом исследовании конъюнктивы, исследование белковых компонентов слезной жидкости при использовании методики гель-проникающей хроматографии (резкое снижение доли белков, секретируемых слезной железой; лизоцима, лактоферрина и др.) могут оказать существенную помощь в дифференциальной диагностике кератоконъюнктивитов. Отличить различные состояния и заболевания, протекающие с поражением слюнных или слезных желез, от БШ позволяют отсутствие при них содружественного поражения этих желез, своеобразие сиалографических изменений при БШ, отсутствие или нетипичный характер внежелезистых проявлений, особенности изменений лабораторных показателей и морфологической картины. Из заболеваний, протекающих с одновременным поражением слюнных и слезных желез, следует выделить болезнь Микулича и саркоидоз. В поздних стадиях эта заболевания имеют большое клиническое сходство с БШ (значительное увеличение слюнных и слезных желез, ксеростомия и снижение лакриминации, нередкое развитие сухого кератоконъюнктивита при саркоидозе). Большинство исследователей отождествляют болезнь Микулича с БШ. Из-за того, что болезнь Микулича встречается очень редко, клинические, иммунологические и морфологические исследования этого заболевания практически не проводились. Из 2500 больных с клиническими признаками поражения слюнных и слезных желез, длительно наблюдавшихся нами в Институте ревматологии РАМН, болезнь Микулича диагностирована у 7. По нашему мнению, это заболевание характеризуют: значительное увеличение слюнных (околоушных, поднижнечелюстных и подъязычных) и слезных желез (наблюдалось у всех больных), увеличение количества и/или нормальное содержание функционирующих слюнных желез в слизистой оболочке полости рта, нормальное состояние слизистой оболочки полости рта и эмали зубов, достаточное количество прозрачной слюны (за исключением двух больных с поздней стадией болезни Микулича), наличие интерстициального паротита, а у части больных — незначительного сиалодохита на сиалограммах, отсутствие каких-либо признаков поражения внутренних органов и лабораторных признаков аутоиммунных заболеваний. В биоптатах слюнных и слезных желез при болезни Микулича обнаруживаются диффузные лимфоидные инфильтраты в дольках, которые сдавливают протоки, но при этом не разрушают базальные мембраны ацинусов и стенок протоков. Благоприятное течение, своеобразие клинических, лабораторных и морфологических изменений, выявляемых при болезни Микулича, позволяют провести дифференциальную диагностику с БШ у больных с саркоидозом, помимо значительного увеличения околоушных слюнных и слезных желез, нередко отмечаются парез лицевого нерва (синдром Хеерфордта), специфические поражения кожи, лихорадка, одышка и другие признаки системных проявлений заболевания. У всех больных с поражением слюнных и слезных желез при саркоидозе на рентгенограммах обнаруживается значительное увеличение бронхопульмональных лимфатических узлов, при сиалографии выявляется своеобразная хаотичность заполнения протоков и паренхимы, а при лабораторном исследовании не выявляются признаки, характерные для аутоиммунных заболеваний. Как правило, в биоптатах малых слюнных желез при саркоидозе отмечаются характерные морфологические изменения, образование эпимиоэпителиоидных гранулем, что позволяет провести дифференциальную диагностику этого заболевания с БШ.

Лечение.

В начальной стадии заболевания при отсутствии признаков системных проявлений и умеренных изменениях лабораторных показателей целесообразно назначение 5—10 мг преднизолона в сочетании с аминохинолиновыми препаратами (плаквенил — 0,4 г в день, делагил — 0,25 г в день). Терапия малыми дозами преднизолона (5 мг в день) и плаквенила продолжается в течение многих лет. Следует отметить, что использование аминохинолиновых препаратов в настоящее время проверяется. Наше 5-летнее изучение этого препарата показало его неэффективность как базисного препарата при БШ в тех случаях, когда он принимается самостоятельно без сочетания с гормональными препаратами. Параллельно проводится местная терапия при стоматологических, офтальмологических и гастроэнтерологических поражениях.
В выраженной и поздней стадиях заболевания при отсутствии признаков системных проявлений, умеренных и значительных нарушениях лабораторных показателей активности заболевания необходимо назначение преднизолона (5—10 мг в день) и хлорбутина (2—4 мг в день) с последующим длительным, в течение нескольких лет приемом поддерживающих доз преднизолона (5 мг в день) и хлорбутина (6—14 мг в неделю). Такая схема может быть использована при лечении больных в начальных стадиях заболевания при наличии очень выраженных нарушений лабораторных показателей активности, а также при наличии криоглобулинемии. Хлорбутин значительно превосходит по эффективности аминохинолиновые препараты в комбинации с гормональными средствами.
При наличии системных проявлений, независимо от стадии заболевания, терапия гормональными и цитотоксическими препаратами проводится значительно более высокими дозами с учетом тяжести системных проявлений. В табл. 7.5 представлены приблизительные дозы глюкокортикостероидных и цитотоксических препаратов, применяемых при различных системных проявлениях БШ, а также показания к использованию интенсивных методов терапии при тяжелых формах. Эти схемы лечения разработаны на основании собственных исследований, проводимых в Институте ревматологии РАМН, и отдельных сообщений, появляющихся в зарубежной медицинской литературе. Лечение при таких системных проявлениях, как альвеолярный легочный фиброз, рецидивирующая гипергаммаглобулинемическая пурпура, почечный канальцевый ацидоз, требует дальнейшего изучения, так как малые дозы глюкокортикостероидных и цитотоксических препаратов не всегда эффективны. Пульс-терапия высокими дозами преднизолона и циклофосфана (1000 мг 6-метилпреднизолона внутривенно ежедневно в течение 3 последовательных дней и однократное внутривенное введение 1000 мг циклофосфана) с последующим переводом на умеренные дозы преднизолона (30—40 мг в день) и цитостатиков (хлорбутин 4—6 мг в день или циклофосфан 200 мг внутримышечно 1 —2 раза в неделю) является наиболее эффективным методом лечения больных с тяжелыми системными проявлениями БШ, как правило, хорошо переносится больными и позволяет избежать многих побочных осложнений при использовании длительного приема высоких доз преднизолона и цитостатиков. Требует дальнейшего изучения использование экстракорпоральных методов лечения (гемосорбция, криоадсорбция, плазмаферез, двойная фильтрация плазмы), однако уже сейчас очевидно, что комбинации последних 3 методов с пульс-терапией (метилпреднизолон и циклофосфан) является наиболее эффективной при лечении больных с БШ при наличии язвенно-некротического васкулита, гломерулонефрита, полиневрита, миелополирадикулоневрита и цереброваскулита, обусловленных криоглобулинемией.

Таблица 7.5. Схемы использования глюкокортикостероидов, цитотоксических препаратов, пульс-терапии и экстракорпоральных методов в лечении больных с системными проявлениями болезни Шегрена

Примечание. ГС — гемосорбция; КС — криоадсорбция; ПФ — плазмаферез; ДФП — двойная фильтрация плазмы; ПТ — пульс-терапия метилпреднизолоном и ЦФ; ХЛ — хлорбутин; ЦФ — циклофосфан.
Как правило, проводится один сеанс экстракорпоральной терапии в 4—7 дней с последующей пульс-терапией метилпреднизолоном на следующий день. В промежутке между сеансами экстракорпоральной терапии больной получает поддерживающие дозы преднизолона внутрь. Количество сеансов экстракорпоральной терапии и курсов пульс-терапии метилпреднизолоном варьирует от 3 до 8, в зависимости от тяжести системных проявлений. Наиболее эффективным методом экстракорпоральной терапии является двойная фильтрация плазмы. Этот метод высокоэффективен при лечении больных с гипергаммаглобулинемической пурпурой и синдромом гипервязкости на фоне значительной гиперпротеинемии, однако из-за отсутствия отечественной техники и фильтров, а также из- за высокой стоимости лечения не получил широкого распространения. Опыт предыдущих исследований показывает необходимость разработки программных, т. е. проводящихся на протяжении длительного периода времени методик лечения с использованием экстракорпоральной терапии. Применение программных методик лечения с помощью метода двойной фильтрации плазмы значительно улучшает прогноз при БШ, сопровождающейся криоглобулинемическим васкулитом и моноклональной криоглобулинемией. За рубежом у таких больных эффективно используется метод криофильтрации, который практически не используется в нашей стране. Лечение высокими дозами преднизолона и цитостатиков так же, как и методы экстракорпоральной терапии в сочетании с пульс-терапией, проводятся до наступления выраженного клинического эффекта (улучшения общего состояния, регресса полисерозита, нефрита, полиневрита, васкулита и т. д.) и под контролем лабораторных показателей. Помимо глюкокортикостероидов, цитотоксических препаратов, комплекс лечения включает воздействие на офтальмологические, стоматологические и гастроэнтерологические проявления заболевания, а также препараты калия, курсы внутримышечного и внутривенного введения аскорбиновой кислоты, особенно при наличии васкулита, назначение богатой белками и витаминами диеты, ограничение суточного количества соли, жиров и углеводов. При стихании процесса доза преднизолона медленно снижается (по 1/4 таблетки в неделю). Лечение преднизолоном и цитостатиками после выписки из стационара продолжают в поликлинике.
Необходимо подчеркнуть, что такие осложнения, как лейкопения, аплазия костного мозга, рецидивирующие синусит и фурункулез, обострение одонтогенной инфекции, частые респираторные заболевания, вирусные инфекции, чаще наблюдаются у больных, получающих в комплексном лечении цитостатики.

С целью предотвращения или контроля уже развившихся осложнений, учитывая жизненную необходимость продолжительной терапии, необходимо иметь в виду следующее: 1) абсолютным противопоказанием к назначению иммунодепрессантов является наличие очага инфекции; относительным противопоказанием — стойкая лейкопения неясного генеза и анемия; 2) назначение преднизолона позволяет уменьшить некоторые побочные явления, вызванные иммунодепрессантами; курсы внутривенного капельного введения реополиглюкина в сочетании с 6—8 мл солкосерила; применяемые один раз в 3 дня (общее число таких введений 6—10) два раза в год, значительно снижают число случаев побочных явлений цитостатиков; 3) при лечении иммунодепрессантами необходимо контролировать анализы крови и мочи не реже 1 раза в 2—4 нед; при наличии криоглобулинемии и назначении циклофосфана необходим контроль за уровнем трансаминазы в крови, учитывая возможность гепатотоксического эффекта циклофосфана и нередкое наличие у ряда больных с криоглобулинемией персистирующего гепатита; 4) в случае очаговой инфекции у больных, получающих преднизолон, следует проводить противоинфекционную терапию с учетом чувствительности флоры и переносимости больными антибиотиков; при назначении антибиотиков обязательно профилактическое назначение противогрибковых препаратов, учитывая выявление у 60% больных БШ грибкового поражения полости рта; 5) имеющийся или развивающийся кандидоз слизистой оболочки полости рта не является противопоказанием к терапии глюкокортикостероидами и цитостатиками при условии одновременного приема нистатина (2 000 000—3 000 000 ЕД в день в течение 7—10 дней) и нистатиновой мази; 6) нарушение минерального и водного обмена, связанного с повышенным выведением калия, кальция, фосфора и задержкой натрия, корректируется приемом препаратов калия, анаболических стероидов, глюконата кальция внутримышечно и внутривенно и витамина D в профилактических дозах; 7) нестероидные противовоспалительные препараты целесообразно принимать в терапевтических дозах только при обострении паротита.
Местная терапия при сухом кератоконьюнктивите направлена на преодоление гиполакримии. предотвращение вторичной инфекции, ускорение процессов регенерации эпителия конъюнктивы и роговицы, Гиполакримия является показанием к назначению искусственных слез. Они восполняют дефицит водного слоя прекорнеальной слезной пленки и удерживают ее в стабильном положении. Частота применения препаратов зависит от тяжести поражения органа зрения и колеблется от 3 до 10 раз в сутки. Во многих композициях искусственных слез в качестве полимерного ингредиента используются эфиры целлюлозы: гидроксилпропил- целлюлоза — lacrisert, lacril, tiarisol, гидроксилцеллюлоза — clerz, lyteers, гидроксиметилцеллюлоза — лакрисин, лакрисифи. Широко используются другие гидрофильные полимеры: поливиниловый спирт — ligutilm, поливинилпирролидон. С целью сохранения остаточной слезной секреции применяются различные способы блокирования слезных путей: прижигание, введение желатина или клейких тканей (N-бутил цианоакрил) непосредственно в слезные канальцы, а также силиконовые «пробки» (punctum plug) для перманентной тампонады слезной точки и создания физиологического блока. При увеличении вязкости прекорнеального слоя и лизиса слизистых нитей в комплексную терапию включают муколитические препараты: ацителцистеин, лекозим в виде раствора (35 FipU в 100 мл изотонического раствора натрия хлорида), трипсин, хемотрипсин (2 мг в 10 мл изотонического раствора натрия хлорида). Для торможения кератинизации эпителия и регенерации бокаловидных клеток конъюнктивы применяется витамин А. При поражении роговицы применяются дезинфицирующие средства: 0,25% раствор левомицетина, фурацилин 1:5000, 10% раствор альбуцида для профилактики вторичной инфекции, эпителизирующие растворы (цитраль 0,01 %) и мази: актовегин- гель 20%, солкосериловая, тиаминовая 0,5%, метилурациловая 10% и т. д. Одним из способов создания условий восстановления эпителия роговицы и улучшения зрительных функций является использование высокогидрофильных лечебных мягких контактных линз. Для нормализации трофики слезных желез используют периорбитальные новокаиновые блокады с 0,5% раствором новокаина по 2,0 мл с каждой стороны. Курс составляет 7—10 введений. Повторный курс проводится через 6 мес. Целесообразно сочетание новокаиновых блокад с ежедневными подкожными инъекциями 1,0% раствора галантамина гидробромида по 1,0 мл. Курс лечения 30 инъекций. Проведение физиотерапевтических процедур (локальный электрофорез лекозима с 5% раствором димексида на область слезной железы) тормозит развитие фиброза. Положительное воздействие оказывает проведение десенсибилизирующего лечения: внутримышечное введение 5% раствора аскорбиновой кислоты по 2.0 г 15 раз через день в чередовании с 10% раствором кальция глюконата по 10,0 г через день 10 раз.
При БШ и синдроме Шегрена больные должны находиться под наблюдением окулиста.
Патогенетическая терапия при хроническом сиалоадените направлена на преодоление гипосаливации, укрепление стенок протоков слюнных желез, профилактику обострений сиалоаденита, улучшение регенерации эпителия слизистой оболочки полости рта и борьбу с вторичной инфекцией. Для нормализации трофики и секреции слюнных желез используются новокаиновые блокады околоушных слюнных желез (подкожное введение 0,5% раствора новокаина по 20—30 мл, число введений — 10—15 при условии хорошей его переносимости). Новокаиновые блокады применяются так же и как противовоспалительное лечение при обострении паротита для уменьшения отека тканей и купирования болевых ощущений. При обострении паротита уменьшение воспаления достигается введением в протоки антибиотиков из расчета 50 000 ЕД в 1 мл 0,5% новокаина (лидокаина). Лечение антибиотиками необходимо сочетать с противогрибковыми препаратами (нистатин, леворин, нистатиновая мазь). Оперативное удаление больших слюнных желез при БШ и рентгенотерапия слюнных желез, используемая стоматологами при хроническом паренхиматозном паротите, противопоказаны для лечения хронического сиалоаденита при БШ, так как усиливает гипосаливацию, а рентгенотерапия увеличивает риск трансформации в злокачественные лимфопролиферативные заболевания. При усилении признаков «проницаемости» протоков и паренхимы (на сиалограмме) применяется внутривенное или внутримышечное введение 10% раствора глюконата кальция (10— 15 инъекций) с целью уплотнения стенок протоков и капилляров, а так же как десенсибилизирующее средство при выраженных аллергических реакциях, характерных для больных с БШ. При отсутствии или малой выраженности проницаемости протоков и паренхимы с целью усиления секреции проводятся подкожные инъекции 0,5% раствора галантамина (30 инъекций на курс). За рубежом с целью стимуляции саливации используется раствор, содержащий 50 мл воды, 45 мл глицерола, 5 мл лимонного сока. Отрицательным действием стимулирующей смеси является разрушение зубов, поэтому она активно используется только у больных с аденгией. Применяют растворимые таблетки, содержащие аскорбиновую кислоту и натрия перкарбонат, или порошок, содержащий перборат натрия. При этом выделяют активный кислород и, таким образом, стимулируется слюноотделение и очищается полость рта. Различные марки жевательной резинки без ферментирующих карбогидратов являются полезными. Американские исследователи рекомендуют использование специально разработанных таблетированных форм пилокарпина, которые дают в 2—3 раза меньше побочных эффектов, чем раствор пилокарпина. Следует отметить, что все методы стимуляции саливации не дают стойкого эффекта и не замедляют прогрессирования ксеростомии при отсутствии базисной терапии. Ускорить эпителизацию слизистой оболочки полости рта и красной каймы губ при возникновении эрозий и трещин удается применением масел (шиповника, облепихи), солкосериловой и метилурациловой мазей. Для уменьшения экссудативного компонента воспалительной реакции и нормализации десквамативных процессов в эпителии слизистой оболочки полости рта используется препарат ЭНКАД (активные дериваты нуклеиновых кислот) 150мг/сут (50 мг препарата растворяется в 5,0 мл 0,9% раствора натрия хлорида и применяется 3 раза в день в виде 20-минутных аппликаций на слизистую оболочку полости рта с последующим проглатыванием раствора) в течение 2— 3 нед. Для стимуляции слюноотделения, в частности малых слюнных желез, можно применять декаминовую карамель, которая обладает и антибактериальными свойствами. С целью восстановления слизистой оболочки полости рта и регенерации эпителия используются коммерческие растворы искусственной слюны, содержащие муцин или муцинкарбоксиметилцеллюлозу. Препараты выпускаются в ингаляторах и очень удобны для постоянного использования. Грибковая инфекция у больных с БШ часто рецидивирует, особенно у лиц, пользующихся съемными протезами. Лечение проводится по общепринятой схеме: орошение полости рта 2% раствором двууглекислой соды, смазывание нистатиновой мазью, полоскание водной взвесью (1:500) леворина 2—3 раза в день в течение 20 дней и принимают нистатин в размельченном виде по 500 000 ЕД 4—6 раз в день в течение 10—12 дней.
Метод лечения 30% раствором димексида применяется при паротите у больных с БШ, как в случаях обострения, так и для профилактики рецидивов. Раствор димексида готовится на дистиллированной воде, назначают 15—20 компрессов по 25— 30 мин на область околоушных и поднижнечелюстных слюнных желез. Уменьшение лимфоплазмоцитарной инфильтрации слюнных желез, значительное увеличение количества функционирующих малых слюнных желез нижней губы и саливации наблюдается при длительном приеме гормональных и цитотоксических препаратов. Учитывая хронический характер поражения слюнных желез с развитием быстропрогрессирующего кариеса, необходимо диспансерное наблюдение за больными в стоматологических поликлиниках (кабинетах) с принципом преемственности лечения у стоматологов-терапевтов, хирургов и ортопедов (своевременное лечение и протезирование полости рта). В качестве профилактики развития кариеса при БШ может быть рекомендована следующая схема: 1) полоскание полости рта 0,2% раствором натрия фторида 1 раз в неделю; 2) местные аппликации с 2% раствором натрия фторида один раз в неделю; 3) флюорид в виде 2% геля каждую следующую неделю; растворимые таблетки натрия фторида помещаются в полость рта 2 раза в день; 5) флюоридсодержащая жевательная резинка 2—3 раза в день; 6) муколитики (бисольвен) для обработки слизистой оболочки полости рта. Для предотвращения потери зубов от кариеса необходимо раннее закрытие их коронками; особенностью протезирования является заглубление коронки на 1 мм в зубодесневой желобок.
При сухости слизистой оболочки носа применяют частые аппликации с турундами, смоченными в изотоническом растворе натрия хлорида. Сухость влагалища уменьшается при использовании калиево-йодистого желе. При сухости трахеи и бронхов рекомендуется длительный прием бромгексина 8—16 мг 3 раза в сутки в течение 2—3 мес.
Лечение больных с гастроэнтерологическими нарушениями должно проводиться с учетом сочетанного поражения органов пищеварения. Диетотерапия назначается на длительный срок, диета должна быть физиологически полноценной (суточное содержание белка — 100 г, жира — 90 г, углеводов — 400 г, достаточное количество витаминов), механически и химически щадящей, дробной 5—6 раз в день. При преобладании симптомов хронического гастрита с секреторной недостаточностью показана заместительная терапия с назначением соляной кислоты, натурального желудочного сока, ацедипепсина, пепсидила. Учитывая наличие недостаточности внешнесекреторной функции поджелудочной железы, показаны холензим, панзинорм- форте, фестал, прием которых следует чередовать, проводя лечение длительными курсами по 2—3 мес 2—3 раза в год или постоянно. Для улучшения обменно-трофической функции слизистой оболочки желудка положительный эффект оказывает солкосерил по 2,0 мл внутримышечно два раза в день в течение 2 нед. При преобладании клинических симптомов поражения гепатобилиарной системы с наличием дискинезии по гипотоническому типу эффективным является применение препаратов, содержащих желчь и желчные кислоты (аллохол, холензим, лиобил), синтетических холеретиков (никодин), которые наряду с желчегонным действием обладают бактериостатическим и бактерицидным свойствами. Полезно назначение курсов дуоденального зондирования и беззондового тюбажа. В случаях развития кишечного дисбактериоза положительный эффект оказывают препараты типа бификола, бифидумбактерина, лактобактерина, коли-бактерина. Для регуляции тонуса и перистальтики хорошее действие оказывает церукал.
Высокая частота поражения органов желудочно-кишечного тракта, риск развития новообразований при БШ (неоплазмы желудка) обусловливают необходимость диспансерного наблюдения и систематического длительного лечения больных с гастроэнтерологическими нарушениями.
Физиотерапевтическое и курортное лечение при БШ не разработано. Учитывая наличие практически у всех больных поражений желудочно-кишечного тракта, целесообразно проводить санаторно-курортное лечение в санаториях желудочно-кишечного профиля.

Прогноз.

Прогноз при БШ для жизни благоприятный. При своевременно начатом лечении заболевание приобретает более доброкачественное длительное течение с последующим восстановлением трудоспособности больных. Поздно начатое лечение приводит обычно к быстрому развитию тяжелых офтальмологических, стоматологических, системных проявлений заболевания и инвалидности. Прогноз менее благоприятный у больных с моноклональной криоглобулинемией и в случаях развития злокачественных лимфопролиферативных заболеваний.

Профилактика.

Профилактика направлена на предупреждение обострений и прогрессирования заболевания. Она предусматривает раннюю диагностику и своевременно начатую адекватную терапию. Некоторые больные нуждаются в ограничении нагрузки на органы зрения, голосовые связки и исключение аллергизирующих факторов. Больным противопоказана вакцинация, рентгенотерапия области лица и шеи, а также нервные перегрузки. С большой осторожностью должны применяться тепловые процедуры и иглорефлексотерапия.



 
« Ревматизм у детей   Ревматические болезни у детей »