Начало >> Статьи >> Архивы >> Ревматические болезни

Системные васкулиты - Ревматические болезни

Оглавление
Ревматические болезни
Анатомия и функции суставов
Соединительная ткань
Хрящевая ткань
Костная ткань
Роль нарушений иммунитета и воспаления при ревматических заболеваниях
Иммуногенетическая предрасположенность к развитию аутоиммунных ревматических заболеваний
Регуляция цитокиновой сети
Металлопротеиназы
Аутоиммунитет
Генетика ревматических заболеваний
Клинические и инструментальные методы оценки состояния опорно-двигательного аппарата
Артроскопия
Общий анализ крови
Показатели острофазового ответа
Общий анализ мочи
Исследование ферментов
Исследование белков крови
Исследование синовиальной жидкости
Морфологические методы исследования и диагностики в ревматологии
Морфологическая диагностика ревматических заболеваний
Фармакотерапия
Глюкокортикостероиды
Другие противовоспалительные средства
Иммунотропные средства
Иммуноглобулин (внутривенное применение)
Медленно действующие средства лечения при ревматоидном артрите
Противоподагрические средства
Средства для профилактики и лечения при остеопорозе
Средства, усиливающие синтез костной ткани
Локальная лекарственная терапия
Общие принципы и техника внутрисуставного введения лекарственных средств
Техника внутрисуставных пункций
Экстракорпоральные методы лечения
Лучевая терапия
Реабилитация
Номенклатура и классификация ревматических болезней
Эпидемиология ревматических заболеваний
Ревматизм
Системная красная волчанка
Диффузный эозинофильный фасциит
Идиопатические воспалительные миопатии
Болезнь Шегрена
Смешанное заболевание соединительной ткани
Ревматическая полимиалгия
Рецидивирующий полихондрит
Системные васкулиты
Узелковый полиартериит
Гранулематоз Вегенера
Геморрагический васкулит
Болезнь Такаясу
Болезнь Кавасаки
Гигантоклеточный артериит
Облитерирующий тромбангиит
Болезнь Бехчета
Ревматоидный артрит
Классификация ревматоидного артрита
Фармакотерапия ревматоидного артрита
Реабилитация ревматоидного артрита
Лечение ревматоидного артрита
Ювенильный ревматоидный артрит
Серонегативные спондилоартриты
Идиопатический анкилозирующий спондилоартрит
Псориатический артрит
Реактивные артриты и синдром Рейтера
Серонегативные спондилоартриты при неспецифическом язвенном колите и болезни Крона
Бактериальные артриты
Гонорея
Бруцеллез
Туберкулез
Лаймская болезнь
Сифилис
Вирусные инфекции
Болезнь Уиппла
Подагра
Пирофосфатная артропатия
Болезни отложения кристаллов основных фосфатов кальция
Остеоартроз
Ортопедическое лечение остеоартроза
Палиндромный ревматизм
Интермиттирующий гидрартроз
Мультицентрический ретикулогистиоцитоз
Синовиальная саркома
Синовиальный хондроматоз
Пигментный виллезонодулярный синовит
Идиопатический диффузный гиперостоз скелета
Болезнь Шейермана—May
Болезни внесуставных мягких тканей
Заболевания скелетных мышц
Тендиниты и тендовагиниты
Ганглий
Энтезопатии
Бурситы
Капсулиты
Заболевания фасций и апоневрозов
Синдром фибромиалгии
Синдром хронической усталости
Остеопороз
Остеомаляция
Костная болезнь Педжета
Гипертрофическая остеоартропатия
Ишемические некрозы костей
Ревматические проявления наследственных заболеваний
Ревматические проявления метаболических заболеваний
Ревматические проявления эндокринных заболеваний
Ревматические проявления болезней системы крови
Ревматические проявления саркоидоза
Ревматические проявления злокачественных опухолей
Ревматические проявления инфекционного эндокардита
Ревматические проявления альгодистрофии
Ревматические проявления нейроартропатий

ГЛАВА 8
СИСТЕМНЫЕ ВАСКУЛИТЫ

Васкулит — клинико-патологический процесс, характеризующийся воспалением и некрозом сосудистой стенки, приводящим к ишемическим изменениям органов и тканей, кровоснабжающихся соответствующими сосудами.
Поскольку при васкулитах могут поражаться сосуды любого типа, калибра и локализации и в их основе лежат разнообразные патогенетические механизмы, они являются очень гетерогенной группой заболевания. Васкулиты могут возникать в отсутствие сопутствующей патологии (первичные васкулиты) или ассоциироваться с различными заболеваниями внутренних органов (вторичные васкулиты). Васкулиты бывают локальными, поражающими один орган или системными (генерализованными), вызывающими тяжелое (иногда смертельное) повреждение нескольких органов. Воспаление мышечных артерий может быть очаговым, т. е. захватывать только часть сосудистой стенки, приводя к образованию аневризмы, или сегментарным, распространяющимся на всю сосудистую стенку, вызывая развитие стеноза и окклюзии сосуда.
Классификация. В основу современной классификации системных васкулитов (СВ) положено их разделение по калибру пораженных сосудов (табл. 8.1).
В 1990 г. под эгидой Американской коллегии ревматологов были разработаны классификационные критерии 7 нозологических форм СВ [Нunder G. Н. et al., 1990], включая узелковый полиартериит, гранулематоз Вегенера, синдром Чарга— Стросса, гиперсенситивный васкулит, пурпуру Шенлейна—Геноха (геморрагический васкулит), гигантоклеточный (височный) артериит и артериит Такаясу (неспецифический аортоартериит). Недавно международная группа экспертов по разработке номенклатуры СВ [Chapel Hill Consensus Conference, 1993] дала определение 10 основным нозологическим формам СВ — гигантоклеточному артерииту, узелковому полиартерииту, микроскопическому полиартерииту, артерииту Такаясу, пурпуре Шенлейна—Геноха, болезни Кавасаки, гранулематозу Вегенера, синдрому Чарга—Стросса, криоглобулинемическому и кожному лейкоцито- кластическому васкулитам [Jennette J. С. et al., 1994].
Поскольку васкулиты характеризуются чрезвычайным разнообразием клинических проявлений, а характерные нарушения нередко отсутствуют, в большинстве случаев наличие васкулита и его форма устанавливаются при гистологическом исследовании. Описано несколько основных гистологических типов васкулитов с преимущественным поражением сосудов определенного калибра (табл. 8.2). Однако морфологическое исследование биоптатов тканей не всегда позволяет исключить наличие или установить форму васкулита. Это объясняется возможностью локального поражения сосудов и тем, что характер воспалительного инфильтрата не всегда ассоциируется с определенным калибром пораженного сосуда и во многих случаях выявляются смешанно-клеточные инфильтраты.

Таблица 8.1. Классификация системных васкулитов [Scott D. G. I. и Watts R. A., Jennette J. С. et а!.. 1994; Lie J.-T., 1991]


Калибр пораженных сосудов

Первичные васкулиты

Вторичные
васкулиты

Крупные артерии

Гигантоклеточный артериит
Артериит Такаясу Изолированный ангиит ЦНС

Аортит при РА и др.
Инфекция (сифилис и др.)

Средние артерии

Классический УП Болезнь Кавасаки

Инфекция (гепатит В и ДР·)

Мелкие и средние артерии

Гранулематоз Вегенера
Синдром Чарга— Стросса
Микроскопический
полиартериит

Васкулит при РА, СКВ и АР-
Лекарственные препараты Инфекция (ВИЧ и др.)

Мелкие сосуды

Пурпура Шенлейна—Геноха Эссенциальная смешанная криоглобулинемия Кожный лейкоцито- пластический васкулит

Лекарственные препараты Инфекция (гепатит В и С и др.)

Примечание. УП — узелковый полиартериит.

Таблица 8.2. Гистологические типы васкулита зависимости от калибра пораженных сосудов

Существенному прогрессу в изучении СВ способствовало открытие антинейтрофильных цитоплазматических антител (АНЦА), которые являются новым классом органонеспецифических аутоантител, реагирующих с различными компонентами цитоплазмы нейтрофилов. Выделены так называемые АНЦА-ассоциированные васкулитные синдромы, к которым относят гранулематоз Вегенера, микроскопический полиартериит, синдром Чарга— Стросса, быстропрогрессирующий нефрит с «полулуниями» [Jennette J. С., 1991]. Это создает предпосылки для создания новой классификации СВ с учетом клинико-патогенетических и иммунологических типов сосудистой патологии.

Распространенность.

Данные о распространенности СВ в общей популяции немногочисленны. В 1984 г. в США ежегодная заболеваемость узелковым полиартериитом, гранулематозом Вегенера и болезнью Такаясу составила соответственно 9,0, 4,0 и 2,6 новых случая на 1 000 000 населения. В регионах, эндемичных по вирусному гепатиту В, частота узелкового периартериита была существенно выше и достигала 77 случаев на 1 000 000 в год. В 1970 г. в Великобритании частота узелкового полиартериита составила 4,6 случая, гранулематоза Вегенера — 0,5 случая и системного ревматоидного васкулита 6 случаев на 1 000 000 населения в год. Общая ежегодная заболеваемость СВ приближалась к 10 случаям на 1 000 000 населения в год.
В недавних исследованиях была обнаружена четкая тенденция к увеличению распространенности СВ в популяции. Ежегодная заболеваемость гранулематозом Вегенера и микроскопическим полиартериитом в начале 80-х годов составляла 1,5 случая, а в 1987—1989 гг. — 6 случаев на 1 000 000 населения. Частично это связывают с широким внедрением определения АНЦА для диагностики СВ. В Великобритании общая ежегодная заболеваемость СВ (за исключением гигантоклеточного артериита) в 1988—1994 гг. возросла в 4 раза по сравнению с 1980—1986 гг. и составила 42 новых случая на 1 000 000 населения в год. При этом на долю гранулематоза Вегенера приходится 8,5 случая, а на системный ревматоидный васкулит— 12,5 на 1 000 000 населения.
Расширение представлений об иммунопатологии СВ привело к уточнению нозологической принадлежности некоторых васкулитных синдромов. Это оказало определенное влияние на эпидемиологические данные по всем формам СВ. Например, имеются сведения о том, что классический узелковый полиартериит встречается очень редко и основную группу больных с некротизирующими васкулитами составляют пациенты с микроскопическим полиартериитом.
Этиология. Этиология большинства первичных СВ неизвестна. Предполагается, что многие инфекционные агенты способны вызывать воспаление сосудистой стенки в сосудах любого калибра (табл. 8.3). Хотя клетки сосудов сравнительно резистентны к инфицированию, иногда инфекционные агенты могут проникать в стенку сосуда из близлежащих тканей или кровяного русла и вызывать иммунологически опосредованное или токсическое повреждение эндотелия или других клеточных структур.
Наиболее частой формой васкулитов, связанных с инфекциями, является васкулит мелких сосудов кожи (обычно лейкоцитокластический кожный васкулит), включая геморрагический васкулит. Его развитие сопровождается разнообразными бактериальными (чаще грамм-положительными микроорганизмами), вирусными (гепатит В и С, парвовирус В19, цитомегаловирус, ВИЧ и др.) и паразитарными инфекциями (аскаридоз, стронгилоидоз и филлариоз). Вирус гепатита С рассматривается как возможный этиологический фактор криоглобулинемического васкулита.
Узловатая эритема развивается при стрептококковой, иерсиниозной, туберкулезной, хламидийной и сальмонеллезной инфекциях, бруцеллезе, проказе, кампилобактериозе, микоплазмозе, вирусных инфекциях, вызываемых вирусами гепатита В и С и вирусом Эпштейна—Барр), ряде грибковых инфекций и является нередким клиническим проявлением саркоидоза, воспалительных заболеваний кишечника и системных васкулитов (болезнь Бехчета, болезнь Такаясу, синдром Свита).
Важной причиной васкулита мелких сосудов является гиперчувствительность к разнообразным лекарственным препаратам (антибиотикам, антитуберкулезным и антивирусным средствам и др.).

Таблица 8.3. Инфекционные агенты, ассоциирующиеся с развитием васкулитов

Примечание. ЛЦКВ — лейкоцитокластический васкулит; ГКА/РП — гигантоклеточный артериит/ревматическая полимиалгия; ЦМФ — цитомегаловирус; ВИЧ — вирус иммунодефицита человека; Э—Б — вирус Эпштейна—Барр; VII — узелковый периартериит.
Нередко васкулит развивается после вакцинации или специфической десенсибилизации. Полагают, что лекарственная гиперчувствительность может индуцировать не только доброкачественный кожный, но и системный некротизирующий васкулит, неотличимый от узелкового полиартериита. Гиперчувствительность к компонентам табака, как полагают, является причиной облитерирующего тромбоангиита.
Инфекционные факторы могут являться причиной поражения артерий среднего и мелкого калибра с развитием клинико-морфологических изменений, характерных для узелкового полиартериита и других СВ. При вирусном гепатите В наблюдается уртикарный васкулит, сопровождающийся гипокомплементемией, и СВ, напоминающий узелковый периартериит. В различных этнических группах частота обнаружения поверхностного антигена гепатита В (ГВпАг) среди больных с узелковым полиартериитом колеблется от 6 до 75%, более чем у одной четверти больных выявляются антитела к ГВпАг. В активную фазу заболевания ГВпАг присутствует в составе ЦИК и в сосудистой стенке. Однако среди носителей ГВпАг развитие узелкового полиартериита наблюдается менее чем в 1% случаев. В то же время при использовании методов молекулярной гибридизации вирус гепатита В обнаруживают почти у 75% больных с этим заболеванием. Другими возможными этиологическими агентами являются вирус гепатита С, ВИЧ, цитомегаловирус, парвовирус В19 и др. При гранулематозе Вегенера развитию заболевания или его обострению часто предшествует бактериальная инфекция верхних дыхательных путей, особенно вызванная золотистым стафилококком.
Обсуждается роль инфекции в развитии гигантоклеточного артериита и болезни Такаясу. Например, имеются данные о том, что у больных с гигантоклеточным артериитом значительно чаще, чем в норме, выявляются признаки различных инфекций. Не исключается участие туберкулезной инфекции при развитии неспецифического аортоартериита.
Имеются указания на роль генетических факторов.

Иммуногенетические маркеры васкулитов

Особенно серьезные доказательства иммуногенетической предрасположенности получены при гигантоклеточном артериите, который ассоциируется с носительством HLA DR4. При этом заболевании анализ полиморфизма длины рестрикционных фрагментов ДНК, выделенных из HLA DR, позволил выявить «ассоциированную с болезнью последовательность» 4 аминокислот, расположенную во втором гипервариабельном участке антиген-связывающего домена HLA DR молекулы. Интересно, что ревматический артрит ассоциируется с теми же вариантами HLA DR4, что и гигантоклеточный артериит.

Имеются сведения о генетической предрасположенности к болезни Такаясу. Об этом свидетельствует ее развитие в семьях больных и у однояйцевых близнецов, связь с HLA Bw52, Dwl2, DR2 и DQwl (в японской популяции). Наличие HLA Bw52 у больных, страдающих болезнью Такаясу (в японской популяции), часто сопровождается поражением аортального клапана и левого желудочка сердца.
Иммунологические нарушения. С точки зрения механизмов развития иммунопатологического процесса, СВ можно подразделить на 3 основные группы:

  1. Васкулиты, ассоциирующиеся с иммунными комплексами:
  2. геморрагический васкулит (пурпура Шенлейна—Геноха),
  3. криоглобулинемический васкулит,
  4. васкулит при СКВ и РА,
  5. сывороточная болезнь,
  6. инфекционные васкулиты,
  7. паранеопластический васкулит,
  8. болезнь Бехчета.
  9. Васкулиты, ассоциирующиеся с органоспецифическими антителами:
  10. синдром Гудпасчера (антитела к базальной мембране клубочков почки),
  11. болезнь Кавасаки (антитела к эндотелию) (?).
  12. Васкулиты, ассоциирующиеся с АНЦА:
  13. гранулематоз Вегенера,
  14. микроскопический полиартериит (полиангиит),
  15. синдром Чарга—Стросса,
  16. классический узелковый полиартериит (редко),
  17. некоторые лекарственные васкулиты.

Иммунные комплексы. Концепция о
иммунокомплексной природе СВ базируется на классических исследованиях С. G. Cochrane и F. Dixon, показавших в эксперименте, что развитие васкулита при иммунизации животных чужеродным антигеном происходит при снижении концентрации антигена в крови, увеличении титров специфических антител, образовании циркулирующих иммунных комплексов и гипокомплементемии. Предполагается, что иммунокомплексный механизм имеет наибольшее значение при васкулитах, связанных с приемом лекарственных препаратов или инфекциями, а также при вторичных васкулитах на фоне ДБСТ. У больных при РА развитие васкулита чаще отмечается в случае высоких титров РФ (особенно РФ IgG), наличии криоглобулинов, содержащих РФ, и гипокомплементемии. Однако при подавляющем большинстве первичных СВ, в том числе при узелковом полиартериите, морфологически не отличимом от ревматоидного васкулита, доказательства патогенетического значения иммунокомплексных механизмов отсутствуют. Другим примером иммунокомплексного васкулита является геморрагический васкулит, который рассматривается как опосредуемое IgA-содержащими циркулирующими иммунными комплексами воспаления мелких сосудов различной локализации с активацией системы комплемента по альтернативному пути. Большое значение имеют криоглобулины, представляющие собой иммунные комплексы, обладающие аномальной способностью к преципитации на холоде. Криоглобулинам отводится большая роль в развитии сосудистой патологии при ДБСТ (СКВ, болезнь Шегрена) и особенно при так называемой эссенциальной смешанной криоглобулинемии.
Антинейтрофильные цитоплазматические антитела (АНЦА). Впервые антитела, вызывающие свечение фиксированных этанолом нейтрофилов, были описаны в 1959 г. у больных РА, язвенным колитом, хроническим гепатитом и расценивались как разновидность антиядерных антител (так называемый гранулоцит-специфический АНФ). В 1982 г. у больных с идиопатическим некротизирующим гломерулонефритом были обнаружены антитела, дающие специфическую флюоресценцию не ядер, а цитоплазматических структур нейтрофилов. В 1985 г. было показано, что АНЦА с высокой частотой выявляются в сыворотке крови больных с гранулематозом Вегенера. В настоящее время установлено, что АНЦА представляют собой гетерогенную популяцию аутоантител, реагирующих с различными ферментами цитоплазмы нейтрофилов, в первую очередь протеиназой-3, миелопероксидазой, реже лактоферином, катепсином G и другими антигенами.
Имеются многочисленные данные о важном патогенетическом значении АНЦА при васкулитах, которые могут реализовываться за счет нескольких взаимосвязанных механизмов. В их основе лежит взаимодействие АНЦА с нейтрофилами и клетками эндотелия, активированными провоспалительными цитокинами [Мухин Н. А. и др., 1995].
Установлено, что при стимуляции нейтрофилов фактором некроза опухоли-альфа (ФНО-альфа) in vitro на их мембране экспрессируются цитоплазматические ферменты, которые становятся доступными для взаимодействия с АНЦА. При гранулематозе Вегенера подобная гиперэкспрессия протеиназы-3 на мембране нейтрофилов обнаружена и in vitro. Связывание АНЦА с этими молекулами-мишенями вызывает дополнительную активацию нейтрофилов и продукцию последними активных кислородных радикалов и лизосомальных ферментов. Это в свою очередь индуцирует лизис клеток сосудистого эндотелия активированными нейтрофилами, их адгезию к нему и экспрессию на мембране эндотелиальных клеток Е-селектина.  Примечательно, что активация нейтрофилов зависит не только от F(ab)2, но и Fc-фрагмента молекулы АНЦА. Блокирование Fc-рецепторов нейтрофилов соответствующими моноклональными антителами ингибирует их активацию, вызванную АНЦА. Полагают, что различная чувствительность к развитию васкулита на фоне синтеза АНЦА может быть частично обусловлена полиморфизмом Fc-рецепторов в отношении авидности связывания с различными субклассами IgG. Другой патогенетический механизм может быть обусловлен взаимодействием АНЦА с самими эндотелиальными клетками, которые, как и нейтрофилы, содержат в цитоплазме протеиназу-3. При активации эндотелия цитокинами (интерлейкином-1, фактором некроза опухоли-альфа, интерфероном-гамма) на его мембране происходит экспрессия протеиназы-3, с которой и связываются АНЦА, тем самым индуцируя антителозависимую клеточную цитотоксичность по отношению к эндотелиальным клеткам и появление на поверхности этих клеток молекул адгезии (Е-селектин и сосудистая молекула адгезии-1). Последнее обеспечивают прилипание лейкоцитов и лимфоцитов к эндотелию и трансэндотелиальную миграцию этих клеток в ткани. Интересно, что у больных увеличение в сыворотке крови концентрации растворимой формы сосудистой молекулы адгезии-1 соответствует высокой активности СВ.
Имеются данные о перекрестной реактивности АНЦА с лейкоцитарным (gp 170/80—110) и эндотелиальным (gp 130) мембранными гликопротеидами. При этом gp 170/80—110 оказался идентичен лейкоцитарному белку h-lamp-2, которому придается существенное значение в развитии метастазирования и тканевого фиброза. Показано также, что активация лейкоцитов приводит к гиперэкспрессии 170/80—110 на мембране этих клеток, причем lamp-ассоциированные гликопротеиды выполняют функцию рецепторов для селектинов.
Все эти данные свидетельствуют о том, что АНЦА способны вызвать активацию нейтрофилов, а также обладают антиэндотелиальной активностью, что, вероятно, и определяет патогенетический потенциал этих антител при СВ.
Антиэндотелиальные антитела (АЭА). Иммунное повреждение сосудистой стенки может быть связано с синтезом АЭА, которые часто обнаруживаются при васкулитах [Саложин К. Ф. и др., 1995]. Предполагается, что АЭА могут повреждать клетки эндотелия посредством комплемент-зависимого цитолиза или антителозависимой клеточной цитотоксичности. При болезни Кавасаки АЭА распознают цитокининдуцированные детерминанты (антиген Кавасаки) на мембране эндотелия. Описано 2 популяции антител, одна из которых лизирует клетки эндотелия, обработанные интерфероном-гамма, а вторая — клетки, прединкубированные с интерлейкином-1 и фактором некроза опухоли-альфа. Свойствами АЭА могут обладать некоторые субпопуляции антител к фосфолипидам и АНЦА, имеющие перекрестную реактивность с мембранными детерминантами эндотелия сосудов.
Антитела к фосфолипидам (АФЛ). Имеются многочисленные данные о взаимосвязи АЭА и АФЛ. Об этом свидетельствует высокая частота обнаружения АЭА у больных с антифосфолипидным синдромом, способность β ГП1 (АФЛ-ко- фактор) усиливать связывание АФЛ с клетками эндотелия, перекрестная реактивность АФЛ с компонентами этих клеток (гепаринсульфат) и эндотелиальными белками (тромбомодулином и белком C/S), принимающими участие в регуляции свертывания крови.
Клеточные иммунологические механизмы. Цитотоксические Т-лимфоциты могут повреждать клетки эндотелия, распознавая аллогенные антигены главного комплекса гистосовместимости, экспрессирующиеся на их мембране. Этот механизм может иметь особое значение при васкулите, развивающемся на фоне отторжения трансплантата.
Образование гранулем, характерное для гранулематоза Вегенера, также отражает Т-клеточную гиперчувствительность. При этом заболевании обнаружены инфильтрация интерстициальной ткани почек и респираторного тракта Т-лимфоцитами (особенно CD4* Т-лимфоцитами), их пролиферация при стимуляции протеиназой-3, увеличение числа CD25* (активированных) Т-лимфоцитов в периферической крови и повышение концентрации неоптерина (маркер интерферон-гамма-зависимой активации макрофагов), а также растворимых рецепторов интерлейкина-2 и фактора некроза опухоли-альфа. При классическом узелковом полиартериите, гигантоклеточном артериите и болезни Такаясу воспалительные инфильтраты преимущественно состоят из активированных CD4* Т-клеток, экспрессирующих интерлейкин-2 рецепторы и макрофагов.
Эндотелиальные клетки (ЭК), тромбоциты и цитокины. В процессе воспаления сосудистый эндотелий, с одной стороны, является основной мишенью для действия цитокинов, с другой стороны, эндотелиальные клетки сами активно участвуют в синтезе ряда провоспалительных цитокинов и, таким образом, принимают участие в поддержании воспалительных реакций (табл. 8.4). Полагают, что под действием цитокинов могут развиваться три основные формы эндотелиального повреждения, которые определяются как дисфункция эндотелия, его оголение (денудирование) и фокальный клеточный некроз.
Таблица 8.4. Роль цитокинов и других медиаторов в развитии сосудистой патологии [по Haynes В. F., 1992]

Примечание. ГКГ — главный комплекс гистосовместимости; ЭК — эндотелиальные клетки.
Эндотелий может выступать в роли антигенпредставляющих клеток, инициируя тем самым иммунный ответ против компонентов сосудистой стенки. О роли цитокинов в развитии СВ свидетельствует увеличение концентрации в сыворотке крови больных интерферона-гамма или интерферона-альфа, фактора некроза опухоли-альфа, интерлейкина-2, а также растворимых рецепторов дня этих цитокинов.
Наряду с другими клетками в повреждении сосудистой стенки при СВ принимают участие и тромбоциты, которые обнаруживаются в зоне сосудистого воспаления в ранней фазе его развития. В опосредованном тромбоцитами повреждении сосудов участвуют разнообразные механизмы, некоторые из которых не связаны с их участием в свертывании крови. В процессе своей активации тромбоциты синтезируют различные воспалительные медиаторы, которые обладают вазоактивными, хемотактическими, тромбогенными и протеолитическими свойствами, вызывают активацию комплемента и усиливают опосредованное нейтрофилами тканевое повреждение. Особое значение может иметь взаимодействие тромбоцитов с фактором Виллебранда и фибронектином.

Общие принципы диагностики. Диагностика СВ основывается на результатах клинических, биохимических, серологических, гистологических и инструментальных исследований и нередко в большей степени зависит от правильной оценки клинических данных, чем лабораторных результатов.
Биохимические нарушения неспецифичны. У большинства больных выявляются анемия и лейкоцитоз, характерно увеличение СОЭ и СРБ. Уровень СРБ, как правило, коррелирует с активностью СВ. Эозинофилия наиболее часто встречается при синдроме Чарга—Стросса, реже при системном ревматоидном васкулите и других СВ. Обычно наблюдается небольшое увеличение уровня печеночных ферментов, отражающее активность болезни. Выраженная гиперферментемия, как правило, наблюдается у больных, инфицированных вирусами гепатита В или С. Изменения анализов мочи неспецифичны, однако являются диагностическим признаком и неблагоприятным прогностическим показателем при гранулематозе Вегенера, микроскопическом полиартериите и геморрагическом васкулите.
Важное место в диагностике СВ занимает морфологическое исследование биоптатов, которые следует брать из пораженного органа. Например, при узелковом периартериите признаки васкулита обнаруживаются в 60% случаев при биопсии «болезненной» мышцы и только в 30% при биопсии «нормальной» мышцы. При морфологическом исследовании пораженных участков кожи, почек или легких положительные результаты выявляются почтив 100% случаев.
Для диагностики узелкового периартериита и болезни Такаясу рекомендуется проведение ангиографии, позволяющей выявить соответственно формирование характерных микроаневризм в сосудах среднего калибра и стеноз или окклюзию сосудов.
Роль определения аутоантител при диагностике СВ. Органоспецифические аутоантитела (например, АНФ или РФ) являются маркерами вторичных СВ, связанных соответственно с СКВ и РФ. В сыворотках больных с первичными СВ часто обнаруживается увеличение уровня ЦИК, однако снижение уровня комплемента наблюдается редко. Исключением являются васкулиты, связанные с персистированием вируса гепатита В, или гипокомплементемический уртикарный васкулит, ассоциирующийся с синтезом антител к компонентам комплемента.

Гипокомплементемия, как правило, наблюдается при вторичных васкулитах у больных с ДБСТ. Появление криоглобулинов в сочетании с гипокомплементемией особенно характерно для криоглобулинемического васкулита.
Большое диагностическое значение имеют АНЦА — антитела к цитоплазме нейтрофилов (табл. 8.5), для определения которых используются различные модификации метода непрямой иммунофлюоресценции, в том числе проточной цитофлюориметрии. С помощью этого метода можно достаточно надежно идентифицировать два основных типа аутоантител с различной эпитопной специфичностью, дающих цитоплазматический классический (кАНЦА) или перинуклеарный (пАНЦА) типы иммунофлюоресцентного свечения. кАНЦА реагируют с протеиназой-3 (белок с молекулярной массой 29 IIIа, являющийся сериновой протеазой, присутствует в азурофильных гранулах нейтрофилов и моноцитов). В отличие от кАНЦА пАНЦА специфичны в отношении более гетерогенной популяции цитоплазматических белков, основным из которых является миелопероксидаза—лизосомальные! фермент азурофильных гранул. Кроме миелопероксидазы, в качестве мишеневых антигенов могут выступать эластаза, лактоферин, катепсин G, катионный белок (САР-57) и другие нейтрофильные белки. Антитела к протеиназе-3 являются специфичным серологическим маркером гранулематоза Вегенера [Насонов Е. Л. и др., 1992; Мухин Н. А. и др., 1995]. Реже они обнаруживаются при идиопатическом некротизирующем гломерулонефрите, классическом узелковом полиартериите, синдроме Чарга—Стросса. Необходимо отметить, что пАНЦА определяются не только при СВ (микроскопический полиартериит, синдром Чарга— Стросса), но и при других заболеваниях (болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, склерозирующий холангит, аутоиммунные заболевания печени, болезнь Шегрена, РА, СКВ, болезнь Кавасаки и др.), пАНЦА IgA описаны при геморрагическом васкулите. При гранулематозе Вегенера и микроскопическом полиартериите уровень АНЦА нередко коррелирует с активностью воспаления.
Анти эндотелиальные антитела выявляются у 50—80% больных СВ, чаще при тех их формах, для которых характерно поражение сосудов крупного и среднего, но не мелкого калибра, но диагностическая ценность этих антител неясна.
Таблица 8.5. Антинейтрофильные цитоплазматические антитела при заболеваниях человека (по Hagen Е. С. et al., 1993)

Примечание. МПО — миелопероксидаза; ПР-3 — протеиназа 3; Кат-G — катепсин G; ЛФ — лактоферин.

Антитела к фосфолипидам (АФЛ) обнаруживаются у 45% больных с болезнью Кавасаки, их присутствие часто совпадает с поражением коронарных артерий. Имеются данные о частом наличии антител к кардиолипину при тромбозе артерий сетчатки глаза при болезни Бехчета и гигантоклеточном артериите. Гиперпродукция АФЛ наблюдается у 50—60% больных с классическим узелковым периартериитом и ассоциируется с такими клиническими проявлениями, как сетчатое ливедо, патология центральной нервной системы,язвенно-некротические изменения кожи [Баранов А. А. и др., 1992].
Определенное диагностическое значение имеет исследование маркеров активации и повреждения эндотелия — фактора Виллебрандта и тромбомодулина. Фактор Виллебрандта — высокомолекулярный гликопротеид, синтезируется эндотелиальными клетками и мегакариоцитами. Являясь субъединицей фактора VIII, усиливает прилипание тромбоцитов к сосудистой стенке за счет формирования межмолекулярных мостиков между мембранными гликопротеидами последних и субэндотелием поврежденных сосудов. Увеличение концентрации фактора Виллебрандта в сыворотке отражает повреждение сосудистой стенки СВ [Баранов А. А. и др., 1993]. Другой подход к оценке состояния сосудистого эндотелия связан с определением тромбомодулина — гликопротеида, экспрессирующегося на мембране эндотелиальных клеток и выполняющего роль клеточного рецептора для тромбина. Тромбомодулин является кофактором тромбин-зависимой активации белка С, предотвращает опосредованное тромбином расщепление фибриногена, активацию тромбоцитов, активацию факторов V и XIII, инактивацию белка S. Тромбомодулин существует в мембранно-связанной и растворимой формах. Последняя присутствует в биологических жидкостях и ее концентрация, как предполагают, отражает повреждение эндотелия.
В последнее время для характеристики поражения сосудов при СВ используют определение растворимых форм молекул адгезии (pMMA-I, СМА- I, рЕ-селектин и др.), увеличение уровня которых отражает активацию и (или) повреждение эндотелия. Определенное значение имеет измерение сывороточной концентрации ангиотензинпревращающего фермента [Pearson J. D., 1994].
Общие принципы лечения СВ. Лечение СВ является очень сложной, до конца не решенной проблемой. Отсутствие четких представлений о причинах развития СВ делает невозможным проведение этиотропной терапии, а трудности ранней диагностики создают предпосылки для хронизации процесса и необратимого повреждения внутренних органов.
Применение ГКС является средством выбора при гигантоклеточном артериите, артериите Такаясу, классическом узелковом периартериите, синдроме Чарга—Стросса и геморрагическом васкулите, позволяет контролировать внепочечные проявления при гранулематозе Вегенера и микроскопическом полиартериите.
Патогенетическая терапия системных васкулитов:
Глюкокортикостероиды: гигантоклеточный артериит, артериит Такаясу, синдром Чарга—Стросса, другие формы СВ (в сочетании с цитотоксическими средствами)
Циклофосфамид (реже азатиоприн): гранулематоз Вегенера, микроскопический полиартериит, системный ревматоидный васкулит, геморрагический васкулит, другие формы васкулитов, резистентные к ГКС Метотрексат; геморрагический васкулит, артериит Такаясу
Циклоспорин А: гранулематоз Вегенера, болезнь Бехчета Иммуноглобулины (внутривенное введение в больших дозах): болезнь Кавасаки, гранулематоз Вегенера Плазмаферез (в сочетании с ГКС и цитотоксическими средствами)·, криоглобулинемический васкулит, другие системные васкулиты (при быстром развитии угрожающих для жизни осложнений и резистентности к ГКС и циклофосфамид)
Моноклональные антитела
Aнmu-CDw52 (Campath 1Н): микроскопический полиартериит, васкулит при синдроме Шегрена и болезни Бехчета
Aнmu-CD4: васкулит при рецидивирующем полихондрите. Интерферон-альфа: криоглобулинемический васкулит, связанный с вирусом гепатита С Котримоксазол: гранулематоз Вегенера Дапсон: лейкоцитокластический и уртикарный васкулиты, геморрагический васкулит, васкулит при гипокомплементемии, кожный васкулит при РА
Нафамостат месилат (ингибитор сериновых протеаз СIг и СIs): СКВ, эссенциальная смешанная криоглобулинемия.
Используют ГКС только короткого действия (преднизолон или метилпреднизолон) в дозе 1 мг/кг/день. Развитие нефрита или тяжелого поражения легких является показанием для назначения циклофосфамида. Обычно его применяют перорально, в дозе 1—2 мг/кг/день, в сочетании с ГКС. В более легких случаях или при развитии побочных эффектов используют азатиоприн, а в последние годы метотрексат. Применение плазмафереза рекомендуется главным образом больным с тяжелым, быстропрогрессирующим течением заболевания.

 Лечение иммуноглобулином (внутривенно) особенно показано при болезни Кавасаки, в то время как его роль при других СВ требует дальнейшего изучения. Учитывая важное значение клеточных иммунных реакций в развитии СВ, перспективным может оказаться лечение циклоспорином А и моноклональными антителами к поверхностным антигенам лимфоцитов.
Имеются данные об эффективности противовирусных препаратов (в том числе интерферона-альфа) при СВ, связанных с вирусом гепатита В и С и антибактериальных препаратов (котримоксазол) при гранулематозе Вегенера. Предполагается, что эффективность котримоксазола может быть связана не только с антибактериальным, но и с мягким иммуносупрессивным и антиоксидантным действием этого препарата.
Наряду с применением противовоспалительных и цитотоксических препаратов показаны блокаторы входа кальция в клетку, антиагреганты (аспирин, тиклопидин, дипиридамол), внутривенное введение простациклина (например, при облитерирующем тромбангиите), и особенно пентоксифиллин. Последний обладает не только антиагрегантной, но и противовоспалительной активностью за счет подавления синтеза ФНО-альфа. При артериальной гипертензии наиболее целесообразно использование ингибиторов ангиотензин превращающего фермента (каптоприл и др.).



 
« Ревматизм у детей   Ревматические болезни у детей »