Начало >> Статьи >> Архивы >> Ревматические болезни

Роль нарушений иммунитета и воспаления при ревматических заболеваниях - Ревматические болезни

Оглавление
Ревматические болезни
Анатомия и функции суставов
Соединительная ткань
Хрящевая ткань
Костная ткань
Роль нарушений иммунитета и воспаления при ревматических заболеваниях
Иммуногенетическая предрасположенность к развитию аутоиммунных ревматических заболеваний
Регуляция цитокиновой сети
Металлопротеиназы
Аутоиммунитет
Генетика ревматических заболеваний
Клинические и инструментальные методы оценки состояния опорно-двигательного аппарата
Артроскопия
Общий анализ крови
Показатели острофазового ответа
Общий анализ мочи
Исследование ферментов
Исследование белков крови
Исследование синовиальной жидкости
Морфологические методы исследования и диагностики в ревматологии
Морфологическая диагностика ревматических заболеваний
Фармакотерапия
Глюкокортикостероиды
Другие противовоспалительные средства
Иммунотропные средства
Иммуноглобулин (внутривенное применение)
Медленно действующие средства лечения при ревматоидном артрите
Противоподагрические средства
Средства для профилактики и лечения при остеопорозе
Средства, усиливающие синтез костной ткани
Локальная лекарственная терапия
Общие принципы и техника внутрисуставного введения лекарственных средств
Техника внутрисуставных пункций
Экстракорпоральные методы лечения
Лучевая терапия
Реабилитация
Номенклатура и классификация ревматических болезней
Эпидемиология ревматических заболеваний
Ревматизм
Системная красная волчанка
Диффузный эозинофильный фасциит
Идиопатические воспалительные миопатии
Болезнь Шегрена
Смешанное заболевание соединительной ткани
Ревматическая полимиалгия
Рецидивирующий полихондрит
Системные васкулиты
Узелковый полиартериит
Гранулематоз Вегенера
Геморрагический васкулит
Болезнь Такаясу
Болезнь Кавасаки
Гигантоклеточный артериит
Облитерирующий тромбангиит
Болезнь Бехчета
Ревматоидный артрит
Классификация ревматоидного артрита
Фармакотерапия ревматоидного артрита
Реабилитация ревматоидного артрита
Лечение ревматоидного артрита
Ювенильный ревматоидный артрит
Серонегативные спондилоартриты
Идиопатический анкилозирующий спондилоартрит
Псориатический артрит
Реактивные артриты и синдром Рейтера
Серонегативные спондилоартриты при неспецифическом язвенном колите и болезни Крона
Бактериальные артриты
Гонорея
Бруцеллез
Туберкулез
Лаймская болезнь
Сифилис
Вирусные инфекции
Болезнь Уиппла
Подагра
Пирофосфатная артропатия
Болезни отложения кристаллов основных фосфатов кальция
Остеоартроз
Ортопедическое лечение остеоартроза
Палиндромный ревматизм
Интермиттирующий гидрартроз
Мультицентрический ретикулогистиоцитоз
Синовиальная саркома
Синовиальный хондроматоз
Пигментный виллезонодулярный синовит
Идиопатический диффузный гиперостоз скелета
Болезнь Шейермана—May
Болезни внесуставных мягких тканей
Заболевания скелетных мышц
Тендиниты и тендовагиниты
Ганглий
Энтезопатии
Бурситы
Капсулиты
Заболевания фасций и апоневрозов
Синдром фибромиалгии
Синдром хронической усталости
Остеопороз
Остеомаляция
Костная болезнь Педжета
Гипертрофическая остеоартропатия
Ишемические некрозы костей
Ревматические проявления наследственных заболеваний
Ревматические проявления метаболических заболеваний
Ревматические проявления эндокринных заболеваний
Ревматические проявления болезней системы крови
Ревматические проявления саркоидоза
Ревматические проявления злокачественных опухолей
Ревматические проявления инфекционного эндокардита
Ревматические проявления альгодистрофии
Ревматические проявления нейроартропатий

Иммунная система играет важную роль в защите организма от чужеродных агентов и поддержании постоянства внутренней среды. Характерной особенностью иммунной системы является специфичность иммунного ответа. В то же время эффективное предотвращение потенциально негативных последствий воздействия факторов внешней среды на организм человека во многом зависит и от неспецифических механизмов иммунной защиты. Основными компонентами иммунной системы, обеспечивающими клеточные и гуморальные иммунные реакции и развитие воспалительных процессов, являются лимфоциты и мононуклеарные фагоциты, а также клетки сосудистого эндотелия.

Иммунный ответ.

Включает в себя три основные фазы: 1) фазу распознавания, во время которой макрофаги и лимфоциты реагируют с чужеродным антигеном (или аутоантигеном); 2) фазу активации, заключающуюся в клональной пролиферации и дифференцировке лимфоцитов, распознающих соответствующие антигены; 3) эффекторную фазу, которая приводит к элиминации чужеродного агента из организма.
Нормальный иммунный ответ и формирование генетически детерминированной предрасположенности к развитию воспалительных ревматических болезней определяется генами главного комплекса гистосовместимости (ГКГ).
ГКГ у человека представлена системой HLA и включает несколько сотен индивидуальных генов, которые кодируют экспрессию антигенов системы HLA (Human Leukocyte Antigen). Система HLA занимает около 1% короткого плеча пары 6 хромосом человека, включая 1000 kb ДНК.
Систему HLA и белки (антигены), синтез которых кодируется ею, в соответствии со структурой и функциональными свойствами разделяют на классы. К классу I относят локусы А, В и С и кодируемые ими антигены. Установлено, что в локусе А имеется 24 специфичности, в локусе В — 52 специфичности, в локусе С ·— 11 специфичностей. Класс II включает антигены, кодируемые генами HLA-DR, -DQ, -DP, -DN и DO. К классу III относятся гены, кодирующие синтез белков системы комплемента Bf, С2, С4, цитокины (ФНО-альфа, ИЛ-1-альфа и -бета), антагонист рецептора ИЛ-1, стрессорных белков (Hsp70). В центромерной части локуса В обнаружено 5 добавочных генов, которые получили название «В-ассоциированные транскрипты». Предполагают, что эти гены составляют класс IV системы HLA [Bodmer J. G. et al., 1990].
Антигены системы HLA классов I и II Являются гликопротеидами и имеют доменную структуру. Антигены класса I присутствуют на мембранах всех ядерных клеток и тромбоцитов. Они состоят из субъединиц тяжелых цепей, соединяющихся с клеткой с помощью трансмембранного гидрофобного «хвоста», и внеклеточных гидрофильных участков, составляющих 3 домена (альфа-1, -2, -3). Тяжелые цепи нековалентно ассоциируются с бета-2- микроглобулином — неполиморфным белком; гены, кодирующие его синтез, находятся вне системы HLA. Домены альфа-1 и альфа-2 весьма полиморфны и имеют детерминанты, специфичные для каждого индивидуума. Антигены класса II состоят из 2 нековалентно связанных цепей, образующих альфа/бета-гетеродимер. Антигены класса II в норме экспрессируются только на так называемых антигенпрезентирующих1 клетках (АПК), функцию которых выполняют макрофаги, моноциты, дендритные клетки, В-лимфоциты, белые отростчатые эпидермоциты (клетки Лангерганса), звездчатые ретикулоэндотелиоциты (купферовские клетки), активированные Т-лимфоциты и, вероятно, эндотелиальные клетки. Аминотерминальные домены альфа/бета-цепей обладают выраженной гипервариабельностью, которая определяет полиморфизм молекул класса II антигенов системы HLA.
Важной функцией антигенов системы HLA класса I и II является связывание и презентирование процессированных* ** пептидных фрагментов чужеродных молекул для распознавания Т-лимфоцитами. При этом только клетки, несущие антигены одного класса, могут реагировать друг с другом. Установлено, что процессированные пептидные фрагменты находятся как бы в полости белковых молекул антигенов системы HLA, и лишь в такой форме способны связываться с клонотипическими антигенными рецепторами Т-лимфоцитов (Т-КР). Таким образом, особенностью Т-клеточного иммунного ответа является необходимость образования комплекса, состоящего из молекулы антигена системы HLA, процессированного антигенного пептидного фрагмента и Т-КР. Кроме того, имеются различия в стабильности связывания пептидов с тяжелой цепью молекулы класса I или гетеродимером класса II системы HLA. Молекулы класса I образуют комплекс с цитозольными и ядерными пептидами, состоящими примерно из 9 аминокислотных остатков. Этот комплекс распознается специфическими рецепторами CD8+ цитотоксических Т-лимфоцитов. Молекулы класса II системы HLA связывают пептиды, происходящие из мембранных белков, которые состоят из 10—34 аминокислотных остатков, и распознаются рецепторами CD4+ хелперных Т-лимфоцитов.
Существование аллельных форм системы HLA оказывает выраженное влияние на характер иммунного ответа. Во-первых, различия аминокислотной последовательности молекул антигенов системы HLA могут обусловливать селективное связывание процессированных антигенных фрагментов только с определенными аллелями системы HLA. Этот процесс получил название «селекция детерминанты». Во-вторых, антигены системы HLA оказывают влияние на «репертуар» (Т-КР) в период созревания иммунной системы. Полагают, что антигены системы HLA принимают участие в селекции Т-клеточных клонов, экспрессирующих определенный тип Т-КР. Этот процесс определяет формирование толерантности к собственным тканевым антигенам (аутоантигенам) и в определенных условиях направленность иммунного ответа к собственным антигенам системы HLA.
Итак, в процессе Т-зависимого иммунного ответа антигенные пептиды, ассоциированные с антигенами класса II системы HLA, экспрессирующимися на мембране АПК, реагируют с Т-КР CD4+ Т- лимфоцитов, обладающими свойствами Т-хелперов. Т-КР состоит из 2 пептидных альфа- и бета- цепей (молекулярная масса примерно 45 000 Da), которые имеют вариабельные и константные участки и образуют комплекс с другим мембранным белком CD3. Небольшая популяция Т-лимфоцитов экспрессирует другой тип Т-КР, состоящих из полиморфных цепей гамма- и тета-типа. Полагают, что Т-лимфоциты, имеющие этот тип Т-КР, играют важную роль в защите слизистой оболочки кишечника и мочеполовой системы от повреждения различными антигенами, а также в патогенезе некоторых ревматических заболеваний. Например, гамма- или тета-Т-клетки распознают стрессорные белки бактерий в отсутствие антигенов системы HLA, некоторые из них могут реагировать с аутоантигенами поврежденных или подвергнутых стрессу клеток.
Активация Т-клеток, опосредуемая взаимодействием Т-КР с процессированными АПК антигенными фрагментами, усиливается добавочными молекулами (рецепторами), такими как CD4, CD8 и LFA-1. Важное значение имеют и так называемые костимуляторные молекулы, к которым относятся рецептор CD2, взаимодействующий с LFA-3, и рецептор CD28, взаимодействующий с белком В7, специфичным для В-лимфоцитов. Начальная активация Т-клеток происходит за счет перекрестного связывания Т-КР, что в присутствии костимулирующих молекул обеспечивает активацию метаболизма фосфатидилинозитола — одного из фосфолипидов клеточной мембраны. Ключевую роль в этом процессе играет тирозинкиназа, активация которой опосредуется цитоплазматическим компонентом молекулы CD3. Активированные Т-клетки экспрессируют рецепторы для ИЛ-2 и ИЛ-4, связывание которых с соответствующими цитокинами обеспечивает аутокринную стимуляцию пролиферации Т- и В-лимфоцитов. Кроме того, АПК начинают синтезировать растворимые медиаторы, в частности ИЛ-1, который, связываясь с ИЛ-1Р на АПК, вызывает дополнительную активацию последних, стимулирует Т-лимфоциты и индуцирует разнообразные системные реакции («острофазо  Большинство антигенов инициирует развитие как клеточного, так и гуморального типа иммунного ответа, требующего кооперации CD4+T- и В-лимфоцитов. Цитокины, синтезируемые Т-клетками, обеспечивают антигеннеспецифическую стимуляцию В-лимфоцитов.
Т-лимфоциты, экспрессирующие на мембране молекулы (рецепторы) CD8+, связывают антигенные пептиды, ассоциированные с молекулами антигенов класса I системы HLA, и обладают цитотоксической активностью. Эти клетки играют важную роль в защите организма от вирусных, бактериальных и других инфекций. Кроме того, антиген CD8+ экспрессируется на Т-супрессорных лимфоцитах. Предполагают, что в реализации активности этих клеток принимает участие ТФР-бета.


* Ориентирование антигена (от англ, present — представлять кому-либо).

**  Процессинг антигена — многоэтапная переработка в цитоплазме макрофагов антигена с целью обеспечения дальнейшего взаимодействия его с антигенами HLA класса II и рецепторами Т- лимфоцитов-хелперов.

В-лимфоциты происходят из костномозговых предшественников и в отличие от Т-клеток не подвергаются дифференцировке в тимусе. В-лимфоциты обнаруживаются во всех лимфоидных органах, особенно в большом количестве в миндалинах, центрах размножения лимфатических узлов и селезенки. В-лимфоциты экспрессируют Fc-рецептор (CD32), антиген класса II системы HLA и другие детерминанты (CD 19, CD20 и др.). Основной функцией В-клеток является синтез антител. При этом В-клетки принимают участие в «презентировании» антигенов Т-лимфоцитам. Для реализации этих функций В-лимфоциты должны активироваться. При соответствующей стимуляции В-клетки подвергаются быстрой дифференцировке и пролиферации, что приводит к секреции специфических антител. Некоторые В-лимфоциты, синтезирующие иммуноглобулины, представляют собой плазматические клетки, другие остаются похожими на лимфоциты. В-клеточный ответ на так называемые Т-зависимые антигены предполагает их взаимодействие с CD4+ Т-лимфоцитами. Это взаимодействие опосредуется CD40 и другими мембранными молекулами (рецепторами) В-лимфоцитов, обладающими костимуляториой активностью. Добавочный сигнал, необходимый для активации В-клеток, предоставляется самим антигеном, особенно если он способен вызывать перекрестное связывание В-клеточных рецепторов. Это позволяет объяснить способность молекул с множественными антигенными детерминантами (бактериальный липополисахарид, вирус Эпштейна — Барр и др.) вызывать антигеннеспецифическую активацию В-клеток, которая получила название «поликлональная В-клеточная активация». Для ее развития необходимость в Т-хелперах (CD4 Т-лимфоциты) отсутствует.



 
« Ревматизм у детей   Ревматические болезни у детей »