Начало >> Статьи >> Архивы >> Ревматические болезни

Иммуногенетическая предрасположенность к развитию аутоиммунных ревматических заболеваний - Ревматические болезни

Оглавление
Ревматические болезни
Анатомия и функции суставов
Соединительная ткань
Хрящевая ткань
Костная ткань
Роль нарушений иммунитета и воспаления при ревматических заболеваниях
Иммуногенетическая предрасположенность к развитию аутоиммунных ревматических заболеваний
Регуляция цитокиновой сети
Металлопротеиназы
Аутоиммунитет
Генетика ревматических заболеваний
Клинические и инструментальные методы оценки состояния опорно-двигательного аппарата
Артроскопия
Общий анализ крови
Показатели острофазового ответа
Общий анализ мочи
Исследование ферментов
Исследование белков крови
Исследование синовиальной жидкости
Морфологические методы исследования и диагностики в ревматологии
Морфологическая диагностика ревматических заболеваний
Фармакотерапия
Глюкокортикостероиды
Другие противовоспалительные средства
Иммунотропные средства
Иммуноглобулин (внутривенное применение)
Медленно действующие средства лечения при ревматоидном артрите
Противоподагрические средства
Средства для профилактики и лечения при остеопорозе
Средства, усиливающие синтез костной ткани
Локальная лекарственная терапия
Общие принципы и техника внутрисуставного введения лекарственных средств
Техника внутрисуставных пункций
Экстракорпоральные методы лечения
Лучевая терапия
Реабилитация
Номенклатура и классификация ревматических болезней
Эпидемиология ревматических заболеваний
Ревматизм
Системная красная волчанка
Диффузный эозинофильный фасциит
Идиопатические воспалительные миопатии
Болезнь Шегрена
Смешанное заболевание соединительной ткани
Ревматическая полимиалгия
Рецидивирующий полихондрит
Системные васкулиты
Узелковый полиартериит
Гранулематоз Вегенера
Геморрагический васкулит
Болезнь Такаясу
Болезнь Кавасаки
Гигантоклеточный артериит
Облитерирующий тромбангиит
Болезнь Бехчета
Ревматоидный артрит
Классификация ревматоидного артрита
Фармакотерапия ревматоидного артрита
Реабилитация ревматоидного артрита
Лечение ревматоидного артрита
Ювенильный ревматоидный артрит
Серонегативные спондилоартриты
Идиопатический анкилозирующий спондилоартрит
Псориатический артрит
Реактивные артриты и синдром Рейтера
Серонегативные спондилоартриты при неспецифическом язвенном колите и болезни Крона
Бактериальные артриты
Гонорея
Бруцеллез
Туберкулез
Лаймская болезнь
Сифилис
Вирусные инфекции
Болезнь Уиппла
Подагра
Пирофосфатная артропатия
Болезни отложения кристаллов основных фосфатов кальция
Остеоартроз
Ортопедическое лечение остеоартроза
Палиндромный ревматизм
Интермиттирующий гидрартроз
Мультицентрический ретикулогистиоцитоз
Синовиальная саркома
Синовиальный хондроматоз
Пигментный виллезонодулярный синовит
Идиопатический диффузный гиперостоз скелета
Болезнь Шейермана—May
Болезни внесуставных мягких тканей
Заболевания скелетных мышц
Тендиниты и тендовагиниты
Ганглий
Энтезопатии
Бурситы
Капсулиты
Заболевания фасций и апоневрозов
Синдром фибромиалгии
Синдром хронической усталости
Остеопороз
Остеомаляция
Костная болезнь Педжета
Гипертрофическая остеоартропатия
Ишемические некрозы костей
Ревматические проявления наследственных заболеваний
Ревматические проявления метаболических заболеваний
Ревматические проявления эндокринных заболеваний
Ревматические проявления болезней системы крови
Ревматические проявления саркоидоза
Ревматические проявления злокачественных опухолей
Ревматические проявления инфекционного эндокардита
Ревматические проявления альгодистрофии
Ревматические проявления нейроартропатий

С помощью современных генетических методов изучены аминокислотные последовательности гипервариабельных участков хромосом системы HLA и получены доказательства их участия в предрасположенности к развитию ревматических болезней и продукции аутоантител с определенной специфичностью. За исключением идиопатического анкилозирующего спондилоартрита и близких к нему серонегативных спондилоартритов, связанных с носительством гена HLA-B27 («болезни круга HLA-B27»), все остальные аутоиммунные ревматические заболевания ассоциируются с определенными гаплотипами системы HLA класса II или молекулами системы HLA класса III [Dalton Т. А., Bennett J. С., 1992]. Установлено, что гипервариабельная область домена бета-1, который, как предполагают, непосредственно контактирует с процессированным антигеном, обладает выраженным полиморфизмом.
Около 90% больных РА являются носителями HLA-DR1 или одного из трех вариантов HLA- DR4, (Dw4, Dwl4, Dwl5). Молекулы этих гаплотипов имеют очень сходные аминокислотные последовательности (эпитопы) в гипервариабельном участке DRβl домена в положении 65—74. Имеется определенная связь между носительством HLA- DR4 и тяжестью РА, гиперпродукцией РФ, нарушением функции легких и быстрым развитием эрозивных изменений в суставах. Носительство HLA- DR3 у больных РА ассоциируется с развитием побочных реакций при применении солей золота и пеницилламина. Предполагают, что при СКВ наличие тех или иных HLA предрасполагает к продукции определенных типов аутоантител [Arnett F. С., Reveille J. D., 1992].
Нулевой аллель С4 (C4*QO) обнаруживается у 50—80% больных СКВ. Гомозиготный дефицит С4 (генотип C4A*QO, *QO) выявляют у 10—15% больных СКВ и у 2—3% в контроле. При этом практически все больные с полным дефицитом С4А страдают СКВ или сходными аутоиммунными заболеваниями. Кроме того, частичный дефицит С4 ассоциируется с другими аутоиммунными заболеваниями, такими как хронический активный гепатит, диффузный токсический зоб, синдром Шегрена, синдром Щенлейна — Геноха, IgA-нефропатия, инсулинзависимый сахарный диабет. Необычный вариант С4В 2.9 (С4ВЗ) часто встречается при РА и находится в неравновесном сцеплении с геном HLA-DR4. Приблизительно у 75% лиц, гомозиготных в отношении дефицита С2, выявляются волчаночноподобный синдром или другие аутоиммунные заболевания, включая дерматомиозит/полимиозит или васкулит. Предполагают, что повышенный риск аутоиммунной патологии у больных с дефицитом компонентов комплемента обусловлен нарушением клиренса иммунных комплексов.

Обсуждается значение генетического полиморфизма цитокинов в развитии ревматических болезней. Имеются данные о том, что определенные изменения полиморфизма длины рестрикционных фрагментов ДНК гена ФНО-альфа у мышей NZB/NZW F1 коррелируют с синтезом ФНО-альфа и развитием нефрита. Полиморфные замены в промоторном участке гена ФНО-альфа ассоциируются с «аутоиммунным гаплотипом» HLA-A1, HLA-B8, HLA-DR3, носительство которого отмечено при нескольких аутоиммунных заболеваниях. Некоторые аллели, контролирующие синтез ФНО-альфа и полиморфизм промоторныхучастков гена, контролирующего синтез ФНО-альфа, ассоциируются с развитием СКВ и синтезом антител к Ro- и La -антигенам. Привлекает внимание и группа генов, кодирующих синтез ИЛ-1 -альфа или -бета и антагониста ИЛ-1Р, которые локализованы на длинном плече второй хромосомы. Отмечена связь между полиморфизмом генов ИЛ-1, контролирующих синтез и развитие СКВ, ювенильного хронического артрита, ССД.
Наряду с системой HLA важную роль в предрасположенности к развитию аутоиммунных ревматических болезней играют гены, кодирующие синтез Т-клеточных клонотипических рецепторов, гены, кодирующие синтез иммуноглобулинов, и гены, кодирующие синтез половых гормонов (табл. 1.4).
Воспаление является физиологической защитной реакцией организма в ответ на тканевое повреждение. Основу развития воспалительного процесса составляет каскад биохимических и иммунологических процессов, направленных на элиминацию повреждающего фактора, заживление пораженных тканей и восстановление нарушенной функции. Таким образом, воспаление, как и иммунный ответ, играет важнейшую роль в защите организма от патогенных возбудителей, способствует репарации тканей после физического или химического повреждения. Воспаление может быть острым или хроническим, однако в процессе развития воспалительной реакции, как правило, наблюдаются признаки обеих форм воспаления. Начальная фаза воспаления чаще всего протекает остро и характеризуется сосудистой реакцией, участием нейтрофилов и тучных клеток. Хроническое воспаление обычно ассоциируется с мононуклеарными клетками (макрофаги, лимфоциты, плазматические клетки) и фибробластами. Присутствие последних отражает пролиферацию соединительной ткани. Хроническое воспаление может следовать за острым, но иногда воспалительный процесс с самого начала имеет черты хронического.
Таблица 1.4. Роль генетических факторов в развитии аутоиммунных болезней [по Carson D. А., 19921.


Гены

Механизм иммуногенетической предрасположенности к заболеванию

Системы HLA

Селективное связывание аутоантигенных пептидов; экспансия аутореактивных Т- клеток; делеция Т-клеток, контролирующих инфекцию

Кодирующие синтез Т-КР

Увеличение количества аутореактивных Т-клеток; снижение способности контролировать инфекцию, индуцирующую аутоиммунную патологию

Кодирующие синтез иммуноглобулинов

Нарушение презентации аутоантигенов; дефекты анергии; увеличение синтеза аутоантител

Кодирующие процессинг антигенов и транспорт пептидов

Недостаточная экспрессия антигенов системы HLA, предотвращающих периферическую анергию; нарушение

Кодирующие синтез компонентов комплимента

процессинга аутоантигенов Нарушение клиренса иммунных комплексов

Кодирующие синтез потовых гормонов

Иммунные эффекты половых гормонов

Кодирующие синтез цитокинов

Иммунные эффекты цитокинов

Кодирующие синтез стрессорных белков

?

Кодирующие синтез HLA-B-aссоциированных транскриптов

?

При аутоиммунных ревматических заболеваниях воспалительный процесс не приводит к элиминации повреждающих факторов. Более того, персистенция повреждающего фактора часто сочетается с нарушением нормальных механизмов, ограничивающих выраженность воспалительных реакций, что приводить: интенсификации и хронизации воспалительного процесса, а следовательно, к прогрессирующему повреждению тканей и нарушению функции различных органов и систем организма.
В развитии воспаления принимают участие различные клетки — лейкоциты (в первую очередь нейтрофилы), моноциты/макрофаги, тромбоциты, лимфоциты, а также ЭК. Регуляция сосудистых и клеточных воспалительных реакций осуществляется очень большим числом биологически активных веществ.
Важным начальным этапом воспаления является фагоцитоз, который заключается в поглощении и деструкции инородных частиц фагоцитирующими клетками. Среди лейкоцитов периферической крови способностью к фагоцитозу обладают гранулоциты (главным образом нейтрофилы, в меньшей степени — другие клетки) и моноциты.
Процесс фагоцитоза подразделяют на несколько этапов —прилипание, хемотаксис, собственно фагоцитоз и внутриклеточное разрушение патогенных субстанций. Этот процесс регулируется различными хемотаксическими стимулами, такими как анафилотоксины (С5а), иммунные комплексы, ИЛ-8, идр.
Нейтрофилы. На мембране нейтрофилов экспрессируются рецепторы, способные связывать компоненты комплемента C3b(CRl), iC3b(CR3; Mac-1 или CD 11 b/CD 18) и C5a, а также рецепторы для Fc-фрагмента иммуноглобулинов. Иммунные комплексы и активированные компоненты комплемента, связываясь с этими рецепторами, индуцируют секрецию воспалительных медиаторов, вызывающих тканевое повреждение. CR1 и CR3 принимают участие в процессе опсонизации бактерий. Кроме того, CR3 выступает в качестве молекулы адгезии, определяющей прилипание нейтрофилов к эндотелию и к другим нейтрофилам. Адгезия активированных нейтрофилов к сосудистому эндотелию является одним из начальных этапов воспалительного процесса. Существует три основных класса Fc- рецепторов. Fcl-рецепторы обладают высокой аффинностью к мономерному IgG, обнаруживаются преимущественно на нейтрофилах и других мононуклеарных клетках. FeII- и FcIII- рецепторы присутствуют на нейтрофилах и мононуклеарных клетках и связывают иммунные комплексы с более высокой аффинностью, чем мономерный IgG. FcII-peцепторы обнаруживаются также на В-лимфоцитах и тромбоцитах. FcI- и FeII-рецепторы присутствуют на нейтрофилах, макрофагах, тромбоцитах и Т-лимфоцитах.
Нейтрофилам придают важное значение в развитии тканевой деструкции при остром и хроническом воспалении [Malech Н. L., Gallin J. I., 1987]. Развитие воспаления независимо от причины и локализации определяется способностью нейтрофилов продуцировать широкий спектр биологически активных веществ, способных разрушать нормальные клетки, в том числе соединительной ткани. Нейтрофилы образуют не менее 50 субстанций, которые могут принимать участие в развитии воспаления и выступать в качестве медиаторов тканевого повреждения. Роль этих веществ заключается в первую очередь в защите организма от патогенных воздействий. Однако, поскольку сами нейтрофилы не обладают внутренней способностью дифференцировать чужеродные и собственные клетки-мишени, а их специфическая активность зависит от действия других компонентов иммунной системы (антитела, комплемент, цитокины и др.), в случае ошибочного распознавания нормальных тканей как чужеродных активация нейтрофилов вызывает повреждение собственных клеток. Ниже перечислены основные секреторные продукты нейтрофилов.
Основные секреторные продукты нейтрофилов


Протеиназы

Н -лактат

Супероксидные анионы

Эйкозаноиды

Оксид азота (II)

Катионные белки

Цитокины

Гликозидаза, липаза, сульфаты

Антагонисты цитокинов

Фактор активации тромбоцитов

Растворимые цитокиновые рецепторы

(ФАТ)

Макрофаги. Макрофагами являются тканевые фагоциты, происходящие из циркулирующих моноцитов. Эти клетки играют важную роль в развитии хронического воспаления, характерного для большинства аутоиммунных ревматических болезней, в первую очередь РА.
В процессе активации макрофаги секретируют очень большое количество субстанций, начиная от свободных радикалов (супероксидные анионы) и кончая веществами с высокой молекулярной массой (фибронектин); некоторые из них секретируются макрофагами только при наличии воспалительной реакции, в то время как образование других не зависит от наличия воспаления.
Секреторные продукты мононуклеарных фагоцитов [по Nathan С. F., 1987]

Большинство макрофагальных медиаторов увеличивают интенсивность воспаления и вызывают разрушение патогенных микроорганизмов, но они, как и нейтрофилы, могут индуцировать и повреждение нормальных тканей.

Наряду с участием в воспалительных реакциях макрофаги функционируют как АПК. Как уже отмечалось, ключевым событием иммунного ответа являются фагоцитоз и расщепление антигенов макрофагами и представление (презентация) подвергнутых процессингу антигенных пептидов CD4+ Т-лимфоцитам. Презентация антигена — сложный процесс. Он включает частичное переваривание «чужеродных» белков в лизосомах АПК и образование комплексов, состоящих из измененных в результате этого белков и их фрагментов и альфа- и бета-цепей молекул класса II системы HLA. Альфа- и бета-цепи молекул системы HLA синтезируются независимо друг от друга в эндоплазматической сети. При нейтральном pH альфа- и бега-цепи не могут образовать стабильный альфа- или бега- димер и быстро связываются с инвариантной Ii- цепью. Этот процесс имеет важное физиологическое значение, так как предотвращает связывание альфа- и бета-цепей с другими белками эндоплазматической сети. Кроме того, инвариантная цепь выполняет роль поводыря, направляющего перемещение комплексов альфа- Ii и бета-Ii к более кислым везикулам (эндосомам), и сигнальной молекулы, указывающей направление движения альфа-  или бета-цепям, а не к комплексам Ii-альфа и Н-бета к клеточной мембране. Из эндоплазматической сети комплексы альфа-Ii и бета-Ii мигрируют к первичным эндосомам. При слиянии интрацитоплазматических пузырьков содержимое эндосом смешивается с содержимым лизосом, при этом образуются вторичные эндосомы, содержащие комплексы аль- фа-Ii и бета-Ii, расщепленные пептиды и кислые гидролазы. В кислой среде вторичных эндосом пептиды конкурируют с Ii-цепью за связывание с альфа- и бета-цепями молекул системы HLA. Если аффинность пептида к альфа- и бета-цепям выше, чем к Ii-цепям, он способен вытеснять Ii-цепи и формировать комплекс с альфа- и бета-цепями молекул системы HLA. Образование такого комплекса стабилизируется при повышении pH, после чего он начинает перемещаться к поверхности клетки. Таким образом, кислая реакция содержимого клетки очень важна для образования альфа- и бета-пептидного комплекса, особенно если аффинность процессированного пептида низкая. В дальнейшем комплексы, состоящие из пептидов и альфа- и бета- цепей, экспрессируются на мембране макрофагов, где распознаются CD4 Т-лимфоцитами.
Тромбоциты. Происходят из костномозговых мегакариоцитов и принимают участие в гемостазе, заживлении ран и других реакциях организма на повреждение. В процессе активации и агрегации на фоне воспаления тромбоциты секретируют большое количество разнообразных веществ, неполный перечень которых и установленные биологические эффекты представлены в табл. 1.5.
Таблица 1.5. Продукты секреции тромбоцитоз, участвующие а воспалительных реакциях [по Valone F. Н.. 1993]

Наряду с перечисленными веществами тромбоциты вырабатывают еще ряд субстанций, тесно связанных с развитием воспалительных реакций. К ним относятся фибронектин, фибриноген, тромбоспондин, тромбоцитарный фактор 4, бета-тромбоглобулин, факторы Виллебранда, D и Н, присутствующие в альфа-гранулах, а также серотонин, аденозиндифосфат (АДФ) и ионы кальция, являющиеся содержимым плотных гранул. Например, тромбоцитарный фактор 4 и бета-тромбоглобулин обладают свойствами хемоаттрактантов и активируют моноциты и нейтрофилы. Тромбоспондин (гликопротеин с молекулярной массой 450 000 Da) секретируется как тромбоцитами, так и ЭК в зоне воспаления и наряду с молекулами CD11 и CD 18 играет самостоятельную важную роль в прилипании нейтрофилов к сосудистому эндотелию. АДФ обладает вазоконстрикторной способностью и активирует связывание интегрина gpIIb или IIIа и серотонина.
Активация тромбоцитов в процессе сосудистого повреждения определяется двумя основными механизмами: прилипанием к поврежденной поверхности сосудов и непосредственным воздействием ряда факторов. Эти процессы регулируются разнообразными медиаторами как иммунной, так и неиммунной природы. Например, адгезия тромбоцитов к сосудистой стенке индуцируется коллагеном, фибронектином, ламинином, витронектином, кристаллами уратов и др. Активация тромбоцитов в кровяном русле может быть обусловлена воздействием гемостатических факторов (тромбин, коллаген, метаболиты арахидоновой кислоты), вазопрессина, серотонина, а в процессе иммунных реакций — с ФАТ, иммунными комплексами, субстанцией Р, компонентами комплемента. Тромбоциты экспрессируют молекулы адгезии двух типов: gp- IIb/IIIa является представителем семейства интегринов бета-3, которые связываются с фибронектином, витронектином, фактором Виллебранда; р-селектин (GMP-140) — мембранный гликопротеид, локализующийся в альфа-гранулах тромбоцитов и тельцах Weibel—Palade ЭК, который в процессе клеточной активации под влиянием тромбина быстро транслоцируется на мембрану тромбоцитов и служит рецептором для нейтрофилов и моноцитов. Последнее имеет очень важное значение для привлечения нейтрофилов в зону тромбоза и воспаления [Cronstein В., Weissman G., 1993]. Имеются многочисленные доказательства активации тромбоцитов при таких системных ревматических болезнях, как РА, СКВ, системная склеродермия, системные васкулиты и др. [Ginsberg Μ. Н., 1986].
Эндотелиальные клетки (ЭК).Сосудистый эндотелий является высокоспециализированным метаболически активным монослоем клеток, которые выстилают все сосуды организма человека. Ранее эндотелий рассматривался только как пассивный, хотя и селективный барьер между кровью и тканями.
Молекулы, синтезируемые и экспрессируемые сосудистым эндотелием.

Однако в настоящее время стало очевидным, что ЭК, специфически реагируя на различные молекулярные сигналы, генерирующиеся как локально, так и дистантно, выполняют многообразные функции, в том числе селективные, транспортные и барьерные, участвуют в метаболизме внеклеточного матрикса, биосинтезе разнообразных цитокинов, антигеназ, регулируют процессы свертывания и агрегации тромбоцитов, сосудистый тонус и иммуновоспалительные реакции [Саложин К. В. и др., 1992; Cronstein В. A., Weissman G., 1993].
Антитромбоцитарная и фибринолитическая активности составляют основу тромборезистентности сосудистого эндотелия. В норме антикоагулянтный и прокоагулянтный эффекты уравновешены, однако на фоне развития иммуновоспалительных процессов этот баланс может быть нарушен. Например, ИЛ-1 и ФНО обладают выраженной прокоагулянтной активностью, которая определяется способностью этих цитокинов усиливать экспрессию тканевых факторов, снижать экспрессию тромбомодулин, стимулировать синтез ингибитора тканевого активатора плазминогена.

ЭК участвует во всех фазах острого и хронического воспаления, таких как начальная вазодилатация, увеличение сосудистой проницаемости, прилипание, трансмиграция и активация лейкоцитов, ангиогенез и фиброплазия.

Клеточные молекулы адгезии. Рециркуляция и накопление лейкоцитов в зоне воспаления опосредуются специфическим взаимодействием по типу лиганд — рецептор между молекулами адгезии ЭК и лейкоцитов, поверхностная экспрессия которых регулируется воспалительными медиаторами и цитокинами. Клеточные молекулы адгезии (КМА) являются белками, гликопротеидами или лектинами, обеспечивающими межклеточные контакты. На ЭК и клетках иммунной системы присутствует три семейства КМА: селективные, интегрины и молекулы суперсемейства генов иммуноглобулинов (табл. 1.6).
Селектины—гликопротеины, экспрессирующиеся на лейкоцитах, тромбоцитах и ЭК, обладают N-терминальным лектиноподобным доменом, за которым следует аминокислотная последовательность, напоминающая эпидермальный фактор роста и короткий повтор аминокислотных остатков, напоминающий аминокислотную последовательность в белках, регулирующих активацию комплемента. Описано три типа селектинов, принимающих участие в связывании лейкоцитов с ЭК в зоне воспаления: 1) L-селектин (лейкоцитарная молекула адгезии) экспрессируется на лейкоцитах, рассматривается как основной рецептор д ля миграции лейкоцитов, быстро освобождается с клеточной поверхности после активации Т-лимфоцитов и нейтрофилов; 2) Р-селектин (гранулярный мембранный белок 14 000 Da) хранится в альфа-гранулах тромбоцитов и секреторных гранулах (тельца Weibel— Palade) ЭК. Его высвобождение индуцируется гистамином и тромбином и имеет важное значение в связывании нейтрофилов и моноцитов с ЭК; Е-селектин (эндотелиальная лейкоцитарная молекула адгезии-1, или ELAM-1) экспрессируется на клеточной поверхности ЭК под влиянием ИЛ-1- альфа или -бета, ФНО-альфа и ИФ-гамма и играет важную роль в инициации связывания лейкоцитов и ЭК в зоне воспаления. Гиперэкспрессия Е-селектин а обнаружена на ЭК синовиальной ткани при РА [Koch А. Е. et al., 1991], а также в кровеносных сосудах кожи при ССД и СКВ.

Интегрины — семейство родственных молекул адгезии, опосредующих связывание клеток с матриксом и межклеточные взаимодействия. Интегрины обнаруживаются на лимфоцитах, моноцитах, тромбоцитах, эпителиальных и эндотелиальных клетках. По структуре интегрины являются гетеродимерами, состоящими из альфа- и бета-субъединиц. В зависимости от структуры бета-цепи интегрины подразделяют на три субкласса, молекулы каждого из которых имеют общую бета-цепь, нековалентно связанную с альфа-цепью.
Таблица 1.6. Основные типы молекул адгезии и их лиганды

Описано три подсемейства интегринов бета-1, -2, -3. Интегрины бета-1 (CD29, или VLA-белки) имеют общую бета-1-цепь (м.м. 130 000 Da), ассоциирующуюся с одной из 6 возможных альфа-цепей (м.м. 150 000— 200 000 Da); интегрины бета-1 и интегрины бета-3 выполняют функцию рецепторов для фибронектина, ламинина, витронектина, GPII или IIIа антигена тромбоцитов, участвуют в адгезии фактора Виллебранда. Интегрины бета-2 (CD 11 а, b, c/CD 18) обнаруживаются на мембранах лейкоцитов, участвуют в адгезии лейкоцитов к эндотелию, их миграции, связываются с компонентами комплемента или факторами свертывания крови. Они состоят из трех различных альфа-цепей (CD11 а, Ь, с) и общей бета- 2 субъединицы (CD 18). Большинство интегринов связываются с общей аминокислотной последовательностью Apr — Гли — Асп, присутствующей в составе различных белковых молекул.
Суперсемейство молекул адгезии, относящихся к генам иммуноглобулинов, экспрессируются на ЭК и, являясь лигандами для лейкоцитарных интегринов, играют важную роль в процессах взаимодействия ЭК и лейкоцитов. К ним относятся молекула межклеточной адгезии-1 (ICAM-1; CD54), молекула межклеточной адгезии-2, тромбоцитарно-эндотелиальная молекула адгезии-1 (РЕСАМ-1; CD31), сосудистая молекула адгезии-1 (VCAM-1), а также молекулы классов I и II системы HLA. Экспрессия VCAM-1 и ICAM-I индуцируется ИЛ-1-альфа и - бета, ФНО-альфа и ИФ-гамма.
При СКВ и РА наблюдается гиперэкспрессия CDllb/CD18 на мембране лейкоцитов, что, как полагают, отражает внутрисосудистую активацию нейтрофилов провоспалительными стимулами (например, С5а). Увеличение экспрессии CD11b или CD18 коррелирует с активностью СКВ. Имеются данные о гиперэкспрессии ICAM-1 и VCAM-1 на микрососудах синовиальной оболочки у больных РА, но не остеоартритом.
Взаимодействие ЭК и лейкоцитов. Взаимодействие лейкоцитов и эндотелия лежит в основе физиологической рециркуляции и направленной трансмиграции лейкоцитов в лимфоидные ткани и участки воспаления; рассматривается как комплексный динамический процесс, регулирующийся каскадом межмолекулярных взаимодействий, напоминающих реакции, которые лежат в основе активации системы комплемента или системы свертывания крови. Для перехода из кровяного русла в ткани лейкоциты должны вначале прилипнуть к сосудистому эндотелию. Прилипание и трансэндотелиальная миграция имеют место преимущественно в специализированных участках сосудистого русла, а именно в посткапиллярных венулах нелимфоидных тканей и высокоэндотелиальных венулах, выстланных эндотелием, лимфатических узлов. ЭК очень быстро реагирует на некоторые вещества (гистамин, тромбин), однако только воздействие цитокинов вызывает выраженное изменение функциональных свойств ЭК, проявляющееся гиперэкспрессией генов и синтезом белка. Этот процесс нарастает постепенно (в течение нескольких часов), но сохраняется длительное время. Индуцированное провоспалительными цитокинами функциональное перепрограммирование сосудистого эндотелия приводит к изменению его функции в направлении, способствующем формированию протромботического и провоспалительного состояния, которое получило название «активация» ЭК.
В покое в отсутствие воспаления спонтанная адгезия к эндотелию и миграция лейкоцитов через эндотелиальный барьер ограничены, однако при активации ЭК развивается каскадный процесс взаимодействия ЭК и лейкоцитов, который условно подразделяют на несколько этапов (табл. 1.7).
Фаза ограничения (tethering) проявляется замедлением скорости движения лейкоцитов в кровяном русле. Клетки начинают как бы перекатываться (rolling) вдоль стенки сосуда, что связывают со сравнительно слабой адгезией лейкоцитов к эндотелию, которая обеспечивается только L-селектинами. В участках активации ЭК наблюдается более тесная адгезия лейкоцитов к эндотелию, опосредуемая взаимодействием L-селектина и Р-селектина или взаимодействием Е-селектина и углеводного компонента мембраны лейкоцитов.
Фаза запускания (triggering) характеризуется активацией молекул адгезии лейкоцитов (интегринов) цитокинами, синтезирующимися непосредственно в сосудистой стенке.
Фаза сильной адгезии характеризуется интегринзависимым связыванием лейкоцитов с молекулами адгезии ЭК, в результате чего движение лейкоцитов замедляется, а затем и приостанавливается.
Фаза миграции лейкоцитов в ткани связана с влиянием цитокинов, обладающих свойствами хемотаксических факторов, большинство из которых индуцируют сильную адгезию.
Цитокины и факторы роста. Цитокины являются низкомолекулярными белковыми клеточными регуляторами, участвующими в процессах межклеточного взаимодействия, рассматриваются как медиаторы нормальных биологических процессов, таких как рост и дифференцировка гемопоэтических, лимфоидных и мезенхимальных клеток, иммунные реакции и воспаление. К цитокинам относятся колониестимулирующие факторы, факторы роста, интерлейкины и интерфероны [Arai К. et al., 1990].
Цитокины характеризуются взаимодействием («цитокиновая сеть»). Каждый цитокин обладает перекрещивающейся и синергической активностью с другими цитокинами. Существует система их саморегуляции, нарушение которой приводит к избыточному или недостаточному синтезу определенных цитокинов.

Таблица 1.7. Молекулы, принимающие участие в процессе взаимодействия лейкоцитов и эндотелия [по Adams D. Н., Shaw S., 1994]

Таблиц 1.8. Общая характеристика цитокинов и их рецепторов


1 АК — аминокислотный остаток.
Продолжение табл. 1.8
Все цитокины обладают общими свойствами, к которым относятся следующие: 1) низкая молекулярная масса (менее 80 000 Da); 2) аутокринный и паракринный способы клеточной регуляции; 3)          участие в регуляции иммунного ответа; 4) связывание с высокоаффинными рецепторами, специфичными для каждого цитокина или групп цитокинов; 5) влияние на синтез ДНК, РНК и белка в клетках; 6) плеотропная регуляторая активность; 7) сложное взаимодействие друг с другом и факторами роста в рамках цитокиновой сети; 8) участие в развитии воспалительных заболеваний человека, в том числе ревматических.
В настоящее время идентифицировано большое

число молекул, которые классифицируются как цитоксины (табл. 1.8).
Многие цитокины присутствуют в биологических жидкостях в достаточно высоких концентрациях; изменение их уровня ассоциируется с активностью и прогрессированием различных патологических процессов при ревматических заболеваниях (воспаление, фиброз, аутоиммунитет и др.). Некоторые цитокины, полученные генно-инженерным путем, такие как эритропоэтин, колониестимулирующие факторы, ИФ, ИЛ-2, используют в клинической практике для стимуляции гемопоэза или противоопухолевого иммунитета. При воспалительных заболеваниях недавно начали применять ингибиторы провоспалительных цитокинов [Oppenheim J. J. et al., 1993] и моноклональные антитела, блокирующие активность соответствующих цитокинов.

Колониестимулирующие факторы (КСФ). КСФ обладают активностью факторов роста гемопоэза и принимают участие в созревании лимфоцитов, нейтрофилов, моноцитов, макрофагов [Metcalf D.,].

Гранулоцитарно-макрофагальный (ГМ) КСФ и ИЛ-3 потенцируют рост нескольких типов костномозговых клеток-предшественников. Их активность усиливается в присутствии ИЛ-1 и ИЛ-6. Кроме того, ГМ-КСФ оказывает влияние на функциональную активность зрелых моноцитов и гранулоцитов, увеличивает чувствительность нейтрофилов, эозинофилов и базофилов к воздействию триггерных факторов, стимулирующих хемотаксис, продукцию кислородных радикалов и фагоцитов, усиливает цитотоксичность эозинофилов и стимулирует высвобождение базофилами гистамина. Все эти свойства ГМ-КСФ определяют его важную роль в развитии острого воспаления при ревматических болезнях. Кроме того, ГМ-КСФ усиливает способность моноцитов и макрофагов презентировать антиген (увеличение экспрессии мембранной формы ИЛ-1 и молекул класса II системы HLA), а следовательно, принимает участие в развитии иммунного ответа. С другой стороны, ГМ-КСФ индуцирует синтез антагониста ИЛ-1 -рецептора. Особенно важную роль придают ГМ-КСФ в развитии РА [Hamilton J. А., 1993], при котором в зоне суставного повреждения обнаруживается иРНК ГМ- КСФ, а сам ГМ-КСФ в избыточном количестве присутствует в синовиальной жидкости. Полагают, что одним из патогенных эффектов ГМ-КСФ при РА является увеличение экспрессии антигенов класса II системы HLA на мембране синовиальных макрофагов. Установлено, что ИЛ-1 и ФНО-альфа увеличивают синтез ГМ-КСФ моноцитами, фибробластами и ЭК. Имеются данные о том, что введение рекомбинантного ГМ-КСФ больным РА вызывает обострение артрита.

Иммунорегуляторные цитокины. В процессе иммунного ответа Т-лимфоциты синтезируют ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-7, ИЛ-9, ИЛ-10, которые в свою очередь регулируют интенсивность этого ответа, а некоторые из них (ИЛ-4, ИЛ-10 и ИФ-гамма) оказывают воздействие на функциональную активность моноцитов и макрофагов.
Как уже отмечалось, взаимодействие АПК с CD4+ Т-лимфоцитами стимулирует синтез последними ИЛ-2. Связывание ИЛ-2 со специфическими ИЛ-2-рецепторами (ИЛ-2Р), экспрессирующимися на различных клетках иммунной системы, вызывает клональную экспансию Т-лимфоцитов, усиливает рост В-клеток и функциональную активность ЕК-клеток, приводит к активации макрофагов. Имеются данные об увеличении синтеза ИЛ-2 при аутоиммунных ревматических болезнях in vivo [Kroemer G., Wick G., 1989]. Например, отмечено увеличение уровня ИЛ-2 в сыворотках больных диффузной и лимитированной формами ССД. Примечательно, что моноклональные антитела к ИЛ- 2Р подавляют развитие экспериментального коллагенового артрита и спонтанного аутоиммунного волчаночноподобного заболевания у мышей. Эти данные свидетельствуют о важной роли ИЛ-2- зависимого Т-клеточного ответа в развитии воспалительных ревматических заболеваний.
На мембране клеток обнаружено два типа гликопротеиновых молекул, обладающих свойствами ИЛ-2-рецепторов (ИЛ-2Р): Тас(ИЛ-2Р-альфа, р55) и р75(ИЛ-2Р-бета), которые связываются с ИЛ-2 с низкой или промежуточной аффинностью. При нековалентном связывании эти гликопротеины образуют высокоаффинный рецепторный комплекс, который опосредует передачу внутриклеточного сигнала от молекулы ИЛ-2. В сыворотках обнаруживаются растворимые (р) формы ИЛ-2Р, которые являются компонентами ИЛ-2Р (55 kDa). Основными источниками рИЛ-2Р в кровяном русле являются активированные в процессе иммунного ответа Т-лимфоцитами В-лимфоциты и макрофаги. Для определения рИЛ-2Р в сыворотке разработан иммуноферментный метод, который широко используется в клинической практике. Увеличение концентрации рИЛ-2Р в сыворотке обнаружено при многих ревматических и неревматических заболеваниях, таких как РА, СКВ, ССД, ПМ/ДМ, системные васкулиты, лимфопролиферативные опухоли, паразитарные заболевания, СПИД [Rubin L. А., 1990], дилатационная кардиомиопатия, миокардит. При РА и гранулематозе Вегенера гиперпродукция рИЛ-2Р коррелирует с активностью заболевания, а при СКВ — с активностью процесса и уровнем антител к ДНК. Уровень рИЛ-2Р в сыворотке возрастает по мере прогрессирования IgA-нефропатии.
ИЛ-4 влияет на функциональную активность В-клеток (усиливает синтез IgG и IgE) и тучных клеток, стимулирует экспрессию антигенов класса II системы HLA, а также является фактором роста Т-лимфоцитов и индуцирует цитотоксическую активность Т-лимфоцитов. Важной особенностью ИЛ-4 является то, что он оказывает как стимулирующее, так и ингибирующее действие на систему мононуклеарных фагоцитов. С одной стороны, он индуцирует экспрессию антигенов класса II системы HLA на мембране макрофагов и таким образом усиливает антигенпрезентирующую способностью этих клеток, а с другой — на уровне транскрипции соответствующих генов подавляет синтез провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНО-альфа), а также усиливает синтез антагониста ИЛ-1-рецепторов. Кроме того, ИЛ-4 ингибирует экспрессию молекул адгезии на мембране эндотелиальных клеток, что приводит к подавлению прилипания нейтрофилов к эндотелию, но усиливает миграцию лимфоцитов в ткани. Предполагают, что дефицит синтеза ИЛ-4 является одним из важных патогенетических факторов, обусловливающих гиперпродукцию провоспалительных цитокинов при РА [Moisec Р., 1993]. В экспериментальных исследованиях было выявлено, что ИЛ-4 подавляет индуцированную провоспалительными цитокинами деструкцию костной ткани и снижает активность и прогрессирование поражения суставов при экспериментальных артритах — артрит, вызываемый введением коллагена или компонентов стрептококка [Moisec Р., 1993]. С другой стороны, способность ИЛ-4 усиливать синтез коллагена фибробластами позволяет предположить его участие в патогенезе ССД. Имеются данные о том, что ГК усиливают синтез IgE лимфоцитами в присутствии ИЛ-4. Это позволяет объяснить увеличение продукции IgE у больных аллергическими заболеваниями, леченных ГК, а также гиперпродукцию IgE при стрессе (инфаркт миокарда).
ИЛ-5, ИЛ-7, ИЛ-9 и ИЛ-11 функционируют преимущественно как факторы роста и дифференцировки. Кроме того, ИЛ-5 является самым мощным эозинофильным цитокином, индуцирует хемотаксис, синтез супероксидных радикалов, принимает участие в дифференцировке и пролиферации эозинофилов и В-лимфоцитов и изотипическом переключении синтеза IgA. Обнаружено увеличение концентрации ИЛ-5 в сыворотках больных с синдромом эозинофилии — миалгии.
ИЛ-10 (35 000 Da), гомодимерный цитокин, синтезируется Т- и В-лимфоцитами и моноцитами. Его основной эффект связан с ингибированием синтеза нескольких Т-клеточных цитокинов (ИФ-гамма, ГМ-КСФ, ИЛ-4 и ИЛ-5) и подавлением антиген- специфической Т-клеточной пролиферации. Кроме того, ИЛ-10 обладает противовоспалительной активностью, так как ингибирует синтез провоспалительных цитокинов (ФНО-альфа, ИЛ-1, ГМ-КСФ) и экспрессию антигенов класса II системы HLA на мембранах моноцитов. Другим проявлением биологической активности ИЛ-10 является активация В-лимфоцитов и стимуляция синтеза иммуноглобулинов. Кроме того, ИЛ-10 увеличивает выживаемость В-клеток, индуцируя синтез bcl-2, предохраняющего клетки от апоптоза. Предполагают, что ИЛ-10 играет важную роль в механизмах, определяющих доминирование гуморальных (синтез антител) или клеточных (гиперчувствительность замедленного типа) иммунных реакций в процессе развития иммунного ответа. Введение нейтрализующих антител к ИЛ-10 мышам NZB/WZW F1 замедляет развитие аутоиммунных нарушений, в то время как введение самого ИЛ-10 ускоряет развитие болезни. Установлено также, что у мышей В-клетки, синтезирующие ИЛ-10, принадлежат к субпопуляции CD5+ В-лимфоцитов, обладающей способностью синтезировать некоторые типы аутоантител. Все эти данные свидетельствуют о важной роли ИЛ-10 в развитии некоторых аутоиммунных нарушений при ревматических болезнях.
ИЛ-11 наряду с ИЛ-1 и ИЛ-6 индуцирует синтез «острофазовых» белков в печени и усиливает антигенспецифический ответ В-лимфоцитов.
ИФ-гамма синтезируется вместе с ИЛ-2 антигенстимулированными Т-лимфоцитами. Основные эффекты ИФ-гамма связаны со стимуляцией экспрессии антигенов класса II системы HLA на макрофагах, ЭК, фибробластах и других клетках, что приводит к усилению презентации антигенов Т- лимфоцитам. Кроме того, ИФ-гамма является мощным активатором функциональной активности макрофагов, цитотоксических Т-лимфоцитов и естественных киллерных клеток, стимулирует синтез антител В-лимфоцитами. Предполагают, что ИФ- гамма играет важную роль в развитии аутоиммунных ревматических заболеваний. ИФ-гамма подавляет миграцию макрофагов, способствует дифференцировке супрессорных Т-лимфоцитов и естественных супрессорных клеток. При РА наблюдается дефект синтеза ИФ-гамма клетками синовиальной оболочки, что, как предполагают, способствует гиперпродукции ИЛ-1. Этот механизм лежит в основе использования ИФ-гамма для лечения больных РА. С другой стороны, имеются данные о том, что гиперпродукция ИФ-гамма вызывает аномальную гиперэкспрессию антигенов системы HLA на различных клетках и тем самым индуцирует развитие аутоиммунных реакций.
Установлено существование двух типов CD4+ Т- клеток, обладающих хелперной активностью — ТЫ и Th2 [Mosmann Т. R., Coffman R. L., 1985], которые синтезируют разные типы цитокинов. Th 1 - клетки синтезируют ИФ-гамма, ИЛ-2, ИФ-гамма, ИЛ-10, ИЛ-12 и ФНО-альфа и регулируют клеточные иммунологические реакции, в то время как Тh2-клетки, продуцируя ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6 и ИЛ-10, способствуют синтезу антител В-лимфоцитами и подавляют клеточные иммунологические реакции. Нарушение соотношения между функциональной активностью Тh1- и Th2-клеток субпопуляциями Т-лимфоцитов может иметь важное значение в патогенезе ревматических болезней. Предполагают, что гиперреактивность В-лимфоцитов при СКВ может быть обусловлена преимущественным синтезом Th2-цитокинов (ИЛ-6 и ИЛ-10). При СКВ обнаружена гиперпродукция ИЛ-10, что может приводить к подавлению активности ТЫ -клеток и ослаблению клеточных иммунологических реакций.

Провоспалительные цитокины. К группе провоспалительных цитокинов, которым придают особенно важное значение в патогенезе воспалительных ревматических заболеваний, принадлежат ФНО- альфа, ИЛ-1, ИЛ-6 и ИЛ-8. ФНО-альфа и ИЛ-1 синтезируются параллельно, обладают способностью индуцировать продукцию друг друга и проявляют многочисленные общие эффекты.

ФНО-альфа по структуре напоминает трансмембранные молекулы и синтезируется моноцитами, макрофагами и лимфоцитами под влиянием эндотоксинов, вирусов и других цитокинов. На клетках-мишенях присутствуют ФНО-рецепторы двух типов. Обнаружена растворимая форма рецептора, которая также принимает участие в реализации биологических эффектов ФНО-альфа. ФНО- альфа является очень важным провоспалительным цитокином, участвующим также в развитии кахексии при злокачественных новообразованиях. Выраженное увеличение концентрации ФНО-альфа обнаруживается у больных с сепсисом, преимущественно при неблагоприятном прогнозе. ФНО-альфа наряду с ИЛ-1 играет важную роль в деструкции хряща при РА. Однако при СКВ снижение продукции ФНО-альфа ассоциируется с носительством гена HLA-DR4 и низкой частотой развития нефрита. Введение рекомбинантного ФНО-альфа мышам (NZB/NZWF1) со спонтанно развивающимся волчаночноподобным заболеванием подавляет активность болезни. Таким образом, ФНО-альфа может принимать участие как в развитии, так и предотвращении аутоиммунной патологии.
Семейство ИЛ-1 объединяет молекулы трех видов: ИЛ-1-альфа, ИЛ-1-бета и антагониста рецепторов ИЛ-1. ИЛ-1-альфа и ИЛ-1-бета синтезируются макрофагами и моноцитами, а также ЭК, эпителиальными клетками, фибробластами, активированными Т-лимфоцитами и др. При этом ИЛ-1- бета может находиться в экстр ацеллюлярном пространстве, а ИЛ-1-альфа существует преимущественно в мембраносвязанной форме. Описано два типа рецепторов ИЛ-1: тип I ИЛ-1Р присутствует на Т-клетках, ЭК, фибробластах, в то время как тип II экспрессируется на В-клетках, моноцитах и нейтрофилах [Dower S. К., Smith J. Е., 1990]. Экспрессия ИЛ-1Р подавляется ТФР-бета, что и определяет иммуносупрессивную активность этого цитокина. ИЛ-1 проявляет не только локальный, но и системный эффект, к которому относятся лихорадка, мышечная слабость, синтез острофазовых белков (наряду с ИЛ-6 и ИЛ-11) и др. [Насонов Е. Л., 1987; Dinarello С. А., 1989].
ИЛ-6 синтезируется многими клетками, включая клетки синовиальной оболочки сустава, и стимулирует образование ИЛ-1 и ФНО-альфа. ИЛ-6 участвует в дифференцировке стимулированных В-лимфоцитов в иммуноглобулинсекретирующие плазматические клетки и регуляции «острофазового» ответа [Hirano Т. et al., 1990]. Увеличение концентрации ИЛ-6 в сыворотке выявлено при многих воспалительных заболеваниях, оно коррелирует с лабораторными маркерами активности воспаления — с величиной СОЭ и особенно концентрацией С-реактивного белка (СРВ). Высокий уровень ИЛ-6 в сыворотке обнаружен при системном варианте (болезнь Стилла) ювенильного хронического артрита, при РА, в цереброспинальной жидкости при волчаночном цереброваскулите, в синовиальной жидкости при РА. Сывороточный уровень ИЛ-6 коррелирует с тяжестью процесса при миеломе. Гиперпродукция ИЛ-6 играет важную роль в развитии гипергаммаглобулинемии и продукции аутоантител при предсердной миксоме, локальном синтезе РФ при РА и синтезе аутоантител при СКВ. Предполагают, что РА и миелома относятся к так называемым ИЛ-6-зависимым заболеваниям человека. ИЛ-6 ускоряет прогрессирование процесса у мышей линии NZB/NZWF1 с волчаночноподобным синдромом. Введение моноклональных антител к ИЛ-6 подавляет активность процесса при РА и прогрессирование болезни у мышей линии NZB/ NZWF1.
ИЛ-8 (4ql2-q21 -моноцитарный фактор) является членом семейства (8000 Da) пептидов, участвующих в специфическом хемотаксисе, регуляции воспаления и клеточного роста; вызывает активацию Т-лимфоцитов и нейтрофилов, хемотаксис и образование отека, подавляет прилипание нейтрофилов к цитокинактивированным ЭК и тем самым ослабляет опосредуемое нейтрофилами повреждение ЭК в зоне воспаления. ФНО-альфа и ИЛ-1 стимулируют синтез ИЛ-8 моноцитами, макрофагами, ЭК, фибробластами и другими клетками. Полагают, что ИЛ-8 играет важную роль в развитии артритов, направляя движение нейтрофилов в полость сустава. Кроме того, ИЛ-8 усиливает функциональную активность нейтрофилов, в том числе экспрессию молекул адгезии, образование кислородных радикалов и высвобождение лизосомальных ферментов.
Факторы роста и дифференцировки. Факторы роста и дифференцировки, свойствами которых наряду с тромбоцитарным и эпидермальными факторами роста, ТФР-бета и фактором роста фибробластов и др. обладают некоторые цитокины, играют важную роль в пролиферации фибробластов и ангиогенезе при хронических заболеваниях человека, в том числе ревматических. Полагают также, что ТФР-бета принимает участие в развитии острого воспаления.
ТФР синтезируется главным образом тромбоцитами и в меньшей степени макрофагами, эндотелиальными и другими клетками. Эпидермальный фактор роста образуется многими клетками и наряду с фактором роста фибробластов играет важную роль в ангиогенезе. Кроме того, оба эти фактора индуцируют пролиферацию и рост различных эпителиальных и мезенхимальных клеток. Установлено, что эти факторы роста присутствуют в синовиальной жидкости при РА и синтезируются синовиальными макрофагами. Предполагают, что пролиферация фибробластов в синовиальной оболочке при РА связана с действием всех трех перечисленных факторов роста, а резкое усиление роста новых капилляров в синовиальной оболочке при РА связано с воздействием двух последних. Тканевый фиброз, являющийся характерной особенностью ССД, вероятно, является результатом неконтролируемой продукции тромбоцитарного, эпидермального факторов роста и фактора роста фибробластов.
Очень большое значение в развитии ревматических болезней придают ТФР-бета, который обладает как про-, так и антивоспалительной активностью [Border W. A., Noble N., 1994].
ТФР-бета стимулирует аккумуляцию моноцитов в тканях, регулирует функциональную активность лимфоцитов и макрофагов и стимулирует тканевый фиброз. Примечательно, что в зависимости от присутствия других цитокинов ТФР-бета способен как подавлять, так и стимулировать рост и дифференцировку фибробластов. ТФР-бета стимулирует синтез коллагена и фибронектина фибробластами, а ИФ-гамма и ФНО-альфа оказывают противоположное действие. В присутствии тромбоцитарного фактора роста, эпидермального фактора роста и фактора роста фибробластов ТФР- бета подавляет синтез коллагеназы и других нейтральных протеаз и увеличивает продукцию ингибиторов этих ферментов. Предполагают участие ТФР-бета в развитии фиброза при ССД. Показано, что моноциты, инфильтрирующие кожу и ткани при ССД, содержат иРНК ТФР-бета. Кроме того, ТФР-бета присутствует в зоне кожного фиброза недалеко от фибробластов. Важным свойством ТФР-бета является способность модулировать некоторые функции моноцитов и лимфоцитов. Показано, что ТФР-бета является самым мощным из известных в настоящее время хемотаксических агентов для моноцитов, вызывает усиление экспрессии Fc-рецепторов, но ингибирует синтез цитокинов, подавляет индуцируемую ИЛ-1 пролиферацию Т-лимфоцитов, рост и синтез иммуноглобулинов В-лимфоцитами, ингибирует активность естественных киллерных клеток. С одной стороны, ТФР- бета, вызывая аккумуляцию моноцитов, отек, покраснение и гиперплазию синовиальных фибробластов, индуцирует развитие воспаления, а с другой — обладает способностью снижать экспрессию антигенов HLA-DR и синтез кислородных радикалов моноцитами.



 
« Ревматизм у детей   Ревматические болезни у детей »