Начало >> Статьи >> Архивы >> Ревматические болезни

Металлопротеиназы - Ревматические болезни

Оглавление
Ревматические болезни
Анатомия и функции суставов
Соединительная ткань
Хрящевая ткань
Костная ткань
Роль нарушений иммунитета и воспаления при ревматических заболеваниях
Иммуногенетическая предрасположенность к развитию аутоиммунных ревматических заболеваний
Регуляция цитокиновой сети
Металлопротеиназы
Аутоиммунитет
Генетика ревматических заболеваний
Клинические и инструментальные методы оценки состояния опорно-двигательного аппарата
Артроскопия
Общий анализ крови
Показатели острофазового ответа
Общий анализ мочи
Исследование ферментов
Исследование белков крови
Исследование синовиальной жидкости
Морфологические методы исследования и диагностики в ревматологии
Морфологическая диагностика ревматических заболеваний
Фармакотерапия
Глюкокортикостероиды
Другие противовоспалительные средства
Иммунотропные средства
Иммуноглобулин (внутривенное применение)
Медленно действующие средства лечения при ревматоидном артрите
Противоподагрические средства
Средства для профилактики и лечения при остеопорозе
Средства, усиливающие синтез костной ткани
Локальная лекарственная терапия
Общие принципы и техника внутрисуставного введения лекарственных средств
Техника внутрисуставных пункций
Экстракорпоральные методы лечения
Лучевая терапия
Реабилитация
Номенклатура и классификация ревматических болезней
Эпидемиология ревматических заболеваний
Ревматизм
Системная красная волчанка
Диффузный эозинофильный фасциит
Идиопатические воспалительные миопатии
Болезнь Шегрена
Смешанное заболевание соединительной ткани
Ревматическая полимиалгия
Рецидивирующий полихондрит
Системные васкулиты
Узелковый полиартериит
Гранулематоз Вегенера
Геморрагический васкулит
Болезнь Такаясу
Болезнь Кавасаки
Гигантоклеточный артериит
Облитерирующий тромбангиит
Болезнь Бехчета
Ревматоидный артрит
Классификация ревматоидного артрита
Фармакотерапия ревматоидного артрита
Реабилитация ревматоидного артрита
Лечение ревматоидного артрита
Ювенильный ревматоидный артрит
Серонегативные спондилоартриты
Идиопатический анкилозирующий спондилоартрит
Псориатический артрит
Реактивные артриты и синдром Рейтера
Серонегативные спондилоартриты при неспецифическом язвенном колите и болезни Крона
Бактериальные артриты
Гонорея
Бруцеллез
Туберкулез
Лаймская болезнь
Сифилис
Вирусные инфекции
Болезнь Уиппла
Подагра
Пирофосфатная артропатия
Болезни отложения кристаллов основных фосфатов кальция
Остеоартроз
Ортопедическое лечение остеоартроза
Палиндромный ревматизм
Интермиттирующий гидрартроз
Мультицентрический ретикулогистиоцитоз
Синовиальная саркома
Синовиальный хондроматоз
Пигментный виллезонодулярный синовит
Идиопатический диффузный гиперостоз скелета
Болезнь Шейермана—May
Болезни внесуставных мягких тканей
Заболевания скелетных мышц
Тендиниты и тендовагиниты
Ганглий
Энтезопатии
Бурситы
Капсулиты
Заболевания фасций и апоневрозов
Синдром фибромиалгии
Синдром хронической усталости
Остеопороз
Остеомаляция
Костная болезнь Педжета
Гипертрофическая остеоартропатия
Ишемические некрозы костей
Ревматические проявления наследственных заболеваний
Ревматические проявления метаболических заболеваний
Ревматические проявления эндокринных заболеваний
Ревматические проявления болезней системы крови
Ревматические проявления саркоидоза
Ревматические проявления злокачественных опухолей
Ревматические проявления инфекционного эндокардита
Ревматические проявления альгодистрофии
Ревматические проявления нейроартропатий

Матриксные металлопротеиназы (ММП, или ММР), являющиеся цинк-зависимыми ферментами, играют наиболее важную роль в деградации макромолекул внеклеточного матрикса (ВКМ) соединительной ткани [Vincenti Μ. Р. et al., 1994]. ММП подразделяют на три основных класса. К классу I относятся интерстициальная коллагеназа (ММП-1) и нейтрофильная коллагеназа (ΜΜΠ-S), основным субстратом которых является коллаген типов I, II и III.
Класс II составляют 72 000 Da желатиназа (ММП-2) и 92 000 Da-желатиназа В (ММП-9), которые разрушают желатин и коллаген типа IV базальной мембраны. К классу III относится стромелизин-1 (ММП-3), стромелизин-2 (ММП-2), стромелизин- 3 и матрилизин (ММП-7), которые проявляют активность в отношении субстратов широкого спектра, включая протеогликаны, ламинин, фибронектин и некоторые типы коллагена. Предполагают, что в развитии патологии суставов (РА и остеоартрит) наиболее существенную роль играют интерстициальная коллагеназа (ММП-1) и стромелизин-1 (ММП-3). Индукторами синтеза этих ферментов являются цитокины, в том числе интерлейкин- I-альфа или -бета, эпидермальный фактор роста, ТФР и ФНО-альфа, а также кристаллы уратов. Показано, что уровень ферментной активности в хряще коррелирует с тяжестью поражения суставов. Дополнительным доказательством патогенетического значения этих ферментов является обнаружение гиперэкспрессии их иРНК в воспаленной ткани с помощью техники in situ гибридизации.
Существует несколько естественных ингибиторов протеолитических ферментов, к которым относится альфа-2-макроглобулин, тканевые ингибиторы металлопротеиназ (ТИМП)-1, -2, -3 и др. Предполагают, что при РА и остеоартрозе имеет место локальное нарушение баланса между продукцией активированных форм ММП и ТИМП. Введение ТИМП мышам с экспериментальным коллагеновым артритом приводит к существенному уменьшению тяжести заболевания. Существует большое количество субстанций, которые увеличивают локальную продукцию ТИМП. К ним относятся трансретиноидные кислоты, синтетические аналоги ретиноидов (витамин А) и некоторые цитокины, в том числе ТФР-бета, ИЛ-6, ИЛ-11, лейкемический ингибиторный фактор и онкостатин М.
В последние годы большое внимание уделяется изучению связи между деструктивной активностью некоторых нейтрофильных протеиназ (протеина- за-3, коллагеназа и эластаза) и образованием реактивных метаболитов кислорода. Предполагают, что перечисленные ферменты проявляют более выраженный деструктивный эффект в присутствии активных форм кислорода. Это связывают со способностью последних вызывать инактивацию естественных ингибиторов протеиназ [Weiss, S. J., 1994].
Вазоактивные амины, оксид азота (II) и эндотелины. Важными медиаторами воспаления являются гистамин, серотонин и аденозин.
Гистамин — продукт декарбоксилирования гистидина, хранится в гранулах тучных клеток и образуется в процессе активации последних медиаторами гиперчувствительности немедленного типа, в первую очередь IgE. Гистамин, взаимодействуя со специфическими клеточными рецепторами, вызывает вазодилатацию, увеличение проницаемости посткапиллярных венул, бронхоспазм, увеличение секреции бронхиальной слизи.
Серотонин (5-гидрокситриптамин) хранится в плотных гранулах тромбоцитов, обладает сосудосуживающей активностью, усиливает сосудистую проницаемость. Важным свойством серотонина является способность стимулировать синтез коллагена фибробластами, что способствует фиброзообразованию.
Аденозин — пуриновый нуклеозид, образующийся после внутриклеточного расщепления АТФ, обладает способностью подавлять агрегацию тромбоцитов и модулировать иммунные и воспалительные реакции. На мембранах различных клеток экспрессируются аденозиновые рецепторы двух типов. В низких концентрациях аденозин реагирует с А1-типом рецепторов нейтрофилов. Это вызывает усиление Fc-зависимого фагоцитоза иммунных комплексов, образования супероксидных анионов и хемотаксиса нейтрофилов, т. е. оказывает провоспалительный эффект. Напротив, в высоких концентрациях аденозин связывается преимущественно с А 2-рецепторами активированных нейтрофилов, что приводит к антивоспалительным эффектам, в том числе ингибиции Fc-зависимого фагоцитоза, образования супероксидных анионов и прилипания нейтрофилов к сосудистому эндотелию. Связывание аденозина с А2-рецепторами ингибирует экспрессию CD11b или CD18 на активированных нейтрофилах. Недавно было доказано, что аденозин и А 2-рецептор — специфические аденозиновые аналоги, подавляющие синтез ФНО-альфа, ИЛ-6 и ИЛ-8 активированными моноцитами. Полагают, что стимуляция продукции аденозина является одним из вероятных механизмов противовоспалительного действия метотрексата.
Большой интерес представляет изучение роли оксида азота (II), впервые идентифицированного как эндотелиальный фактор релаксации. Это неорганический свободный радикал (Ν=О), который образуется в различных клетках из аргинина под действием синтетазы оксида азота (II). Существует несколько изомеров оксида азота (II), основными из которых являются «конструктивная» и «индуцируемая» формы. Эндотелий, макрофаги, нейтрофилы, гепатоциты, хондроциты, синовиоциты и клетки головного мозга синтезируют «индуцируемую» форму оксида азота (II). Установлено, что оксид азота (II) обладает многообразными формами биологической активности: участвует в регуляции функции тромбоцитов, нейротрансмиссии, проявляет токсическую активность в отношении внутриклеточных патогенных агентов и др. Это свидетельствует об участии оксида азота (II) в развитии иммунных и воспалительных процессов [Moncada S., Higgs А., 1993]. Некоторые эффекты оксида азота (II), которые могут иметь значение
при ревматических заболеваниях, обобщены М. Stefanovic-Bacic и др. (1993). К таким эффектам относятся следующие:

  1. вазодилатация, снижение артериального давления;
  2. повреждение тканей;
  3. подавление активности остеокластов и резорбции костной ткани;
  4. синтез ПГЕ2 хондроцитами (в низкой концентрации стимулирует, в высокой — ингибирует);
  5. ингибиция синтеза тромбоксана и ЛТВ4;
  6. ингибиция синтеза ИЛ-6;
  7. ингибиция адгезии лейкоцитов к эндотелию.

Описаны как провоспалительные, так и антивоспалительные эффекты оксида азота (II). Например, являясь вазодилатором и усиливая кровоток, оксид азота (II) может участвовать в развитии таких признаков воспаления, как гиперемия и локальная гипертермия, отек. С другой стороны, оксид азота (II) подавляет адгезию нейтрофилов к эндотелию, конкурируя с CD11 или CD 18, или, выступая в роли скавенджера («мусорщик») супероксидных радикалов, ингибирует синтез ПГЕ2, тромбоксана, ИЛ-6 и продукцию супероксидных радикалов нейтрофилами, т. е. проявляет антивоспалительную активность. Кроме того, оксид азота (II), вероятно, обладает анальгетическим свойством. На модели индуцированного стрептозоцином сахарного диабета было показано, что ингибиторы оксида азота (II) подавляют деструкцию клеток поджелудочной железы. Предполагают, что оксид азота (II) вызывает протективный эффект при остром и стимулирует тканевое повреждение при хроническом воспалении [Stefanovie-Racic М. et al., 1993]. О роли оксида азота (II) в развитии артритов свидетельствует тот факт, что ингибиторы оксида азота (II) способны подавлять развитие экспериментальных артритов: индуцированного клеточной мембраной стрептококка и адъювантного.

Эндотелины — низкомолекулярные пептиды, синтезируемые главным образом эндотелиальными клетками, относятся к числу субстанций с наиболее мощным вазоконстрикторным действием, стимулируют высвобождение альдостерона из надпочечников, подавляют синтез ренина. В то время как окись азота вызывает вазодилатацию и предотвращает образование кровяного сгустка, эндотелины индуцируют сокращение сосудов и усиливают тромбообразование. Продукция эндотелинов стимулируется тромбином, ТФР-бета, ИЛ-1. Повышение концентрации эндотелинов в сыворотке обнаружено при многих патологических состояниях человека: острый инфаркт миокарда, кардиогенный шок, легочная гипертензия, артериальная гипертензия, ССД, СКВ, болезнь Рейно, острая и хроническая почечная недостаточность. Уровень экскреции эндотелина с мочой является чувствительным маркером поражения почек. У больных с воспалительными артритами отмечено увеличение концентрации эндотелина в синовиальной жидкости. Изучается связь между продукцией эндотелина и цитокинов при системных ревматических заболеваниях.
Кинины и другие компоненты контактной системы. Так называемая контактная система состоит из четырех групп белков, которые циркулируют в плазме в неактивной форме. В нее входят фактор Хагемана (фактор свертывания XII), прекалликреин, высокомолекулярный кининоген и коагуляционный фактор XI. Таким образом, контактная система тесно связана с системой свертывания крови. Активация контактной системы происходит при взаимодействии с отрицательно заряженными поверхностями, которые характерны для многих субстанций. Активация контактной системы начинается со связывания фактора Хагемана с отрицательно заряженной поверхностью клеточных мембран или молекул посредством положительно заряженных аминокислотных остатков, расположенных недалеко от терминального конца молекулы. Это связывание сопровождается лимитированным расщеплением фактора Хагемана, приводящим к образованию активного фактора Хагемана. Процесс активации ускоряется благодаря связыванию биомолекулярного комплекса, состоящего из прекалликреина, высокомолекулярного кининогена, фактора XI и ВМК. Активный фрагмент фактора Хагемана, HFa расщепляют прекалликреин, что приводит к образованию активного фермента калликреина и фактора XI с образованием активного фактора XI. В свою очередь фактор XI и калликреин способны расщеплять кининоген, что приводит к высвобождению брадикинина. Активный фактор Хагемана увеличивает сосудистую проницаемость, снижает АД; брадикинин вызывает вазодилатацию, увеличивает сосудистую проницаемость, участвует в развитии боли, индуцирует маргинацию лейкоцитов к стенке кровеносного сосуда. Брадикинин инактивируется кининазами, одна из которых (кининаза II) идентична ангиотензин превращающему ферменту.



 
« Ревматизм у детей   Ревматические болезни у детей »