Начало >> Статьи >> Архивы >> Руководство по гематологическим болезням у детей

Лечение острых лейкозов - Руководство по гематологическим болезням у детей

Оглавление
Руководство по гематологическим болезням у детей
Особенности кроветворения и периферической крови у детей
Морфология и принципы созревания клеток крови
Специфика периферической крови у плода и детей
Железодефицитная анемия
Патогенез железодефицитной анемии
Клиническая картина железодефицитной анемии
Редкие формы железодефицитной анемии
Диагностика железодефицитной анемии
Лечение железодефицитной анемии
Прогноз и профилактика железодефицитной анемии
Мегалобластные анемии
B12-дефицитная анемия
Мегалобластная фолиево-дефицитная анемия
Апластические анемии
Клиническая картина апластических анемий
Лечение апластических анемий
Гемолитические анемии
Наследственный микросфероцитоз
Клиническая картина, диагностика и лечение наследственного микросфероцитоза
Наследственный эллиптоцитоз
Дефицит активности Г-6-ФД эритроцитов
Клиническая картина и лечение дефицита активности Г-6-ФД эритроцитов
Гемолитическая болезнь новорожденных
Клиническая картина гемолитической болезни новорожденных
Диагностика, лечение и прогноз гемолитической болезни новорожденных
Гемоглобинопатии
Талассемии
Клиническая картина и лечение талассемии
Серповидноклеточная анемия
Клиническая картина серповидноклеточной анемии
Лечение, прогноз, профилактика серповидноклеточной анемии
Желтухи
Классификация и лечение желтух
Система гемостаза
Механизмы гемостаза, ингибиторы свертывания крови
Геморрагические диатезы
Тромбоцитопеническая пурпура
Патогенез, клиническая картина тромбоцитопенической пурпуры
Диагностика и лечение тромбоцитопенической пурпуры
Гемофилия
Патогенез, клиническая картина гемофилий
Диагностика и лечение гемофилий
Тромбоцитопатии
Болезнь Виллебранда
Патогенез, клиническая картина болезни Виллебранда
Диагностика и лечение болезни Виллебранда
Геморрагический васкулит
Патогенез геморрагического васкулита
Клиническая картина геморрагического васкулита
Диагностика  геморрагического васкулита
Лечение геморрагического васкулита
ДВС-синдром
Патогенез, клиническая картина ДВС-синдрома
Диагностика и лечение ДВС-синдрома
Гемобластозы
Острые лейкозы
Патогенез, клиническая картина острых лейкозов
Диагностика острых лейкозов
Острый лимфобластный лейкоз
Рецидив острых лимфобластных лейкозов
Лечение острых лейкозов
Индукция ремиссии острых лейкозов
Терапия острых лейкозов
Цитопенический синдром при острых лейкозах
Нейролейкоз, отмена противолейкозной терапии
Хронический миелолейкоз
Клиническая картина и лечение хронических миелолейкозов
Гистиоцитозы X
Болезни накопления
Синдром тропической спленомегалии
Лейкемоидные реакции
Гельминтозы
Аскаридоз
Трихоцефалез
Энтеробиоз
Анкилостомидозы
Стронгилоидоз
Трихинеллез
Гименолепидоз
Острая лучевая болезнь
Хроническая лучевая болезнь

Главной направленностью современной терапии острых лейкозов является максимальное уничтожение (эрадикация) лейкозных клеток, в результате чего наступает ремиссия. Достижение и продление ремиссии — основная цель лечения лейкозов. Наиболее эффективна полихимиотерапия, предусматривающая применение комплекса цитостатиков, действующих избирательно на лейкозные клетки.
Более чем за три десятилетия развития химиотерапии опухолей кроветворной системы отработаны наиболее результативные и наименее токсичные противолейкозные препараты, разработана тактика их применения и составлены программы в зависимости от морфологического варианта заболевания. К настоящему времени накоплен значительный опыт в лечении лейкозов (R. Aur, D. Pinkel, О. Hustu, 1974; J. F. Holland et а 1., 1976; J. Bernard et a 1., 1976; А. И. Воробьев, M. Д. Бриллиант, 1976, 1985, 1987; Л. Г. Ковалева, 1978; H. А. Алексеев, И. М. Воронцов, 1979; И. В. Кошель, В. И. Курмашов, 1983; Л. А. Махонова и др., 1986).
Противолейкозные препараты и схемы. Применяемые противолейкозные препараты делят на шесть групп: антиметаболиты, алкилирующие соединения, алкалоиды растений, ферментные препараты, противоопухолевые антибиотики, гормоны.
Антиметаболиты — соединения, получаемые синтетическим путем, нарушают синтез в основном предшественников нуклеиновых кислот путем конкуренции с последними в лейкозной клетке. Из антиметаболитов в химиотерапии острых лейкозов у детей широко применяются метотрексат, 6-меркаптопурин, цитозинарабинозид.
Метотрексат (аметоптерин) — антагонист фолиевой кислоты, оказывает цитостатическое действие в фазе S деления клетки, задерживает синтез ДНК (S. Farber et al., 1948; у. Nichol et al., 1976). Антилейкемический эффект метотрексата прямо пропорционален скорости клеточной пролиферации. Эффективен метотрексат в стадии разгара лейкоза (при небольшой общей массе лейкозных клеток) и в качестве поддерживающей терапии в ремиссии.
6-Меркаптопурин (пуринетол) — антагонист пурина, активно вмешивается в обмен нуклеиновых кислот лейкозной клетки также в фазе S клеточного цикла (В. Clarkson, Е. Frei, 1971).
Цитозинарабинозид (цитозар, алексан, АгаС) — синтетический аналог пиримидина, препятствующий превращению цитидина в дезоксицитидин, блокирует фазу S клеточного цикла (J. Kline et al., 1966; Y. Nichol et al., 1976). Цитолитический эффект цитозара используется при лечении плохо поддающихся терапии миелобластных форм острого лейкоза.
Алкилирующие соединения главным образом подавляют синтез ДНК и в меньшей степени РНК в лейкозной клетке. При острых лейкозах из алкилирующих препаратов, разрывающих связи в гуанине, инактивирующих нуклеиновые кислоты, широко используется циклофосфан, при хроническом миелолейкозе — миелосан (милеран), миелобромол, допан.
Циклофосфан (циклофосфамид) снижает синтез РНК, ингибирует процесс образования пуриновых рибонуклеотидов, подавляя фазы G1, S (В. Lampkin et al., 1971; И. И. Переводчикова, 1976), клетки в митозе, действует цитостатически и цитолитически на клетки, находящиеся в любой фазе митотического цикла независимо от их морфологического типа (В. Clarkson, 1971). Это свойство циклофосфана позволяет включать его в различные схемы полихимиотерапии. Циклофосфан лизирует неделящиеся лейкозные клетки, быстро уменьшая большую лейкемическую массу (J. Hart, 1975).
Миелосан и миелобромол блокируют стволовые клетки, покоящиеся и пролиферирующие.
По механизму действия к алкилирующим соединениям относят и производные нитрозомочевины — 1,3-бис-2- хлорэтил-1-нитрозомочевина (BSNU), 1-2-хлорэтил-3-циклогексил-1-нитрозомочевина (SSNU), которые повышают противоопухолевую активность препаратов и обеспечивают проникновение их через гематоэнцефалический барьер (J. Holland, О. Gliedewell, 1972).
К алкалоидам относится винкристин (онковин)— алкалоид растительного происхождения, блокирующий переход клеток из G0- в G1-период, действующий на М-период (митоз) клетки. Действие винкристина на покоящиеся клетки усиливается преднизолоном. Практически винкристин воздействует на все фазы жизненного цикла лейкозной клетки (Е. Б. Владимирская, Н. А. Торубарова, 1985).
Ферментный препарат L-аспарагиназа (краснитин) разлагает аспарагин, необходимый для синтеза протеина, на аспарагиновую кислоту и аммоний в лейкозной клетке, которая не способна к самостоятельному синтезу аспарагина и поэтому погибает от его эндогенного дефицита. L-Аспарагиназа блокирует вступление клеток в период синтеза ДНК, в G, — S-периоде (J. Sarna, 1973), разрушает лейкозные клетки при остром лимфобластном лейкозе. Применяется в комбинации с преднизолоном, винкристином и рубомицином.
Из противоопухолевых антибиотиков наиболее эффективен рубомицин — антибиотик с цитостатическими свойствами. Он подавляет синтез нуклеиновых кислот путем взаимодействия с ДНК- и РНК-полимеразами и с успехом применяется при лечении лейкозов у детей. Рубомицин блокирует клетки в S-периоде, меньше — G1 и, возможно, в С0-периоде, а также в фазе S — G2 (В. А. Алмазов и др., 1974). Таким образом, рубомицин, как и циклофосфан, винкристин, действует на разные фазы клеточного цикла, подавляя их. Включается в схемы лечения острых лейкозов с быстрым ростом клеточной массы, опухолевыми разрастаниями (W. Vogler, 1977).
Прочно вошли в терапевтические схемы гормональные препараты из кортикостероидов, главным образом преднизолон, который действует цитолитически только на лейкозные клетки (лимфобласты и недифференцируемые бласты) и не вызывает разрушения нормальных лимфоцитов человека. Преднизолон блокирует переход клетки из фазы G, в S-фазу путем торможения синтеза РНК и ДНК (В. А. Алмазов и др., 1974; A. Segaloff, 1963; D. S. Rosenthal, W. С. Moloney, 1972). В определенных дозах он влияет на процессы созревания костномозговых
клеток при лейкозах, стимулирует нормальный гемопоэз (С. И. Рябов, 1971).
Клетки лейкозной опухоли всегда находятся в разных фазах своего жизненного цикла. При комбинированном введении цитостатических препаратов, действующих на разные фазы, достигается массированный удар по лейкозным клеткам (рис. 13). На современном этапе лечения лейкозов цитостатиками не удается разрушить все лейкозные клетки, часть их переходит в функционально неактивную, покоящуюся субпопуляцию «дремлющих» клеток, на которые цитостатики не влияют. Поэтому продолжаются поиски более совершенных препаратов, губительно воздействующих и на эти клетки, или стимуляторов, выводящих «спящие» клетки в митотический цикл в целях непосредственного и направленного их уничтожения (Л. Г. Ковалева, 1978).

Схема действия цитостатиков
Рис. 13. Схема действия цитостатиков на разные фазы клеточного цикла.
Согласно теории «айсберга», цитостатическая полихимиотерапия может удалить лишь верхнюю, видимую, часть «айсберга» (опухоли), а остальная, фундаментальная, его часть остается незатронутой (Е. Frei, 1972). У ребенка в стадии разгара острого лейкоза число лейкозных клеток теоретически составляет 1012. Предполагают, что цитостатическая полиохимиотерапия может уничтожить лейкозную популяцию лишь частично до 107—108. Остальная ее часть остается в виде «дремлющих» клеток в ремиссии (невидимая часть «айсберга»). При таком положении необходима консолидирующая терапия, а также продолжение активной терапии в ремиссии, которая может редуцировать массу лейкозных клеток.
Лечение острых лейкозов цитостатиками начали в 1948 г., когда с помощью метотрексата получили ремиссию у ребенка, больного острым лейкозом, при тактике сдерживания лейкозного процесса (лечение лейкоза с помощью одного цитостатика), которая затем сменилась тактикой уничтожения (эрадикация) лейкозной опухоли. Такое лечение (циклическое воздействие различными цитостатиками в комбинации) значительно продлило жизнь больных.
Одной из первых полихимиотерапевтических комбинаций была ВАМП-схема (винкристинаметоптерин-)+6-меркаптопурин+ преднизолон) (Е. J. Freireich et al., 1964). Затем эту схему, вытеснили непрерывные, при которых ремиссия наступает быстрее. Это комбинации винкристин + преднизолон (ВП ), винкристин + преднизолон + рубомицин (ΒПΡ), винкристин+преднизолон+ L-аспарагиназа (ВПА). Для поддерживающей терапии в ремиссии широкое применение нашла «триада»: 6-меркаптопурин + метотрексат + циклофосфамид с цикловым введением других цитостатиков (реиндукционная терапия).
Схемы ЦАРТ (цитозар + L-аспарагиназа + рубомицин + тиогуанин), ЦОАП (циклофосфан + онковин + + арабинозид + преднизолон), а также сочетание «7+ 3», «5 + 2» (цитозар + рубомицин) и др. (J. F. Holland, О. Gliedewell, 1972; Л. Г. Ковалева, 1978; И. В. Кошель, В. И. Курмашов, 1972; Л. А. Махонова и др., 1983, 1986; А. И. Воробьев, М. Д. Бриллиант, 1987) применяют при лечении нелимфобластных лейкозов (табл. 15).
Краниальное облучение в суммарной дозе 24 Гр проводится в течение 3 недель для профилактики нейролейкоза.
Л. А. Махонова и соавторы (1986) составили программы лечения лейкозов у детей соответственно этапам (табл. 16—18).
Новые зарубежные программы лечения нелимфобластных лейкозов у детей рекомендуют А. И. Воробьев и М. Д. Бриллиант (1987). Одна из этих схем (ФРГ, 1985) включает индукцию ремиссии, состоящую из предварительной. первой и второй фаз; профилактику нейролейкемии и поддерживающую терапию (табл. 19).
По характеру лечебных мероприятий комбинированная цитостатическая терапия лейкозов делится на определенные периоды: индукция ремиссии; закрепляющая терапия (консолидация); профилактика нейролейкоза; лечение в периоде ремиссии, которое включает курсы реиндукционной терапии; терапевтические мероприятия при рецидивах, а также в терминальной стадии.



 
« Руководство к практическим занятиям по общей гигиене   Руководство по клинической электрокардиографии детского возраста »