Начало >> Статьи >> Архивы >> Тело и антитело

Лимфоциты - Тело и антитело

Оглавление
Тело и антитело
Предисловие
Определение науки о самости
Как важно знать, кто вы
Миксина и минога
Наши общие защитные механизмы
Механизм иммунной системы
Иммуноглобулины
Антитела
Лимфоциты
Реакция на антиген
На заре иммунологии
Рождение теории самости
Первые шаги современной иммунологии
Развитие науки
Значение иммунологии
Борьба против рака
Иммунология и воспроизводство
Промахи иммунитета
Аутоиммунитет
Неудачи иммунологии - простуда
Неудачи иммунологии - интерферон
Неудачи иммунологии - малярия
Будущее иммунологии
Иммунология и старение
Феномен усиления и толерантность
Рак, предупреждение беременности, пересадки

Лимфоцитами называют клетки белой крови, находящиеся главным образом в лимфатических тканях, а также во многих других частях организма. Они бывают разных размеров: малые, большие и средние, но подавляющее большинство — 95% —составляют малые лимфоциты. Поскольку никто точно не знает, какова функция больших лимфоцитов, и поскольку они могут быть всего лишь увеличенным вариантом малых лимфоцитов, способным к обратному превращению, мы остановимся исключительно на малых. В организме их обычно насчитывается целый триллион, а между тем еще лет десять назад никто не знал, какова может быть их функция.
Но за последнее десятилетие лимфоциты стали центром внимания иммунологов. Лимфоцит — это та самая «иммунологически компетентная» клетка, функция которой — организовывать иммунную реакцию, систему самозащиты. Малый лимфоцит заключает в себе способность не только распознавать «несвое», но и начинать его уничтожение. Именно он является носителем иммунологической памяти — готовности предпринять молниеносную контратаку против любого ранее встреченного антигена. Наконец, малые лимфоциты обеспечивают характерную для иммунной реакции специфичность, способность по-разному реагировать на тот или иной антиген, так что каждая реакция специфична для определенного антигена, вторгающегося в данный конкретный момент.
Малые лимфоциты образуются из стволовых клеток костного мозга. Покинув костный мозг, они распространяются по всему организму. Их можно обнаружить в крови и лимфатической системе, особенно в селезенке и лимфатических узлах, а также в легких и большинстве других органов. Лимфоциты представляют собой очень маленькие клетки, состоящие почти что из одного ядра (где в виде хромосом находятся нуклеиновые кислоты), окруженного кое-каким «производственным оборудованием», характерным для многих клеток. Однако количество их столь велико, что в совокупности они составляют около 1 % веса тела.
К настоящему времени установлено, что существуют две отдельные популяции лимфоцитов. Одна из них сравнительно недолговечна. Эти лимфоциты в качестве индивидуальных клеток живут всего несколько дней, а затем размножаются, производя идентичные дочерние клетки. В другую популяцию входят клетки, живущие удивительно долго: их индивидуальное существование может продолжаться по меньшей мере десять, а возможно, и двадцать лет. Эти-то долговечные клетки в основном и циркулируют по организму, достигая через кровоток самых отдаленных периферических районов, а затем возвращаясь в лимфатическую систему, чтобы вновь отправиться в путешествие.
Популяции отличаются друг от друга не только временем жизни: все лимфоциты-долгожители прошли через тимус или возникли в нем. Как уже говорилось выше, лимфоциты происходят из стволовых клеток костного мозга. Стволовая клетка делится на две идентичные дочерние клетки, из которых по меньшей мере одна уходит в организм как малый лимфоцит. Затем она направляется либо в тимус, либо прямо в лимфатическую систему и в конечном счете попадает в один из лимфатических узлов. Там она присоединяется к таким же клеткам, сосредоточенным в определенных районах. Главная задача лимфоцитов, не прошедших через тимус, состоит в том, чтобы при стимуляции антигеном развиваться в плазматические клетки, которые производят антитела.
Те лимфоциты, которые направились в тимус или развились в тимусе из стволовых клеток, проделавших тот же путь, быстро размножаются в нем (часто их называют тимоцитами). Большая часть внутреннего пространства тимуса (правда, у взрослых людей этот орган невелик) состоит из маленьких, тесно прилегающих друг к другу лимфоцитов, подавляющее большинство которых никогда не покидает тимуса; они просто в нем умирают, а их останки, по-видимому, вновь используются для дальнейшего производства лимфоцитов. Но небольшое их количество уходит. Это так называемые долговечные лимфоциты, вновь и вновь циркулирующие по организму. Когда они не циркулируют, они почти все собираются в лимфатических узлах и селезенке. В лимфатических узлах тимус-зависимые лимфоциты сосредоточиваются отдельно от недолговечных лимфоцитов в «областях, зависящих от тимуса».
Долговечные, или тимус-зависимые, лимфоциты выполняют несколько задач. Во-первых, бесспорно, они являются носителями иммунологической памяти. Во-вторых, они вступают в иммунные реакции клеточного типа: реакции отторжения трансплантатов и те самые реакции «отсроченной гиперчувствительности», к которым относятся некоторые аллергии. Как именно  они действуют при отторжении, неясно, но в отторгаемых органах обычно присутствуют пришедшие сюда массы лимфоцитов хозяина.

Не исключено, хотя окончательно не доказано, что внутри лимфатических узлов тимус-зависимые лимфоциты (или Т-лимфоциты, как их еще называют) каким-то образом сотрудничают с недолговечными лимфоцитами (называемыми В-лимфоцитами), когда их деятельность стимулируется антигеном. Судя по всему, долговечные лимфоциты — возможно, в сочетании с фагоцитами — «преподносят» антиген в таком виде, что это стимулирует недолговечные лимфоциты к превращению сперва в большие лимфоциты, а затем в плазматические клетки, которые производят антитела против данного антигена.
Можно с уверенностью сказать, что после встречи с антигеном долговечные лимфоциты вырабатывают определенный фактор (его называют гуморальным фактором), который уменьшает подвижность фагоцитов и особенно макрофагов. В результате вторгшиеся антигены, по-видимому, концентрируются в лимфатической системе и лимфатических узлах, где на них обрушивается вся мощь иммунной защиты. Не исключено также, что долговечные лимфоциты вырабатывают некое вещество, создающее особое состояние тканей в месте вторжения. Они, возможно, увеличивают проницаемость стенок кровеносных капилляров, что усиливает движение защитных клеток к месту вторжения. Предполагается, что в ходе этой операции вырабатывается особый, лишь недавно распознанный тип гамма-глобулина IgE, в частности при воспалениях, типичных для аллергии.
В совокупности все сказанное подтверждает исходное положение о том, что лимфоцит является иммунокомпетентной клеткой; именно лимфоциты отвечают за специфическую защиту организма против любого данного агрессора. Но мы до сих пор не ответили на следующие вопросы:   как организм опознает пришельца? Как лимфоциты справляются с различными типами захватчиков? Прежде чем познакомить читателя с некоторыми ответами иммунологов на этот счет, вспомним, как была открыта ведущая роль лимфоцитов.
В конце 50-х годов еще никто не знал, какую роль играют в организме малые лимфоциты. Но в 1957— 1959 годах Джеймс Гоуэнс (Оксфорд) разработал метод, который открыл хотя бы возможность изучения их деятельности. Он ввел канюли (пластмассовые трубочки) в грудной лимфатический проток нескольких крыс так, что содержимое протока постоянно дренировалось (грудной проток — один из главных каналов лимфатической системы). В дренируемой лимфе оказались и малые, и средние, и большие лимфоциты. Жидкую лимфу вновь ввели животным, а клетки отделили и сохранили для изучения. Выяснилось, что в первые дни после дренажа у крыс вырабатывается до 100 миллионов лимфоцитов в день, причем 95% составляют малые лимфоциты. Количество циркулирующих лимфоцитов у крыс заметно снизилось лишь через несколько дней, но оставалась еще огромная популяция лимфоцитов, причем все они, по-видимому, были надежно связаны с теми тканями, в которых пребывали. Лимфоцитов было намного меньше только в некоторых областях лимфатических узлов, в тех, которые мы теперь называем «зависящими от тимуса». При перекрытии дренажного канала на восстановление нормального количества циркулирующих малых лимфоцитов уходило несколько недель. Если взятые от крысы лимфоциты получали радиоактивную метку или если животному вводились меченые малые лимфоциты от другой крысы той же линии, нетрудно было убедиться, что циркулирующие малые лимфоциты могут переходить из кровотока в лимфатическую систему и обратно. Не оставалось сомнений, что их основная задача состоит в том, чтобы просто вновь и вновь циркулировать по организму, и что живут они очень долго, не меньше десяти лет. Так выяснилось, что существуют две популяции лимфоцитов: одни — циркулирующие, другие — «оседлые», но ученые по-прежнему не знали, каковы их функции.
Впервые завеса приоткрылась благодаря развитию ранних работ Медавара по толерантности. Его бывшие сотрудники Биллингэм и Брент рассматривали систему, известную как реакция «трансплантат против хозяина»; в ходе этой реакции трансплантат отторгает новый организм (а не наоборот), вызывая его истощение. Они обратили внимание на то, что лимфоциты трансплантата вторгаются в организм хозяина.
Пользуясь результатами их исследований, Гоуэнс выбрал очень чистую линию крыс, настолько инбредных, что все они были, по существу, идентичными близнецами и могли свободно обмениваться трансплантатами; назовем их крысами А/А. В результате скрещивания он получил линию крыс A/В. Эти гибридные крысы могли принять трансплантаты от крыс А/А, поскольку антигены А были для них своими; однако родители не могли принять трансплантаты от детей, так как антигены В были для них чужими. Гоуэнс доказал прежде всего, что введение малых лимфоцитов, полученных дренированием грудного протока от гибридных крыс A/В, вызывает реакцию «трансплантат против хозяина» у родителей из линии А/А, но не наоборот 1 . Затем он сделал некоторых новорожденных крыс А/А толерантными к гибридной ткани (тем же способом, что и Медавар), введя им клетки костного мозга от гибридных крыс, после чего пересадил ткань от последних к первым. Лимфоциты из грудного протока этих толерантных крыс уже не вызывали реакции «трансплантат против хозяина» у гибридных доноров тканей; иными словами, они стали носителями «толерантности», тогда как в первых опытах они были носителями «нетолерантности» и вызывали указанную реакцию.
Для полной уверенности Гоуэнс в дальнейшем ввел лимфоциты от нетолерантных животных А/А толерантным, у которых прижились трансплантаты от гибридов: эти трансплантаты были отторгнуты. Более того, с помощью метода дренирования грудного протока он доказал, что это исчезновение толерантности зависит не от наличия больших лимфоцитов, а лишь от присутствия соответствующего количества малых лимфоцитов.
Однако этим было доказано только то, что лимфоциты отвечают за «клеточные» иммунные реакции, то есть за отторжение трансплантатов и аллергию, или гиперчувствительность. Потребовались дополнительные опыты, чтобы доказать, что малые лимфоциты циркулирующего типа являются также клетками «памяти». Эти опыты были проведены в последние годы под руководством того же Гоуэнса примерно теми же методами и с такими же результатами. Поначалу казалось сомнительным, что лимфоциты сами по себе отвечают за те иммунные реакции, которые требуют производства антител, так как при постоянном дренаже грудного протока активность антител понижалась очень незначительно. Тогда ряду крыс, не подвергавшихся дренированию, была сделана инъекция бактериофага (вируса, поражающего обычные бактерии кишечника). Животные реагировали как всегда: у них сравнительно медленно вырабатывались антитела, которые в конце концов уничтожали агрессора. Со временем содержание данных антител в кровотоке постепенно упало. Примерно через год крыс вновь испытали тем же антигеном; как и положено при второй встрече, у них быстро выработались в больших количествах необходимые антитела, вступившие в борьбу с пришельцем. Но у некоторых из крыс циркулирующие лимфоциты были предварительно дренированы через грудной проток. Их ввели крысам, которые с данным антигеном не встречались, но получили дозу рентгеновского облучения, достаточно большую, чтобы были разрушены все лимфоциты их собственного организма. Потом облученным крысам ввели антиген — бактериофаг. В результате наблюдалось столь же быстрое производство антител,- как и у самих доноров. Подтвердилось, что, находясь в организме крыс, лишенных собственных лимфоцитов, лимфоциты донора сохраняют «память» об антигене.

Подобным же образом лимфоциты от крыс, иммунизированных столбнячным анатоксином, вводились мышам, получившим смертельную дозу облучения, но еще способным прожить примерно неделю. Дренированные лимфоциты очень короткое время выдерживались в пробирках со столбнячным анатоксином, но перед введением мышам были тщательно отмыты. После инъекции лимфоцитов от крыс мышам, у которых собственные лимфоциты были разрушены, вводили столбнячный анатоксин, в данном случае служивший антигеном. Через несколько дней оказывалось, что селезенка мышей заполнена плазматическими клетками явно крысиного происхождения, которые активно вырабатывали антитела против столбнячного анатоксина.

Это, естественно, не полный перечень опытов, проводившихся в последние десять лет для доказательства того, что лимфоцит является иммунокомпетентной клеткой. Мы привели описание ключевых тестов, с помощью которых ученые выясняли роль и поведение двух популяций лимфоцитов.
Совсем недавно было сделано еще одно весьма важное открытие, касающееся этих популяций. Хотя «двухсистемная» природа иммунного механизма была установлена Робертом Гудом и другими исследователями несколько лет назад, с уверенностью нельзя было утверждать о существовании двух совершенно различных популяций лимфоцитов. В частности, не был решен практический вопрос о принадлежности каждого данного лимфоцита к той или иной популяции. Теперь же на самих лимфоцитах были обнаружены не
одинаковые антигены. У тимус-зависимых лимфоцитов имеется свой собственный тип антигена, «тета». В декабре 1970 года Митчисон и его коллеги объявили об открытии антигена, свойственного В-лимфоцитам, по крайней мере у мышей.
Метод, позволивший решить эту проблему, весьма перспективен. Поскольку два рода лимфоцитов имеют различные антигены, можно приготовить специфические антисыворотки против каждой популяции. После устранения одной из них деятельность другой можно наблюдать детальнее; в частности, наблюдая, чего не происходит при удалении одной из популяций, можно получить сведения о взаимодействии популяций при иммунных реакциях.
В августе 1970 года группа иммунологов под руководством Эдварда Бойза из Института онкологических исследований Слоуна — Кеттеринга в Нью- Йорке объявила о параллельном открытии. Ученые установили, что клетки кожи (по крайней мере у мышей, хотя вряд ли это свойство ограничивается одним видом) имеют собственные антигены, присущие, по- видимому, только клеткам кожи и отсутствующие на других клетках той же особи, если последние выполняют иные функции. Точнее говоря, они показали, что антигены клеток кожи отличаются от антигенов клеток костного мозга и лимфатических узлов той же особи.
Для доказательства Бойз и его коллеги воспользовались принципами и приемами, сходными с теми, что применяла группа Медавара, утвердившая науку о самости: они вырабатывали искусственную толерантность и оценивали ее последствия, наблюдая за скоростью отторжения кожных трансплантатов. Как оказалось, животные с наведенной толерантностью к клеткам крови, костного мозга и селезенки от других особей по-прежнему могут отторгать кожные трансплантаты от тех же доноров. Следовательно, клетки кожи имеют распознаваемые новым организмом антигены, отсутствующие на клетках, по отношению к которым организм выработал толерантность.
Перспективное значение этого открытия и связанной с ним методики лежит в сфере не столько иммунологии, сколько биологии клетки, решающей важнейшую проблему дифференциации клеток в любом развивающемся организме. Это одна из основополагающих тем всей современной биологии: все начинается с одной, затем двух и четырех идентичных клеток, образующихся при слиянии мужского семени с женской яйцеклеткой; вопрос заключается в том, как клеточное потомство дифференцируется на клетки печени, головного мозга, мышц, нервов и т. д. Сам Бойз в публикации по поводу своего открытия пишет: «Одно из важных последствий обнаружения этих антигенных систем состоит в том, что они, быть может, помогут объяснить, каким образом клетки распознают друг друга и объединяются в определенные биологические структуры» 2 . Открытие тета-антигена на тимус-зависимых лимфоцитах также может прояснить роль тимуса, ибо, как полагают, именно его деятельности обязаны внешние проявления внутренней генетической структуры.
Не беремся предсказывать, к чему приведут эти иммунологические по своей сути открытия в области биологии клетки. На наш взгляд, они послужат хорошим примером непредсказуемости результатов применения методов одной научной дисциплины в сфере другой.

1 Автор ошибается. Реакцию «трансплантат против хозяина» вызывают клетки родительского генотипа (А/А) при введении гибридным (A/В) реципиентам. — Прим. ред.

2 Boyse Е. A., Nature, 227, 901 (August 1970)



 
« Субклинические гипотиреоидные состояния и их оценка   Тениаты - ленточные гельминты »