Начало >> Статьи >> Архивы >> Тело и антитело

Реакция на антиген - Тело и антитело

Оглавление
Тело и антитело
Предисловие
Определение науки о самости
Как важно знать, кто вы
Миксина и минога
Наши общие защитные механизмы
Механизм иммунной системы
Иммуноглобулины
Антитела
Лимфоциты
Реакция на антиген
На заре иммунологии
Рождение теории самости
Первые шаги современной иммунологии
Развитие науки
Значение иммунологии
Борьба против рака
Иммунология и воспроизводство
Промахи иммунитета
Аутоиммунитет
Неудачи иммунологии - простуда
Неудачи иммунологии - интерферон
Неудачи иммунологии - малярия
Будущее иммунологии
Иммунология и старение
Феномен усиления и толерантность
Рак, предупреждение беременности, пересадки

В иммунологии (как, впрочем, и в большинстве других наук) ответы на вопросы порождают другую, еще более интересную серию вопросов. Какова природа иммунологической памяти? Как лимфоциты готовят антитела для всех возможных антигенов? Что же на самом деле происходит при встрече антигена с лимфоцитом?
Прямого ответа не дает никто, но современные теории основаны на принципе: «одна клетка — одно антитело». По нашим представлениям, каждый отдельный лимфоцит несет (вероятнее всего, на своей поверхности) одно антитело. Что бы ни произошло с лимфоцитом, какой бы антиген ему ни встретился, он всегда произведет только этот единственный тип антитела; более того, все произошедшие от него клетки будут вырабатывать и нести антитела лишь этого единственного типа. Отсюда следует, что только тот антиген, который точно соответствует антителу на данной клетке, повлияет на поведение последней и вызовет реакцию с ее стороны. Какая именно реакция произойдет при встрече лимфоцита с антигеном, соответствующим его антителу, зависит, разумеется, от типа лимфоцита. Например, в плазматическую клетку, вырабатывающую большие количества антител данного типа, он может превратиться лишь в том случае, если относится к недолговечной популяции.
Некий антиген проникает в организм и встречается с лимфоцитами. Он реагирует с теми из них, которые несут антитела, соответствующие «антигенным детерминантам» пришельца. Если предположить, что данный антиген никогда раньше не попадал в организм, то в последнем будет мало лимфоцитов, несущих антитела, которые близко соответствовали бы новому антигену, и еще меньше — с точным соответствием. Тем не менее, если оно достаточно близко, «пусковой механизм» лимфоцита срабатывает. Неизвестно, что представляет собой этот механизм, но результаты налицо. Лимфоциты, затронутые антигеном, начинают размножаться, и по мере размножения прикрепляются к все большему числу вторгшихся антигенов. Естественно, встречают антиген, реагируют на него и начинают размножаться только -циркулирующие долговечные Т-лимфоциты.
При успешной иммунной реакции, то есть при реакции, которая приводит к очищению организма от антигенов, роль циркулирующих лимфоцитов состоит Прежде всего в том, чтобы распознать вторгшийся организм как «несвой» и размножиться в достаточном количестве. При взаимодействии с макрофагами они должны, по-видимому, активизировать находящиеся в лимфатических узлах недолговечные лимфоциты, чтобы те превратились в плазматические клетки и начали вырабатывать множество специфических антител, которые инактивируют все остальные вторгшиеся антигены.
Согласно этой теории, именно антиген, пришелец, в буквальном смысле слова отбирает те лимфоциты, которые он вовлечет в реакцию. Поэтому она получила название селективной теории производства антител. Из нее вытекает следующий весьма важный факт: в нашем организме с самого начала имеется некоторое число лимфоцитов, несущих антитела против каждого возможного антигена. Теория также подразумевает, что все производство антител и все иммунные реакции на любой данный антиген осуществляются прямыми потомками тех лимфоцитов, которые первоначально несли антитела, специфические по отношению к данному антигену. Теоретически все потомки некой клетки, размножающейся делением, идентичны (если, конечно, не произойдет случайной мутации при воспроизведении и копировании нуклеиновой кислоты). Такие идентичные клетки, происходящие от одного прародителя, называются клоном. Клоновое размножение сходно с размножением черенками, широко применяемым в садоводстве. Оно в корне отличается от полового воспроизводства, когда генетический материал двух родителей перемешивается и потомки отличаются от каждого из родителей. Поэтому данная теория иммунитета известна также как теория клонов.
Ее основоположником был датский биолог Нильс Иерне. Проводя исследования в Калифорнийском технологическом институте в 1955 году, ученый обнаружил, что еще до введения какого-либо антигена в организм лошади в последнем имеется небольшое количество антител против этого антигена. Макферлан Бэрнет развил наблюдения Иерне в стройную теорию. Ее подхватил знаменитый американский генетик Джошуа Ледерберг, он же, а также австралийский ученый Носсэл подвел под нее экспериментальную базу.
Однако прошло более десяти лет, прежде чем теория клонов получила широкое признание. Она заменила прежнюю, «инструктивную» теорию, согласно которой антиген как-то сообщал о своей форме лимфоцитам — производителям антител — и в ходе реакции «инструктировал» их, как вырабатывать антитела против данного специфического антигена.
Позволительно спросить: а откуда в организме берется хотя бы несколько образцов всех возможных типов антител, которые могут ему понадобиться, если раньше он никогда не встречался с антигенами? На это иммунологи отвечают шуткой: «От БОГа» и поясняют, что БОГ — это аббревиатура «генератора разнообразия» 1 . Группа клеток должна возникнуть на определенной стадии развития, когда существует возможность очень быстрой диверсификации.
Как уже подчеркивалось в этой книге, проблема клеточной дифференциации — почему одни из наших первоначально недифференцированных клеток превращаются в клетки печени, выполняющие специфические функции, в то время как другие превращаются в клетки мышц, нервов или головного мозга,— одна из величайших нерешенных проблем биологии. Иммунологи вносят в нее дополнительные сложности. Они утверждают, что клетки, которым предстоит стать стволовыми клетками костного мозга, в какой-то момент должны дифференцироваться между собой на клетки, которые будут производить различные типы антител. А поскольку таких типов очень много, это развитие многообразия должно быть очень быстрым. Ясно одно: либо эти клетки должны варьировать с большой скоростью, либо необходимая для производства всех возможных антител информация содержится в геноме клеток. При этом различные участки генома, ответственные за те или иные типы антител, должны включаться и выключаться почти невообразимо быстрым образом. Однако иммунология прогрессирует такими темпами, что с тех пор, как была начата работа над этой книгой, дискуссия обогатилась новым важным аргументом. Он приведен в последнем издании «Атласа белковых рядов и структур» 2 и представляет собой расчеты ЭВМ, которые доказывают, что в нуклеиновой кислоте генома может поместиться информация обо всех антителах и что можно нарисовать приемлемую эволюционную картину развития антител в той форме, в какой они нам теперь известны.
Но вернемся к реакции организма на проникновение антигена: почти не вызывает сомнений то обстоятельство, что встреча антигена с лимфоцитом, несущим соответствующее антитело, не обязательно вызывает успешную иммунную реакцию. Лимфоцит может сработать и в сторону толерантности, и в сторону .иммунной реакции. Это момент распознавания «своего» и «несвоего». Никто не знает, как происходит это «срабатывание,», можно только сказать, что решение «сражаться или умереть» (по выражению одного известного иммунолога) принимается с учетом условий момента. Если лимфоцит решает сражаться, то он вступает или на путь так называемой клеточной защитной реакции, типичной при отторжении трансплантатов и при аллергии, или же на путь гуморального иммунитета — активизации производства антител в лимфатических узлах. По-видимому, даже в рамках клеточного иммунитета существует возможность вариаций после «срабатывания»: при отторжении трансплантата происходит «правильное» развитие антител в форме IgG, а при реакциях аллергии, или гиперчувствительности, антитела производятся в «неправильной» форме IgE.
Опыты показывают, что иногда результат срабатывания зависит исключительно от местных условий; так, при введении антигена через нос производится IgE, а введение того же антигена внутримышечно в ягодицу вызывает образование антител в форме IgG. При аутоиммунном расстройстве, когда организм производит антитела против своих собственных компонентов, срабатывание ведет к «ошибочной» реакции.
Итак, на современной стадии исследований мы фактически можем сказать о срабатывании только то, что встреча антигена с антителом на лимфоците изменяет реактивность последнего на антиген. Однако успешную иммунную реакцию можно определить как такое срабатывание циркулирующего лимфоцита, в результате которого он размножается, а затем концентрирует антигены в лимфатических узлах, где плазматические клетки, происходящие от недолговечных лимфоцитов, вырабатывают в больших количествах соответствующие антитела.

Именно этой концентрацией антигенов в лимфатических узлах и объясняется успех иммунной реакции: присутствие антигена стимулирует недолговечные лимфоциты и они превращаются в плазматические клетки; ясно, что антителу физически легче инактивировать пришельца, если он перенесен к месту, где вырабатываются антитела.
Изучение взаимодействия долговечных лимфоцитов, недолговечных лимфоцитов и макрофагов в ходе этой концентрации и в процессе производства антител— важнейшая тема современных иммунологических исследований. Ученые предполагают, что некоторые лимфоциты действительно отвечают за концентрацию антигенов, физически привязывая их к себе, а затем перенося в те области, где находятся «приемники»—антитела на поверхности других лимфоцитов. А быть может, дело обстоит следующим образом: лимфоциты «преподносят» антиген макрофагам или антителам так, что его инактивация протекает эффективнее. Вполне вероятно, что в этом процессе участвуют и электростатические заряды различных молекул антител и антигенов, величина которых при связывании изменяется.
Теперь попробуем привести в соответствие со сказанным процесс, который неспециалисты называют иммунизацией и практикуют на себе и на своих детях. На техническом языке это называется «прайминг» (вставление запала). Мы не хотим, чтобы наши дети «подцепили» полиомиелит, а потому иммунизируем их, воздействуя на организм антигеном вируса полиомиелита в безвредной форме. При этом срабатывают соответствующие специфические лимфоциты и происходит процесс, который мы определили выше как нормальную успешную иммунную реакцию. После этого первого испытания, или прайминга, организм готов развить очень быструю, сокрушительную вторичную иммунную реакцию, когда он встретится с вирусом полиомиелита во второй или любой последующий раз. Желая уберечь человека от заражения полиомиелитом, мы должны «вставить запал» в организм, чтобы любая встреча с полиомиелитом в естественном ходе событий вызвала быструю и мощную вторичную реакцию, которая устранила бы вторгшийся вирус, прежде чем ему удастся обосноваться внутри клеток и начать размножение.
Прайминг необходим потому, что при первой встрече организма с антигеном нормальная иммунная реакция протекает сравнительно медленно; быстро происходит только вторичная реакция. В классическом эксперименте для определения скорости первичной реакции эритроциты барана вводятся мыши. Через регулярные промежутки времени кровь мыши испытывают на присутствие специфических антител против эритроцитов барана — простой пример гемагглютинации, теста, при котором кровь мыши смешивается в пробирке с эритроцитами барана. Как ясно показывает этот тест, для появления в крови мыши сколько-нибудь значительного количества специфических антител требуется несколько дней. Применительно к человеку это означает, что пациент вполне может умереть от массового вторжения болезнетворных организмов, прежде чем механизмы иммунной защиты успеют вступить в действие. Типичный пример — инфицированные раны, когда вторгшиеся стрептококки размножаются и накапливаются быстрее, чем защитные лимфоциты и вырабатываемые ими антитела.
К счастью, существуют более общие, неспецифические методы защиты организма, описанные в предыдущей главе, которые обычно могут как-то сдерживать пришельца до тех пор, пока иммунная защита начнет производить специфические антитела против агрессора в больших количествах. Если защитным механизмам удается продержаться до того момента, когда антитела в состоянии уничтожить агрессора, мы говорим, что у больного был приступ болезни, который он преодолел. После этого в организме остается множество антител. Кроме того, из стволовых клеток путем размножения было произведено большое количество клеток, специфически направленных против данного агрессора. Следовательно, любая немедленная попытка повторного вторжения натолкнется на защитные механизмы, которые будут во всеоружии. Однако уровень антител со временем медленно падает, сокращается и число лимфоцитов, несущих специфические антитела, — правда, еще медленнее, по
мере того как подходит к концу их долгая жизнь.
Но если в любой момент в течение первых нескольких лет после вторжения тот же агрессор проникнет в организм, специфические антитела тотчас же начнут вырабатываться в очень больших количествах. Это вторичная реакция на данный антиген, при которой антитела поступают в кровь в больших количествах всего через несколько часов после появления агрессора.
Очевидно, организм «помнит» об этом антигене и о соответствующей реакции на него. Как показали опыты Гоуэнса, носителями «иммунологической памяти» являются малые лимфоциты. Простейшее объяснение памяти, к тому же наиболее популярное среди современных иммунологов, состоит в следующем: поскольку произошло вторжение и лимфоциты, несущие специфические антитела, размножились, то в обращении всегда будет сравнительно большое число таких лимфоцитов. Первоначальная встреча антигена с лимфоцитами, по-видимому, вызывает незначительное изменение в первом поколении размножающихся лимфоцитов и во всех последующих клетках данного клона, и в результате лимфоциты каким-то образом «заряжены» для немедленной контратаки. Циркулирующие лимфоциты, остающиеся в организме после болезни, принадлежат главным образом к этому «заряженному» типу и способны с большей скоростью выступить против антигена.
Независимо от того, каким будет их физико-химический смысл в связи с изменением количества или состояния малых лимфоцитов, «память» и «прайминг» составляют основу практической клинической иммунизации. Следовательно, смысл иммунизации против кори, оспы, брюшного тифа и других заболеваний состоит в том, что в организм сравнительно безвредным образом вводятся антигены, характерные для данных болезнетворных микроорганизмов. После этого иммунная система готова к чрезвычайно быстрой и весьма эффективной вторичной реакции, если эти антигены когда-либо появятся вновь. Именно этим объясняются многие кажущиеся аномалии, которые нередко озадачивают неспециалистов. Так, для образования иммунитета вовсе не обязательно вводить в организм тот микроб, который вызывает заболевание: при противооспенной вакцинации, например, вводится не variola major, микроорганизм, действительно вызывающий болезнь, a vaccinia, вирус «коровьей оспы». Антигены вируса коровьей оспы достаточно похожи на антигены настоящего вируса, чтобы привести защитные механизмы в состояние готовности к вторичной реакции. Другой пример: можно «зарядить» организм против токсина, вырабатываемого дифтерийной бациллой, а не против самой бациллы, поскольку именно токсин повреждает организм.
Кстати говоря, вирус гриппа, на поверхности которого при быстрых мутациях образуются различные антигены, имеет явные эволюционные преимущества, ибо организм, иммунизированный против одного типа вируса, мало защищен или вовсе беззащитен при встрече с тем же по сути вирусом, который предстает в ином «антигенном облачении». Нередко можно определить, что человек родился до 1918 года, по наличию в его крови остаточного количества антител •против «испанки», обрушившейся на весь мир сразу же после первой мировой войны. Однако эти антитела не защищают от более позднего мутанта, вызывающего «азиатский грипп». Если (или «когда»?) иммунологи, скорее всего в содружестве со специалистами в области молекулярной биологии, определят, наконец, точную структуру и химическую природу антигенов на атомном и молекулярном уровнях, мы, возможно, сумеем иммунизировать людей, не прибегая к живым организмам, а просто вводя синтезированные антигены.
Пока очень мало известно о некоторых механизмах, которые вступают в действие после встречи антигена с лимфоцитами, несущими антитела, при иммунных реакциях клеточного типа, например при отторжении трансплантата. С уверенностью можно лишь сказать, что против донорских клеток вырабатываются антитела, а малые лимфоциты вторгаются в трансплантат. В месте соединения трансплантата с организмом реципиента развивается воспалительный процесс.

Для того чтобы предупредить отторжение органа, хирурги применяют лекарства, препятствующие делению клеток; как полагают, предупреждая размножение малых лимфоцитов, сработавших при встрече с инородным антигеном, они эффективно предупреждают отторжение трансплантата. Другие методы контроля над отторжением, такие, как общее облучение и антилимфоцитарная сыворотка (препарат антител, специфически действующих против лимфоцитов), направлены главным образом на разрушение малых лимфоцитов. Некоторые специалисты утверждают, что лучшим способом содействия приживлению пересаженного органа является предупреждение воспаления.

В этой главе мы постарались изложить новейшие представления об иммунном процессе. Вопрос о том, что мешает моей иммунной системе атаковать антигены моих собственных клеток — антигены, которые в другом организме, скажем у овцы, вызывают весьма сильную реакцию иммунной системы,—остался пока без ответа, но мы вернемся к нему, когда подойдем к рассмотрению аутоиммунных заболеваний. Я считаюсь «толерантным» к моим собственным антигенам, если не страдаю аутоиммунным расстройством, но как сделать меня толерантным к чужим антигенам, если я нуждаюсь в пересадке органа? Что получается, если я толерантен к таким клеткам, которые мне лучше было бы отторгнуть,—не это ли происходит при заболевании раком? Не выполняет ли иммунная система также «полицейских» функций против подрывной деятельности моего собственного организма? На всех этих вопросах мы остановимся в соответствующих главах. А пока попробуем оглянуться назад, на те тропки, по которым иммунологи поднялись к вершине современных знаний.

1 Непереводимая игра слов: GOD (по-английски бог) — начальные буквы слов Generator of Diversity (генератор разнообразия).— Прим, перев.

2 Atlas of Protein Sequence and Structure, ed. by M. Dayhoff, 1969.



 
« Субклинические гипотиреоидные состояния и их оценка   Тениаты - ленточные гельминты »