Начало >> Статьи >> Архивы >> Тело и антитело

Значение иммунологии - Тело и антитело

Оглавление
Тело и антитело
Предисловие
Определение науки о самости
Как важно знать, кто вы
Миксина и минога
Наши общие защитные механизмы
Механизм иммунной системы
Иммуноглобулины
Антитела
Лимфоциты
Реакция на антиген
На заре иммунологии
Рождение теории самости
Первые шаги современной иммунологии
Развитие науки
Значение иммунологии
Борьба против рака
Иммунология и воспроизводство
Промахи иммунитета
Аутоиммунитет
Неудачи иммунологии - простуда
Неудачи иммунологии - интерферон
Неудачи иммунологии - малярия
Будущее иммунологии
Иммунология и старение
Феномен усиления и толерантность
Рак, предупреждение беременности, пересадки

Глава 8
Значение иммунологии
В наши дни иммунология играет особенно важную роль в трех областях, где решение теоретических вопросов с позиций науки о самости может дать ценнейшие практические результаты, а последние в свою очередь способны привести к вдохновляющим научным открытиям. Первая из этих областей — хирургия пересадок. Здесь мощные бессознательные силы иммунитета, которым неведомы соображения высшего блага для организма в целом, действуют нам в ущерб, когда мы хотим заменить поврежденный или бесполезный орган чужеродными тканями. Поэтому мы стремимся обмануть или победить нашу собственную иммунную мощь — лишить организм способности к самораспознаванию.
Вторая не менее важная область — канцерология. Здесь мы предполагаем, что наши иммунные реакции нас подводят: контрольная система, обычно выявляющая все инородное, ошибается, когда наши собственные клетки развиваются в злокачественные формы. И хотя положение дел в этой области еще очень неясное, есть надежда, что в конце концов мы заставим защитные механизмы быть более «проницательными» и активными.
И наконец, существует иммунология воспроизводства, в центре которой — величайшая загадка нашего времени: почему организм матери не отторгает ребенка, который не является частью ее особи? Почему женский организм не отторгает мужское семя и нельзя ли, ответив на этот вопрос, выработать эффективный метод предупреждения беременности?
Остановимся на каждой из перечисленных областей в порядке их очередности.

Трансплантация

Большинство людей задумались над проблемами иммунологии, узнав о прогрессе трансплантационной хирургии. Поэтому связь иммунологии с пересадками стали рассматривать не совсем правильно. Всегда надо помнить: главная проблема пересадок — иммунологическая, но главные проблемы иммунологии — не трансплантологические. Иммунология и трансплантология — два совершенно различных направления, которые встречаются в одной точке.
Наибольший интерес широкой научной общественности привлекли, разумеется, пересадки сердца. Несомненно, эмоциональные аспекты, так или иначе связанные с данной операцией, а также неизбежно сопутствующие ей проблемы определения смерти донора создали досадную предубежденность, стали помехой реальному пониманию существующих в этой области проблем. Многие медики, по крайней мере в Великобритании, болезненно восприняли гласность, которой была предана вся история с пересадками сердца. Не стану отрицать, что и я внес сюда свою лепту. Отнюдь не оправдывая всех средств массовой информации, я, однако, не считаю нужным извиняться за широкое освещение операций, ибо полагаю, что выдвигаемые медиками требования келейности и секретности неуместны, когда речь идет о революции в клиническом лечении. Такого рода события, затрагивающие наши глубочайшие убеждения или предрассудки, а также этические проблемы, с которыми никогда прежде не приходилось сталкиваться, должны до некоторой степени контролироваться мнением широкой общественности и ее одобрением, а этого можно добиться только открытой информацией.
Широкому кругу людей пересадки стали известны лишь в конце 60-х годов, хотя их история насчитывает более сотни лет. Первая пересадка роговицы, прозрачного «окошечка» в центре глаза, была осуществлена в 1852 году и с тех пор практикуется постоянно.
История пересадок роговицы как метода лечения- поврежденного или пораженного болезнью глаза хорошо известна, пересказывать ее нет необходимости. Напомним только, что иммунологические проблемы отторжения в этой связи не возникали, так как к роговице не подходят крупные сосуды кровеносной или лимфатической систем, а следовательно, она избавлена от «визитов» кочующих лимфоцитов или антител.
Шумиха поднялась вокруг пересадок органов — больших масс ткани, таких, как почки, сердце или печень. На самом же деле пересадкой следует назвать перемещение из одного организма в другой любой ткани или клеток. Взять костный мозг от одного лица и ввести его другому, как это делалось при лечении детей, страдающих болезнями иммунологической недостаточности, значит произвести пересадку. Точно так же обстоит дело с переливанием крови. Большинству людей известно, что донорская кровь должна быть той же группы, что и кровь реципиента, иначе он может умереть. Многие из нас знают свою группу крови — А, В или 0. Но не все понимают, что группы крови — это характеристика наиболее активных антигенов на клетках красной крови. Если ваша кровь относится к группе 0, ваши эритроциты несут некий набор антигенов. Если же вам перельют кровь, эритроциты которой несут другую систему антигенов, ваша последующая болезнь, а возможно и смерть, будет вызвана иммунологической реакцией между вашим организмом и чужеродной перелитой кровью, по существу, ничем не отличающейся от реакции реципиента на чужую почку. Открытие основных групп крови человека и умение подбирать кровь для переливания— без преувеличения триумф иммунологии. И хотя это делается для многих тысяч людей, процедура в точности повторяет подбор донорской почки для реципиента — ныне один из главных моментов, обеспечивающих успех пересадок почки.
И все же возможность пересадки органов как способ клинического лечения стала серьезно рассматриваться лишь после опытов Медавара, показавших, что можно добиться иммунологической толерантности. Мы уже высказывали предположение, что пересадки органов были ускорены благодаря случайному обстоятельству — тому, что Медавар для доказательства в качестве экспериментального метода использовал пересадку кожи. По свидетельству Бэрнета, первым человеком, предложившим сделать практические выводы из опытов Медавара, был молодой хирург Майкл Вудраф. Он указал, что если младенцу в первые сутки жизни ввести клетки от отца или матери, то со временем, в случае крайней необходимости, ему можно будет пересадить какой-либо орган от родителя. Откровенно говоря, интересно не столько само это предложение, которое трудно осуществить практически, сколько выдвинувший его человек, ныне один из ведущих трансплантологов мира. Он принимал активное участие в создании антилимфоцитарной сыворотки (АЛС), о которой подробнее будет рассказано ниже, под его руководством была произведена одна из первых пересадок легкого.
Не прошло и пяти лет после опытов Медавара, как была сделана первая успешная пересадка почки человеку; она базировалась на хирургических экспериментах, проводившихся главным образом на собаках. В ходе операции «иммунодепрессия» — попытка подавить иммунную реакцию организма против чужеродных тканей донорской почки, предупредить отторжение — осуществлялась путем облучения будущего реципиента «сублетальными дозами». Описываемый метод был основан на результатах предшествующих опытов и случаев лечения рентгеновскими лучами, а также на наблюдениях за людьми, пострадавшими во время войны от взрывов атомной бомбы. Известно, что рентгеновские лучи, радиоактивность и сходные с ними явления, которые мы определяем ныне как широкую часть спектра электромагнитного излучения (к нему же относятся свет, радиоволны и инфракрасные лучи), убивают клетки, особенно серьезно поражая циркулирующие клетки белой крови, в том числе лимфоциты и другие клетки иммунной системы. Подвергая пациента общему рентгеновскому облучению, но не доводя дозу до смертельной, иммунную систему организма можно вывести из строя, по крайней мере временно. Практически все «войска первого эшелона» — активные циркулирующие лимфоциты и макрофаги — уничтожаются, в то время как стволовые клетки и порождающие их ткани остаются почти невредимыми 1 . Впоследствии от иммунодепрессии облучением отказались, но в тот период она позволила современной технике трансплантационной хирургии «оторваться от земли».
Почему все началось с почки? Заметим сразу: особенности хирургии пересадок и иммунологические закономерности тут ни при чем. Тому было две причины. Прежде всего, почка — один из немногих парных внутренних органов; поэтому можно взять одну из здоровых почек донора и отдать ее реципиенту, у которого отказали обе собственные почки. В те времена (отстоящие от нас всего на каких-то десять с небольшим лет) еще не был разработан ни один из современных методов изъятия почек из организма недавно скончавшихся людей и сохранения их в течение нескольких жизненно важных часов до передачи реципиенту. Второй причиной того, что новейшая история пересадок началась с почки, было наличие «искусственной почки» — диализатора. Его способность механически воспроизводить функцию почки означает, что недостаточность естественного органа уже не приводит к смерти больного, в противоположность недостаточности такого непарного органа, как сердце. Машина помогает хирургам выиграть время, в течение которого они могут обдумать и применить метод трансплантации.
Успешной иммунодепрессии удалось добиться не с помощью сокрушительного общего облучения, а благодаря более частному положению иммунологической теории, разработанному в лабораториях. Согласно теории селекции клонов, разные варианты малых лимфоцитов несут на своей поверхности все возможные варианты антител. При встрече с антигеном, соответствующим антителу такого лимфоцита, происходит его «срабатывание» и начинается реакция; один из ее типов, нормальный защитный тип, состоит в немедленном размножении специфических лимфоцитов. В гл. 5 мы говорили, что размножение клеток
белой крови на оболочке зародыша цыпленка послужило для Бэрнета главным признаком иммунной реакции. Итак, размножение избранных защитных клеток является важнейшей частью иммунной реакции. Первый по-настоящему успешный вариант иммунодепрессии был связан с предупреждением именно процесса размножения клеток.
Этот метод разработали в ходе онкологических исследований: были открыты и усовершенствованы лекарства, призванные предупреждать размножение злокачественных клеток, ибо рак, по существу, не что иное, как бесконтрольное размножение мутантных клеток нашего собственного организма. Таков первый, но далеко не последний пример взаимодействия иммунологии и онкологии; мы еще не раз столкнемся с ними на следующих страницах.
В настоящее время из иммунодепрессантов наиболее широко применяется азатиоприн, производное от 6-меркаптопурина, который в свое время использовался при пересадках также с целью иммунодепрессии. Механизм действия этих препаратов в точности пока не известен, но предположительно они препятствуют выработке нуклеиновых кислот (РНК и ДНК) в клетках. Производство этих кислот является необходимым предварительным условием размножения клеток: материнская клетка должна удвоить объем содержащейся в ней ДНК, чтобы обеспечить дочерние клетки полным набором хромосом, несущих наследственную информацию.
Другим широко применяемым иммунодепрессором является метотрексат; он также препятствует размножению клеток с помощью иного химического метода блокирования.
В качестве обычного элемента послеоперационного лечения с применением химических иммунодепрессантов используют кортикостероиды, например кортизон, противовоспалительное средство, для преодоления кризов отторжения. Когда благополучно проходят первые 30 дней, кризы отторжения становятся реже, пациенту начинают давать постоянные или несколько понижающиеся дозы азатиоприна. Это предупреждает отторжение, которое даже в самых успешных случаях может произойти через два-три года и позже, Теперь уже почти любой человек, читающий газеты, знает, что оборотная сторона медали при пересадках — подверженность пациента самым различным инфекциям, которые были бы безобидны, если бы естественные защитные механизмы намеренно не поддерживались в неактивном состоянии. Длительное применение кортикостероидов дает и другие вредные побочные эффекты, не столь хорошо известные, хотя кашингоидность («лунообразное лицо»), наблюдавшаяся у Блайберга в последние месяцы его жизни, вероятно, знакома многим по газетным фотографиям.
Химические препараты оказались далеко не идеальным средством иммунодепрессии. Ученые продолжали исследования, и их следующим важным шагом была разработка антилимфоцитарной сыворотки (АЛС). Она создавалась в Эдинбурге (группа профессора Вудрафа), Бостоне и в Милл-Хиллской лаборатории Национального научно-исследовательского медицинского института (Лондон). Идея АЛС простая, чисто иммунологическая: если ввести лимфоциты человека животному, например лошади, организм последней определит их как инородные, начнет иммунную реакцию и в итоге произведет против них большое количество антител, которые появятся в сыворотке крови. Будучи введена в организм человека, лошадиная сыворотка атакует его лимфоциты и тем самым снижает способность к иммунной реакции против любого агрессора, равно как и против трансплантата. Если припомнить теорию иммунных реакций, АЛС, специфически направленная против лимфоцитов, не причинит большого ущерба системе производства антител, которая уже активизирована против агрессоров предыдущим опытом. Не повредит она и таким вспомогательным иммунным механизмам, как макрофаги.
Первые опыты с АЛС дали весьма обнадёживающие результаты: она, по-видимому, атаковала главным образом те долговечные, тимус-зависимые лимфоциты, которые в первую очередь связаны с потенциальным отторжением трансплантата. Как полагают, именно они хранят память о предыдущих вторжениях, но вместе с тем несут антитела против еще не встречавшихся разновидностей «несвоего». Следовательно, это те самые специфические лимфоциты, которые срабатывают под действием антигенов трансплантата. Что же касается недолговечных лимфоцитов, зависящих от фабрициевой сумки и производящих антитела, то АЛС предоставляет их самим себе. Поэтому она дает хороший иммунодепрессивный эффект при трансплантациях, не нанося особого ущерба обычным защитным механизмам. Казалось, АЛС имеет огромное преимущество перед химической иммунодепрессией — она не подставляет организм реципиента под удар распространенных бактериальных инфекций.

Поначалу АЛС в малых дозах применяли в дополнение к химическим иммунодепрессантам при пересадках почки человеку, а также в некоторых случаях трансплантации сердца. Результаты обнадеживали. Но в самое последнее время возникли серьезнейшие сомнения в целесообразности использования антилимфоцитарной сыворотки. В крупнейших трансплантационных центрах сравнивались результаты, достигнутые с помощью АЛС, с результатами применения одной лишь химической иммунодепрессии. Сравнения оказались не в пользу АЛС. Еще большую тревогу вселяют данные о том, что АЛС способствует возникновению рака. У подопытных животных, получавших АЛС, случаи раковых заболеваний явно участились. Объяснение этому не трудно получить, обратившись к теории селекции клонов. Лимфоцитарная система, целостная иммунологическая система — один из стражей, постоянно охраняющих организм от «несвоего». Раковая клетка хотя и происходит от своей собственной, превращается в чужеродную. Она распознается как «несвоя» и уничтожается. Теория Бэрнета дает основания полагать, что иммунологическая система возникла в ходе эволюции как система, в равной степени предупреждающая появление раковых клеток и вторжение извне. Поскольку и рак, и иммунная система свойственны только позвоночным, разумно предположить, что эти два явления были как-то связаны между собой в ходе эволюционного развития. (Со времени конференции по опухолям у беспозвоночных, о которой говорилось в предыдущей главе, появились сообщения о раке или каких-то заболеваниях, весьма сходных с раком,— бесконтрольных новообразованиях — у некоторых хорошо изученных живых существ, например у плодовой мушки-дрозофилы; однако было доказано, что эти новообразования обусловлены генетическими ошибками в хромосомах.)
Сейчас АЛС служит предметом самых горячих споров как среди клиницистов, так и среди исследователей, занимающихся проблемами трансплантологии и иммунодепрессии. Один известный английский хирург-трансплантолог охарактеризовал недавнюю конференцию в Глазго как «кладбище АЛС». Ученые во всем мире продолжают работать над этой темой. В течение всего 1970 года в медицинских журналах появилось множество статей и сообщений, в том числе отчет Питера Медавара и одного из его сотрудников об опытах с оценкой сроков выживания кожных трансплантатов у обезьян, получавших АЛС. В частности, высказывается предположение, что животные стали в некоторой степени толерантными благодаря введению АЛС до пересадки.
В настоящее время ведется также работа над применением АЛГ, антилимфоцитарного глобулина. В этом случае сыворотка крови лошади или другого животного, получившего чужеродные лимфоциты, разделяется на фракции и для послеоперационной иммунодепрессии используется только глобулин, несущий антилимфоцитарные антитела. По сообщению новозеландских ученых, применение этого метода дало обнадеживающие результаты. Но в целом можно сказать, что АЛС сейчас не в почете.
Пока же все надежды на улучшение результатов трансплантационной хирургии исследователи связывают с методом подбора доноров и реципиентов. Он привлекает тем, что представляет собой чисто иммунологический подход к проблеме, а не грубую попытку вывести из строя значительную часть защитной иммунной системы организма реципиента.
Подбор, или «типирование», тканей основан на следующей идее: у одних людей в антигенном отношении наблюдается большее сходство между собой, чем у других. Слегка перефразировав слова одного писателя, можно сказать: «все существа различны, но одни различны более, чем другие». Среди практически бесконечного многообразия структура антигенов одного индивида, молекулярные метки на поверхности его клеток, которые его организм распознает как символы «своего», должны иметь различную степень сходства с метками других индивидов. Вероятно, хотя и не доказано, что по своей природе метки, или символы, представляют собой точную трехмерную структуру некоторых молекул на поверхности клеток. На атомном уровне структура поддерживается точным расположением и силой электрических зарядов; играют также роль химическое сродство, валентность и другие свойства химических элементов, атомы которых присутствуют в молекуле. У двух людей, не связанных никаким родством, могут быть глаза совершенно одинакового цвета; точно так же у двух индивидов может быть какая-то общая для них особенность в структуре антигенов. Чаще всего мы сталкиваемся с фамильным сходством лиц. По той же причине в семьях встречается и антигенное сходство: общее генетическое наследие различных индивидов вызывает подобие на поверхности клеток. Но, например, две сестры могут совершенно не походить друг на друга ни внешностью, ни антигенами. И наоборот, совсем посторонний человек иной раз * так похож на вас; что его окликают ваши друзья; точно так же вполне вероятно антигенное сходство с каким-то неродственником, настолько близкое, что его ткани введут в заблуждение вашу иммунную систему, которая не сумеет распознать их чужеродность.
Если обратиться к истории, то направление, приведшее к открытию антигенов на внутренних тканях, ныне называемых антигенами тканевой совместимости, или трансплантационными антигенами, возникло в конце 30-х годов и было стимулировано онкологическими исследованиями. Случайная на вид связь между иммунологией и онкологией стала своего рода нитью, которая в конце концов привела нас к мысли, а нет ли и в самом деле теснейшего родства между этими двумя науками. Работа, начатая английским ученым Питером Горером, была продолжена на генетически частых линиях мышей американскими исследователями в Бар-Харборе, штат Мэн. Именно там в начале 50-х годов Джордж Снэлл неоспоримо доказал существование антигенов тканевой совместимости, хотя еще несколько лет продолжал называть их «факторами».
Горер в своих экспериментах использовал две линии мышей: у одной из них естественным путем возникали опухоли особого вида, в то время как другая не была подвержена этой разновидности рака. Ученый пытался пересаживать или переносить опухоль от одной мыши к другой; его систему мы теперь по праву назвали бы классическим иммунологическим исследованием. Результаты проводимых опытов можно истолковать следующим образом.
У подверженной опухолям линии мышей имеется антиген, который мы условно обозначим +, а чистую особь этой породы, унаследовавшую антигены от обоих родителей, можно представить как +/ + ; у другой линии этот антиген отсутствует, следовательно, символ чистой особи будет -/-. Скрещивание особей двух линий дает в первом поколении гибрид F1. Поскольку животные получают генетический материал поровну от обоих родителей, наличие данного антигена выражается формулой +/—. Мыши этого поколения принимают трансплантаты от любого из родителей, ибо их организм считает своими антигены обоих. Применительно к экспериментам Горера это значит, что у всего поколения F1 могли развиваться данные опухоли. Однако родители не принимают трансплантатов от детей, так как у каждой мыши F1 имеется антиген, отсутствующий у одного из родителей. Согласно классической генетике Менделя, в следующем поколении F2, получаемом при скрещивании представителей поколения F1, потомство особей +/- и +/- имеет набор антигенов в таких пропорциях: один +/+, два +/— и один — / —. С помощью пересадок между «дедами» и «бабками» и потомками второго поколения можно показать, что соотношение именно таково.
Горер доказал это, используя в качестве пересаживаемого материала опухоль. В тех случаях, когда опухолевый трансплантат не приживался, он объяснял это антигенной, или иммунологической, несовместимостью животных. Полученные Горером данные подтверждали, что антигены до некоторой степени причастны к неудаче или успеху пересадки, хотя к такому толкованию мы твердо пришли только два десятилетия спустя благодаря работам Снэлла. Как бы то ни было, исследования Горера указали на существование систем антигенов, определяемых генетическим механизмом и действующих на клеточном уровне таким образом, что ткани оказываются либо приемлемыми, либо не приемлемыми для организма реципиента.
Современные иммунологи располагают множеством сведений о тканевой совместимости у мышей и об определяющих ее антигенах. Распознано не менее 15 отдельных систем, причем несовместимость в любой из них вызывает отторжение трансплантата. Однако чем дальше, тем сложнее: высказывается предположение, что каждая из 15 систем определяется своим особым геном — цепочкой нуклеиновой кислоты в хромосомах мышей. Только в одной из них было распознано до 20 разновидностей генов (научный термин— «аллель»), а одна такая аллель определяет до десяти специфичностей, когда выражает себя как антиген.
Эффективность систем при отторжении трансплантатов сильно разнится. Одни системы мы называем «сильными», другие — «слабыми»; сильные системы отторгают трансплантат гораздо быстрее, чем слабые. Системы взаимодействуют самым различным образом, маскируя или усиливая эффект друг друга. В целом картина далеко не ясна, но ясно одно: существует система, по важности далеко превосходящая все другие. У мышей она называется системой Н-2 просто потому, что была второй по счету из открытых систем тканевой совместимости. Полная несовместимость между животными в системе Н-2 вызывает отторжение через 8—12 дней. Но даже внутри этой системы два животных могут быть совместимыми в большей или меньшей степени.
Значение перечисленных вариаций применительно к пересадкам органов состоит в том, что чем лучше тканевая совместимость между двумя индивидами, то есть чем слабее реакция отторжения, тем меньше требуется иммунодепрессантов для приживления трансплантата в организме реципиента. Установлено, что крысы и куры также имеют одну сильную систему тканевой совместимости. Судя по всему, такая же картина и у человека. Сильная система у человека называется HL-A. Следовательно, теоретически возможно до пересадки «подбирать» донорские ткани для потенциальных реципиентов. В случае наиболее благоприятного подбора трансплантат имеет наилучшие шансы на приживление при минимальном применении иммунодепрессантов. Ныне такой подбор стал правилом.
К сожалению — с точки зрения абстрактного решения проблемы тканевой совместимости — недопустимо да и невозможно выводить путем скрещивания генетически чистые линии людей. Невозможно также возить из одной лаборатории в другую больных или даже доноров-добровольцев, чтобы подвергнуть их длительным сериям экспериментальных пересадок кожи. Из-за указанных причин определение системы совместимости тканей у человека — дело не столько трудное, сколько кропотливое. Исследование (а в данном случае и практический подбор перед пересадками) выполняется с помощью наборов клеток белой крови (лейкоцитов всех типов), выделенных из крови. Использование лейкоцитов в качестве носителей тканевых антигенов — именно этот метод представляется самым рациональным в свете современной теории функционирования иммунной системы — стало практиковаться еще до разработки этой теории, в результате одного из ранних исследований Медавара. (Горер пользовался клетками красной крови.)
Техника типирования заключается в следующем. Вначале находят людей, в организме которых уже имеются антитела против тканей других индивидов. Обычно сыворотка берется от женщин, родивших более чем одного ребенка; поэтому у них выработались антитела против антигенов мужа, присутствующих в организме детей. Эта сыворотка проверяется образцами клеток белой крови от множества добровольцев. Добавляется комплемент, чтобы антитела сыворотки могли атаковать те клетки, которые несут антигены, специфические по отношению к антителам. Выждав, пока произойдет реакция, вводят химический краситель, называемый трипановой синью. Окрашиваются только те клетки белой крови, которые убиты комплексами антитело — комплемент. Обычно вся процедура проделывается с очень малыми количествами веществ, помещаемых в многочисленные (60—100) углубления стеклянных пластин. Это позволяет ученому одновременно видеть 60—100 капелек жидкости всех оттенков синего цвета, а некоторые, возможно, совсем светлые 2 .
Процедура повторяется вновь и вновь, со всеми возможными вариациями и перестановками образцов, до каких только можно додуматься. Затем методом логического исключения исследователь отбирает среди образцов серии различных трансплантационных антигенов и в конце концов приготовляет ряд сывороток, содержащих антитела, специфические по отношению к выделенному антигену. К сожалению, на практике результаты опытов и типирующие сыворотки далеко не всегда получаются столь четкими и определенными. Тем не менее они могут служить вполне удовлетворительной основой для подбора тканей при клинических трансплантациях.
Во всем мире насчитывается не более десятка первоклассных лабораторий, занимающихся установлением антигенов тканевой совместимости у человека. Группа ученых Лейденского университета (Голландия), руководимая Ван Роодом, первой добилась больших успехов в этой области и по-прежнему находится в авангарде наряду с крупнейшим американским специалистом Полем Терасаки. В число лидеров входят также Чеппеллини с сотрудниками (Италия), Доссэ и Бэтчелор (Англия).
Недостаточная четкость в определении отдельных антигенов подтверждается не вполне точным совпадением классификаций, разработанных этими ведущими группами. Семь главных специфичностей системы HL-A, по-видимому, определены большинством с помощью равноценных сывороток.   Две-три группы учёных согласны друг с другом относительно еще нескольких специфичностей, которые, однако,, нельзя назвать общепризнанными. Затем следует весьма широкий набор (до 50) специфичностей, которые были обнаружены в той или иной лаборатории, но пока не получили подтверждения или признания других ученых. Путаница усугубляется тем, что у каждой лаборатории своя собственная номенклатура открытых ею антигенов и специфичностей. Несмотря на ряд международных совещаний, общая система названий или определений до сих пор не принята. Это, естественно, чрезвычайно затрудняет создание ясной теории или стереотипа. Но, даже несмотря на указанные противоречия, не вызывает сомнения, что общая схема тканевой совместимости у человека, по-видимому сходна со схемой, обнаруженной у мышей. Любая квалифицированная лаборатория, располагающая набором сывороток тканевой совместимости, может провести подбор тканей на уровне, вполне достаточном для операций по пересадке. Больницы посылают в лаборатории суспензию клеток белой крови пациентов, нуждающихся в трансплантации, а их тканевая совместимость определяется на основе тех сывороток, которые имеются в лаборатории. Как только появляется годный для пересадки орган, его очень быстро проверяют на тканевую совместимость с помощью этих сывороток и легко обнаруживают наиболее подходящего потенциального реципиента.
Однако ситуация осложняется чрезвычайным разнообразием тканевой совместимости у человека при относительной нехватке донорских органов. Допустим., какой-нибудь орган, например почка, поступает в распоряжение врачей в неком центре в Голландии или Бостоне. Вполне может статься, что в данный момент там нет подходящего реципиента; больной с наилучшей тканевой совместимостью находится, скажем, в Милане, Париже, Лондоне или Филадельфии. Вряд ли нужно говорить, что расстояние между Филадельфией и Голландией слишком велико, чтобы перевезти почку за время, в течение которого она сохранит свою жизнеспособность вне человеческого организма (впрочем, сейчас разрабатывается оборудование для хранения почки в течение трех суток). Но уже созданы системы на региональной основе, которые охватывают Западную Европу и ряд штатов США 3 . Схемы тканевой совместимости потенциальных реципиентов вводятся в электронную счетно-решающую машину, которая затем получает характеристики донорских органов и указывает наиболее подходящего реципиента в данном районе. Орган доставляется в больницу самолетом в пределах допустимого времени.
В сентябре 1970 года в Лондоне проходила Международная кардиологическая конференция. Одно из ее заседаний было посвящено пересадкам сердца. Норман Шамуэй, руководитель Стэнфордской группы трансплантологов из Пало-Альто, США, Мартин Бота, иммунотерапевт Кейптаунской группы, возглавляемой Кристианом Барнардом, профессор Дюбост, сделавший три пересадки сердца во Франции, и Джеймс Моубрэй, иммунолог английской группы, занимающейся пересадками сердца, — все они подчеркнули свою веру в то, что подбор тканей, непрерывно совершенствуясь, в конечном итоге приведет к улучшению результатов.
Не прошло и недели, как Lancet, один из ведущих медицинских журналов Великобритании, опубликовал результаты, полученные профессором Бэтчелором при лечении тяжелых ожогов у ряда больных с помощью пересадки кожи. Правильный подбор тканей, утверждал автор, не только продлевает выживание трансплантата, но и способствует клиническому излечению больных. Однако другой медицинский журнал, British Medical Journal, поместил отчет группы исследователей из Иоганнесбургской больницы, которые не усматривали связи между подбором тканей и успехом пересадок почки: в серии примерно из 30 пересадок не наблюдалось явной разницы в сроках выживания трансплантата у больных с хорошо подобранным донорским органом и у тех, чей подбор определенно неудачен.
Уместно заметить, что ко времени написания этой книги во всем мире было произведено примерно  170 пересадок сердца, а трансплантации почки исчислялись тысячами. Менее известно, что уже сделано свыше 100 пересадок печени. В результате хирурги ряда стран, в том числе Англии, начинают испытывать нехватку донорских органов. Во многих больницах, где пересадки не производятся, при поступлении потенциальных доноров (неизлечимо больных или получивших тяжелую травму) недостаточно учитываются запросы центров по лечению болезней почек. Хирурги также склонны полагать, что в нехватке органов повинны пресса и средства массовой информации, которые «напугали» общественность, освещая побочные проблемы трансплантации и связанные с ней решения этического характера (например, определение момента смерти донора). Недавно сообщалось, что одна из крупнейших в Англии групп по пересадкам почки за первые восемь месяцев 1970 года была уведомлена лишь о шести потенциальных донорах почек; в четырех случаях родственники отказались дать разрешение на изъятие почек из трупа, а в двух случаях почки не годились из-за болезни или плохой совместимости.
Одной из новых тем, которой занимаются выдающиеся иммунологи, является феномен «усиления» (enhancement) при пересадках. Трансплантологи и хирурги узнали об «усилении» сравнительно недавно, в сентябре 1970 года, на Международной конференции по пересадкам 4 . Феномен этот вызвал большой интерес среди собравшихся, хотя он был известен уже год назад и тогда считался многообещающим. В статье об иммунологии, написанной Джоном Хэмфри для «Ежегодного отчета» Совета медицинских исследований в марте 1969 года (выше мы уже ссылались на эту замечательную публикацию), в разделе о трансплантации органов можно прочитать следующие строки:

Как показали опыты на животных, реципиенту свойственно иммунологически реагировать против всякого трансплантационного антигена, представленного в пересаженных клетках, но отсутствующего в его собственных,.. При этом происходят как реакция клеточного иммунитета (с увеличением числа активных лимфоцитов), так и выработка антител, но обычно разрушение пересаженных клеток вызывается именно клеточной иммунной реакцией. Иногда антитела способствуют этому процессу, но при других обстоятельствах они, вероятно, помогают сохранению трансплантата, обволакивая его клетки и закрывая доступ лимфоцитам (курсив авт.).

В статье, рассчитанной на широкого читателя, Хэмфри не употребляет слова «усиление». Оно появляется только в разделе «Тенденции на будущее», где говорится: «Так же и „усиливающие" антитела, которые могут защищать от воздействия клеточного иммунитета и природа которых недостаточно известна, желательны при одних обстоятельствах и вредоносны — при других». Отчет, охватывающий период до марта 1969 года, был опубликован в июле, а написан, следовательно, в начале того же года. А уже к концу года появились первые сообщения об успешных опытах с применением метода усиления, реально продлевающего жизнь почечных трансплантатов у большого количества крыс. В первой половине 1970 года новый метод был в нескольких случаях опробован на людях, а осенью, как уже говорилось, о нем докладывали па конференции по пересадкам. Такова скорость развития современной иммунологии!
Чтобы разобраться в механизме и значении усиления, вернемся к теории, освещающей работу иммунной системы. При обычных условиях, когда лимфоцит циркулирующего, долговечного типа встречает антиген, по отношению к которому специфичны его рецепторы, он «срабатывает» в сторону реакции и размножения. Природа этого «срабатывания» нам не известна, не известны и факторы, от которых зависит, произойдет оно или нет. Мы не знаем также, чем определяются следующие за этим клеточная реакция, реакция с образованием антител или сочетание обеих. Известно лишь, что существуют две разновидности реакции: клеточная, в которой принимают участие целые лимфоциты, вторгающиеся в чужеродную ткань, и реакция с образованием антител, уже описанная выше. Возможно, они отличаются друг от друга главным образом длительностью.

Реакция клеточного иммунитета — быстрая, бурная и сравнительно кратковременная. Это скорее «одноразовая» реакция, которую трудно вызвать вновь против той же группы антигенов. Массовое образование циркулирующих в крови антител начинается медленнее, для его развития требуется больше времени и длится оно гораздо дольше. Оно может вызываться вновь и вновь одним и тем же антигеном, и именно в этом заключается суть иммунитета. Применительно к реакции против пересаженного органа все вышесказанное можно отразить графиком, приведенным на рис. 3. Реакция клеточного иммунитета наблюдается также при аллергии и аллергических заболеваниях, поэтому методы, сходные с усилением, могут оказаться ценными и в этих случаях.

Реакция клеточного иммунитета
Вообще-то говоря, мы не знаем, как именно происходит отторжение. Некоторые детали механизма отторжения прояснились благодаря микроскопическому изучению срезов отторгнутых тканей и аналогичным исследованиям. Очевидно, что ткани отторгаемого органа заполняются множеством малых лимфоцитов. Также ясно, что развиваются реакции, которые мы обычно называем «воспалением»: к месту повреждения или воспаления неизменно устремляются тромбоциты крови, неся с собой особые химические вещества; вместе с фибрином они образуют пробки и блокируют кровеносные капилляры. Подобная картина наблюдается и при отторжении. Однако точный механизм, общий ход и контролирующие факторы реакции остаются не вполне понятными. Это во многом объясняется невозможностью до поры до времени наблюдать реакцию отторжения в динамике. И все же кое-что поддается наблюдению. Неотторгнутые трансплантаты, осматриваемые после смерти пациента, наступившей в результате какой-либо другой болезни, не содержат множества вторгшихся лимфоцитов. Бурные кризы отторжения происходят у реципиентов в первые несколько недель после трансплантации. Что же касается почечного трансплантата, продержавшегося три месяца, то он скорее всего проживет минимум года два, причем его шансы на дальнейшее выживание прямо пропорциональны прожитому времени, ибо кризы отторжения становятся слабее и реже. Такая же критическая точка была отмечена и при пересадках сердца — она приходится примерно на шестой месяц после операции. С другой стороны, если исследовать кровь пациента с успешным трансплантатом, скажем, год спустя после пересадки, то в ее сыворотке легко найти большое и постоянное количество антител, специфически направленных против пересаженного органа. Приведенные данные подтверждают ту картину реакции против трансплантата, которую мы набросали выше.
Итак, цель метода усиления — приглушить, «смазать» клеточную реакцию против трансплантата путем воспроизведения условий, наблюдаемых нами, когда прочно прижившийся трансплантат стал устойчивой частью системы реципиента. При усилении делается как раз то, чего на первый взгляд не следовало бы делать: приготавливаются антитела против трансплантата, которые инъецируются реципиенту одновременно с пересадкой нового органа.

На практике это происходит примерно так. От донора берется ткань, в идеале — большое количество малых лимфоцитов, и вводится другому животному. У последнего развивается иммунная реакция против антигенов донорской ткани, иными словами, вырабатываются специфические по отношению к ним антитела. Затем сыворотка (а еще лучше глобулин) от донора вводится реципиенту во время и непосредственно после пересадки. Дальнейшие дозы даются в течение нескольких последующих дней. Таким образом реципиент «пассивно иммунизируется» против донорских антигенов, точно так же, как это практиковалось на заре иммунотерапии против инфекционных заболеваний. (Впрочем, пассивная иммунизация — введение готовых антител — и теперь время от времени используется в критических ситуациях.)
В экспериментах на животных эффективность метода усиления оказалась поразительной; трансплантаты сохранялись бесконечно долго даже у животных, не подвергавшихся химической иммунодепрессии. Судя по сообщениям, первые результаты на людях также весьма обнадеживают, хотя официальных данных пока нет. Самое любопытное, что никто, по сути дела, не знает, почему все происходит именно так.

На перспективность метода усиления впервые обратили внимание во время опытов по пересадке опухолей между лабораторными животными в конце 50-х годов (и вновь, как мы видим, помогли онкологические исследования). Ученые полагают, что антитела, вводимые при пассивной иммунизации, опережая собственные лимфоциты реципиента, «поселяются» на донорских тканях, связываются с тканевыми антигенами пересаженного органа и «скрывают» их чужеродность от «дозорных» лимфоцитов реципиента; это в свою очередь предупреждает срабатывание последних в сторону реакции клеточного типа. Конечно, трудно сказать, так ли это происходит в действительности, но факт остается фактом: наилучшие результаты с точки зрения выживания трансплантата достигаются при таком подборе доз пассивной иммунизации, когда небольшое количество «готовых» антител продолжает циркулировать в крови реципиента и через одну-две недели после пересадки. Что происходит две недели спустя, когда в организме самого животного - реципиента вырабатываются свежие антитела, специфически предназначенные опять-таки против донорских антигенов, — пока не ясно. Судя по всему, появление этих антител не приводит к отторжению трансплантата, так как по истечении длительного времени он способен сосуществовать с большим количеством направленных против него специфических антител. С помощью метода усиления каким-то образом удается скрыть чужеродность трансплантата до тех пор, пока не минует опасность клеточной реакции и организм не выработает обычного иммунитета против донорских антигенов и при этом не станет толерантным к самому пересаженному органу.
При усилении случаются и осложнения, но как метод оно особенно ценно в тех случаях, когда полная иммунодепрессия нежелательна из-за угрозы инфекции патогенными микроорганизмами.
Теперь нам остается рассмотреть толерантность. В перспективе трансплантологи возлагают большие надежды на возможность искусственного наведения у реципиента полной специфической толерантности к тканям донора; это значит убедить одну особь рассматривать другую, и только ее, как «свою». Медавар показал, что при некоторых исключительных обстоятельствах это возможно. Но совершенно очевидно, что эти обстоятельства — возможность ввести реципиенту до или немедленно после рождения клетки от донора — не повторяются в условиях повседневной жизни или в критических ситуациях больничной и врачебной практики. Вслед за Медаваром многие иммунологи настойчиво пытались найти способ, позволяющий сделать одно взрослое животное толерантным к тканям другого избранного животного.
Эксперименты Медавара можно истолковывать двояко. В соответствии с одним предположением иммунная система созревает в определенный момент, до наступления которого любой введенный в нее или представленный ей антиген будет принят как свой. Вторая гипотеза базируется на том, что иммунная система развивается в противоборстве с различными антигенами, включая свои собственные. При этом огромное количество собственных антигенов, постоянно присутствующих в организме, попросту подавляет те лимфоциты (и их потенциальное потомство), которые несут антитела, специфические по отношению к антигенам данного индивида. Обычно предпочитают рассматривать второе предположение, ибо, как доказано, у взрослых животных можно добиться временной толерантности или по меньшей мере «парализовать» иммунную реакцию введением огромных доз антигена.
Делались попытки навести у взрослого животного толерантность по отношению к некоему органу, взятому от конкретного донора, двумя способами. Первый заключался в следующем: «обрушиться» на иммунную систему реципиента в тот момент, когда она начинает реагировать против инородных антигенов. На практике это означает введение очень больших доз химических иммунодепрессоров при получении реципиентом нового органа, с одновременным добавлением АЛС. Это должно затронуть именно те лимфоциты, которые несут антитела, специфические по отношению к трансплантату, и именно тогда, когда они срабатывают в сторону размножения: целое «семейство» специфических лимфоцитов застигается в тот момент, когда распознавание только начинается; размножение лимфоцитов приостанавливается. Если атака удачна, иммунодепрессивное лечение можно прекратить и тем самым избежать другой опасности — беззащитности организма против любых инфекций в течение многих месяцев и даже лет после пересадки. Описываемый метод создания искусственной толерантности, несмотря на теоретические «огрехи», сразу же дал практические результаты и уже применяется в качестве повседневного лечения после клинических трансплантаций.
Второй метод сложнее. Он основан на открытии того факта, что некоторые вещества стимулируют иммунный ответ. Они нередко используются иммунологами как «адъюванты» — добавочные вещества, усиливающие интенсивность реакций. Взяв суспензию клеток от будущего донора и отделив на центрифуге все крупные, видимые структуры, можно получить очень небольшое количество индивидуальных трансплантационных антигенов. Их смешивают с мощными адъювантами и иммунизируют реципиента полученной смесью. Каким-то, пока не совсем понятным образом это «вводит в заблуждение» или' искажает реакции тех лимфоцитов, которые специфичны по отношению к донору, ослабляет или совершенно прерывает реакцию против трансплантата, когда он позже вводится в организм реципиента.
К сожалению, результаты этих исследований во многом непредсказуемы. Методы, успешно примененные при пересадке определенного органа животным одного вида, не годятся для пересадки иных органов животным другого вида. И хотя рассмотренный метод не разработан настолько, чтобы его можно было применить на человеке, доклады, представленные на Международной конференции по пересадкам в сентябре 1970 года, были найдены «ободряющими». Журнал Nature от 26 сентября признавал, что «дальнейшие исследования могут привести к безопасным методам, заставляющим индивида принять трансплантат, не прибегая к продолжительному лечению потенциально опасными препаратами».

1 Облучение организма именно потому и не вошло в практику иммунодепрессивных воздействий, что при этом в равной мере поражаются все быстро размножающиеся клетки. — Прим. ред.

2 Краситель вводится для того, чтобы увидеть под микроскопом количество убитых антителами лимфоцитов; убитые клетки интенсивно окрашиваются. — Прим. ред.

3 Страны социалистического содружества объединены организацией «Интертрансплант».—Прим. ред.

4 Феномен «усиления» детально описан в 50-е годы американскими исследователями Н. Каллисом и Д. Снэллом. — Прим. ред.



 
« Субклинические гипотиреоидные состояния и их оценка   Тениаты - ленточные гельминты »