Начало >> Статьи >> Архивы >> Тело и антитело

Борьба против рака - Тело и антитело

Оглавление
Тело и антитело
Предисловие
Определение науки о самости
Как важно знать, кто вы
Миксина и минога
Наши общие защитные механизмы
Механизм иммунной системы
Иммуноглобулины
Антитела
Лимфоциты
Реакция на антиген
На заре иммунологии
Рождение теории самости
Первые шаги современной иммунологии
Развитие науки
Значение иммунологии
Борьба против рака
Иммунология и воспроизводство
Промахи иммунитета
Аутоиммунитет
Неудачи иммунологии - простуда
Неудачи иммунологии - интерферон
Неудачи иммунологии - малярия
Будущее иммунологии
Иммунология и старение
Феномен усиления и толерантность
Рак, предупреждение беременности, пересадки

Суть ракового заболевания состоит в том, что в организме индивида появляется разновидность — злокачественная линия — его же собственных клеток, которая бесконтрольно размножается и растет до тех пор, пока не нарушит нормального функционирования системы в целом настолько, что она разрушается и индивид умирает. Это общий фактор, позволяющий нам свести в одну категорию множество разнообразных заболеваний; на самом же деле внешние признаки различных форм рака настолько не одинаковы, что иногда общее название не столько проясняет, сколько запутывает дело. Из определения общего фактора вытекает, что рак может возникнуть в любом участке организма и представлять собою как лейкоз — изменение циркулирующих клеток крови (лейкоцитов), так и разрастание плотной опухоли, которая убивает организм, просто-напросто перекрывая один из его главных протоков. Злокачественность рака обусловлена бесконтрольным ростом аномальных клеток. Они размножаются гораздо быстрее, чем нормальные клетки, разрастаются в нежелательных направлениях, проникают в здоровые органы или давят на них. Поверхности раковых клеток более гладкие, чем у нормальных, так что контроль, который одна здоровая клетка осуществляет над другой путем простого контакта, по-видимому, также отсутствует. С раком трудно бороться еще и потому, что мы не знаем, как организм контролирует темпы размножения нормальных клеток, как он указывает им, «куда» расти, как  соприкосновение с соседними клетками влияет на поведение здоровой клетки.
Существуют самые различные способы, которыми пытаются лечить рак ученые разных специальностей. Фармакологи и биохимики надеются найти химические препараты, которые подавили бы раковые клетки, не повредив здоровые, или же обнаружить некое вещество, имеющее первостепенную важность для "метаболизма и размножения раковых, и только раковых клеток, а затем лишить их этого вещества. Биофизики и биологи надеются определить характеристики поверхностного контакта или направления роста клеток.
Ученые других специальностей ищут первопричину изменчивости клеток и пытаются устранить вызывающие ее факторы из жизни организма. Известно, что некоторые химические вещества способствуют возникновению рака. Труднее показать, какие именно изменения они вносят в ранее здоровые клетки и как они это делают. (В частности, из-за отсутствия такого рода сведений некоторые люди все еще сомневаются в том, что курение приводит к раку легких.) Ряд вирусов вызывает раковые заболевания у животных, иными словами, вирусы данного типа, введенные животным данного вида, во многих случаях вызывают определенный вид рака. Предполагается, хотя еще не доказано, что присутствие вируса в клетке искажает генетический аппарат этой клетки и ее потомков. Вирусы определенно вызывают не только рак живого организма, но и злокачественное перерождение клеток в лабораторной пробирке. Но хотя недавно из раковых клеток человека были выделены вирусы, никто пока не доказал, что они могут быть причиной рака у человека,— главным образом потому, что мы не вправе экспериментально вызывать опухоли у людей.
Иммунолог находится как бы на полдороге между теми, кто наблюдает за аномальным поведением злокачественных клеток, и теми, кто задается вопросом о первопричинах злокачественного перерождения клеток. Он спрашивает: становится ли злокачественная клетка также и чужеродной? А если да, то каким образом она избегает иммунной реакции, которую должна была бы вызвать?
Пока еще окончательно не доказано, что первоначальное изменение раковой клетки есть изменение ее генетического материала, но многое свидетельствует о том, что это именно так. Подобное допущение вполне основательно, чтобы рассматривать его как жизнеспособную рабочую гипотезу. Если генетическое изменение достаточно, чтобы лишить эффективности обычные контрольные механизмы, оно, по-видимому, достаточно и для того, чтобы получить внешнее выражение в изменении антигенов на поверхности опухолевой клетки. На ней должны иметься «специфические опухолевые антигены» (СОА). Так оно и есть. Вновь история иммунологии оказывается тесно связанной с исследованиями генетически чистых линий мышей, которые проводились в Бар-Харборе, штат Мэн; именно там в начале 50-х годов Джорджу Снэллу удалось показать существование СОА, хотя мысль об этом впервые возникла двадцатью с лишним годами раньше (тогда от нее на всякий случай отказались из-за отсутствия технических средств для доказательства ее справедливости).
Но и доказав существование СОА, иммунологи не смогли найти простых ответов на бесчисленные дальнейшие вопросы. Например, нельзя было сказать, находятся ли СОА на всех раковых клетках, характерны ли для раковых заболеваний одного типа одинаковые СОА и т. д. и т. п. Тем не менее доказательство существования СОА является надежной отправной точкой для дальнейших исследований. Однако прежде чем подробнее развить эту тему, остановимся на некоторых теоретических аспектах соотношения между раком и иммунитетом.
Теория Макферлана Бэрнета непосредственно связывает само существование рака с существованием иммунных систем. Выше мы уже упоминали об этой теории: она исходит из того, что иммунные системы и рак присущи только позвоночным и что, за исключением редких случаев новообразований у насекомых, объясняющихся, вероятно, наследственными генетическими изъянами, ни рак, ни иммунитет у беспозвоночных не встречаются. Отсюда вывод: рак и иммунитет вполне могли развиваться одновременно. Иммунные системы предназначались против паразитов,
но та самая изменчивость клеток, которая необходима для создания иммунитета, открыла также дорогу злокачественным изменениям. Следовательно, чтобы все-таки обеспечить выживание, иммунная система должна была «научиться» контролировать рак, и это ее назначение, естественно, усиливалось деятельностью против инфекций и паразитов. Иначе говоря, изменчивость клеток, первооснова рака, могла возникнуть как побочное следствие большей дифференциации клеток, вызванной усложнением структуры и функций позвоночных организмов, а иммунная система, возможно, развивалась прежде всего как защитный механизм против рака. Быть может, и сейчас в этом состоит ее главное значение.
Независимо от отношения к этим умозрительным предположениям о происхождении рака и иммунитета мысль о том, что иммунная система является нашей первой линией обороны против рака, все больше укрепляется в умах ученых. Нередко это явление называют «иммунологическим надзором»: подразумевается, что в организме человека непрерывно вырабатываются раковые клетки. Естественно, каждое изменение здоровых клеток в сторону злокачественности начинается с одной отдельной клетки. Из этой злокачественной клетки развивается клон дочерних клеток, каждая из которых также злокачественна, ибо она наследует генетическое изменение первой клетки. Задача иммунной системы — выявлять такие отдельные клетки или их очень небольшие клоны. Система надзора обнаруживает, что на поверхности таких клеток имеются чужеродные антигены, которые говорят о том, что внутри клетки произошло генетическое отклонение οт «своего» стереотипа. Против подобных клеток развивается иммунная реакция, и они постоянно уничтожаются. Следовательно, у человека или животного перерастание рака в болезнь с такими видимыми симптомами, как опухоль, является результатом поломки механизма надзора и уничтожения. У ракового больного нарушены либо система надзора, либо иммунная реакция, которую должен был бы начать организм против клеток, выродившихся в злокачественные. Подобно внешней инфекции, эта болезнь не раз угрожала и тем из нас, кто, к счастью, не страдает раком, но всякий раз наша иммунная система выявляла и уничтожала опасность.
Не будет ошибкой уподобить эту систему полиции или контрразведке. Преступника или предателя надо выявить и обезвредить прежде, чем его действия станут угрожать всему обществу. При этом, однако, не следует вторгаться в жизнь основной массы честных граждан. Но преступник нередко скрывается от преследования именно под личиной добропорядочного гражданина. Даже заподозренный полицией, он может избежать ареста и заключения, наняв чрезвычайно ловких, искусных адвокатов, и всякий раз отделываться легким испугом (антигены слишком слабы, чтобы вызвать полную иммунную реакцию). Существует и третий вариант: полиция сама слишком плоха и слаба.
Мы прибегли к столь пространной аналогии, так как, на наш взгляд, она помогает объяснить, какими путями иммунологи надеются в один прекрасный день добиться успеха в лечении рака. Но, втиснув концепцию «иммунологического надзора» между довольно абстрактной теорией и некой аналогией, мы, возможно, представили ее менее реальной, чем она есть на самом деле. Приведем некоторые доказательства ее реальности.
Для этого вновь обратимся к генетически чистым высокоинбредным линиям мышей, где каждая особь так похожа на другую, что их можно считать идентичными близнецами: любая особь распознает ткани от другой особи той же линии как свои собственные, они легко обмениваются органами. Если пересадить часть опухоли или ввести массу опухолевых клеток животному той же линии, что и донор — носитель опухоли, трансплантат приживется и опухоль начнет расти в организме реципиента. При трансплантации между разными линиями после очень короткого периода роста опухоль будет отторгнута. Это показывает, что трансплантационные антигены опухолевых клеток в общем такие же, как и антигены животного, в организме которого эти клетки росли первоначально.
Но, вводя прививочный материал из здоровых и раковых тканей животных донорской линии животным другой линии, можно вызвать у последних обычное образование антител против этого прививочного материала. При сравнении антисывороток животных, получивших здоровые и раковые ткани, обнаруживаются отличия. Действительно, антисыворотку от животных, получивших раковые ткани, можно заставить реагировать со здоровой тканью от животных донорской линии вплоть до полного израсходования антител против здоровой ткани; однако в антисыворотке все еще будет наблюдаться активность антител. Значит, в раковой ткани имеются дополнительные антигены.
Доказано, что можно иммунизировать животных против раковых заболеваний, вызываемых химическими веществами (канцерогенами) и вирусами. Для этого убитые опухолевые клетки вводят будущему реципиенту — животному той же линии, что и донор. Все последующие попытки пересадить опухоль от донора к реципиенту окажутся безуспешными, поскольку организм последнего дает иммунный ответ против пересаженных опухолевых клеток.
Современные иммунологи всерьез заинтересовались проблемами рака после эксперимента, проведенного в 1951 году Прэном и Мэйном; последние использовали разновидность рака, вызываемую химическим веществом метилхолантреном. С тех пор удалось выяснить, что при вирусных формах рака на поверхности злокачественных клеток имеются антигены, определенно отражающие тот факт, что часть генетического материала вируса внедрилась в генетический аппарат клетки. Все опухоли, наведенные этим вирусом, какой бы участок организма они ни поражали и как бы они ни выглядели, несут один и тот же антиген — отражение внедрившегося вируса.
(При некоторых опухолях как у крыс, так и у человека на поверхности опухолевых клеток были найдены антигены, отсутствующие на здоровых взрослых клетках, но обнаруживаемые на тканях зародышей данных видов. Это наблюдение подтверждает гипотезу о том, что раковые клетки, возможно, «возвращаются» к недифференцированному состоянию, характерному для ранних стадий развития.)
Весьма явные последствия иммунизации легче всего продемонстрировать на примере раковых заболеваний, вызываемых вирусами или химическими веществами. Спонтанно возникающие раковые опухоли, обычно растущие медленнее, обнаруживают гораздо меньшую антигенную активность. Именно этого следует ожидать в том случае, если справедлива теория иммунологического надзора. Было также четко доказано, что иммунная система реагирует на трансплантацию рака точно так же, как на пересадку здорового органа. При отторжении рака особенно важна реакция клеточного иммунитета. Несмотря на производство циркулирующих в крови антител против СОА, они, по-видимому, не способны убить клетки опухоли. Но антитела могут атаковать клетки диссоциированных форм рака, например, при лейкозе или раке костного мозга, когда раковые клетки не образуют плотной опухоли, а циркулируют по отдельности. Действительно, можно ясно продемонстрировать, что феномен усиления путем воздействия антител способствует «успеху» пересадки опухоли: сперва животное-реципиент иммунизируется малыми дозами или убитыми клетками предполагаемого опухолевого трансплантата, а затем, когда в организме реципиента начинают циркулировать антитела, можно пересадить и саму опухоль. Этот прием позволяет пересаживать плотные опухоли от одной линии животных к другой. Наконец, такую пересадку легче осуществить очень молодому реципиенту: именно в этот период жизни, до полного развития иммунной системы, легче наводится и толерантность.

Логический вывод из приведенных данных крайне огорчителен: иммунодепрессивное лечение, применяемое в клинике, чтобы помочь реципиенту избежать отторжения пересаженного органа, не только делает человека более подверженным инфекции патогенных организмов, которые угрожают ему всегда, но и повышает вероятность заболевания раком, пока система надзора выведена из строя. Исследование общих проблем СОА показало, что антилимфоцитарная сыворотка особенно облегчает рост опухолей, поэтому ее широкое использование в клинических пересадках в целом нежелательно. АЛС применялась в опытах как лабораторное средство для классификации иммунологических проблем рака: ее эффект сравнивался с результатами удаления тимуса у молодых животных. Главное назначение АЛ С — атакуя лимфоциты, ослабить реакцию клеточного иммунитета. Удалось выяснить, что введение АЛС вскоре после рождения повышает как вероятность развития опухолей, так и скорость их роста.
Более того, даже обычные химические иммунодепрессанты, применяемые после трансплантаций, способствуют увеличению заболеваемости пациентов раком. До сего дня во всем мире получили почку около 4000 человек. По самым последним данным, примерно у 30 из них развились раковые заболевания, чаще всего ретикулярноклеточные саркомы. Распространенность данного вида рака среди здорового населения— менее 1 случая на 100 000 человек, а среди 3000 реципиентов почки он встречался 12 раз. Разумеется, такая вероятность наведения рака слишком мала, чтобы служить противопоказанием к пересадкам, но она довольно красноречиво свидетельствует о роли иммунной системы в предупреждении раковых заболеваний при обычных условиях.
Если верно, что большинство раковых клеток уничтожается иммунной системой, прежде чем успеет сильно размножиться; если верно, что рак выливается в устойчивые, клинические формы только потому, что поверхностные антигены слишком слабы и не вызывают полной иммунной реакции,— тогда иммунологи должны найти способ усиления иммунной реакции, чтобы удар наносился по уже развившемуся новообразованию. Большинство онкологов и иммунологов согласно с такой постановкой вопроса, а многие иммунологи уже ищут пути лечения раковых больных.
К числу пионеров в этой области следует отнести Эвриона Митчисона, который работал с Джорджем Снэллом в Бар-Харборе в те годы, когда было окончательно доказано существование специфических опухолевых антигенов (СОА). Ныне он возглавляет группу в Национальном научно-исследовательском медицинском институте в Милл-Хилле (Лондон), а его подход к проблеме типичен для многих иммунологов. Ход рассуждений Митчисона сводится к следующему: поскольку СОА развившейся опухоли слишком слабы, чтобы вызвать полную иммунную реакцию, лучше всего поместить на поверхность опухолевых клеток новые «сильные» антигены. Эти новые антигены, или определители, называются «вспомогательными». Не составляет труда прикрепить к поверхности клеток какие-либо молекулы: это делается с помощью хорошо известных химических реакций. Если молекулы, прикрепленные к поверхности клеток, обладают антигенным действием (грубо говоря, если это достаточно крупные молекулы, способные самостоятельно вызывать иммунную реакцию), то задача выполнена. Известно, что ряд гаптенов и некоторые виды белков, обладающих антигенными свойствами, могут быть прикреплены к поверхности клеток; они так часто применялись для других исследований, так хорошо изучены в лабораториях, что их воздействие поддается количественной оценке. Это превосходные «помощники». У больного берут популяцию опухолевых клеток и помещают на них определитель клеточной поверхности. Если с этой целью используется наиболее изученный гаптен, динитрофенол, то вся процедура сводится к простой химической реакции в пробирке. Измененные клетки пересаживают мыши той же линии, у которой неизмененные раковые клетки хорошо приживаются. При лечении человека измененные клетки его собственной опухоли возвращаются ему же. Появление вспомогательных определителей — новых антигенов — вызывает иммунную реакцию у реципиента пересаженных клеток, даже если им оказывается владелец клеток, теперь претерпевших изменение. Но реакция против вспомогательных антигенов усиливает и реакцию против СОА, которые находятся поблизости на поверхности клетки. Лимфоциты, специфические по отношению к СОА, чья активность, таким образом, повысилась, сильнее воздействуют на специфические антигены первоначальной опухоли и разрушают ее клетки.
В последние два года проведено немало экспериментов для доказательства этих выводов. В лабораторных опытах использовались крысы и мыши, в клинических — раковые больные. Одни результаты весьма обнадеживают, другие не вселяют оптимизма. При истолковании результатов и разработке последующих опытов трудность заключается в том, что никто точно не знает, как именно действуют вспомогательные антигены. Ясно, что в некоторых случаях они и в самом деле помогают — в том смысле, что первоначальная опухоль подвергается сильной атаке. Возможно, вспомогательные антигены как-то ослабляют измененные клетки — видимо, так же, как ослабляются бактерии и вирусы при изготовлении вакцин против инфекционных заболеваний. Не исключено, что иммунная реакция против измененных, ослабленных клеток поражает и опухоль, то есть благотворна для больного.
Ученые рассматривают и ряд других механизмов. Быть может, вспомогательные антигены создают на измененных клетках уязвимое место; либо переносят их в такие области, как лимфатические узлы, где иммунная реакция усиливается местным эффектом; либо, наконец, само их присутствие как-то модифицирует структуру СОА измененных клеток, а это в свою очередь усиливает реакцию, распространяющуюся и на СОА неизмененных клеток.
Несмотря на известную привлекательность, упомянутые механизмы не представляют большого интереса для иммунологической теории.
Наибольший интерес вызвало бы доказательство того, что благотворный эффект вспомогательных определителей объясняется их стимулирующим воздействием на реакции клеточного иммунитета. Это способствовало бы подлинной эффективности метода, ибо именно клеточную реакцию мы стремимся вызвать против опухоли.
Существует немало данных, указывающих на то, что деятельность вспомогательных антигенов является частью механизма клеточного иммунитета. Известно, например, что при введении гаптена, связанного с неким белком, клеточные реакции иммунитета стимулируются только против данного белка-носителя и оказываются невключенными, если затем вводится гаптен, связанный с каким-то другим белком. Точно так же если антитела против белка-носителя вырабатываются в организме другого животного, а затем вводятся реципиенту, то вспомогательного эффекта не наблюдается. Рассматривая вспомогательный эффект с точки зрения продолжительности, можно предположить, что он на самом деле часть реакции клеточного иммунитета: он появляется очень скоро после иммунизации, задолго до того, как организм реципиента успевает выработать большое количество антител, а быстрый ответ — характерная черта клеточной реакции. Наконец, опыты, в которых АЛС использовалась в сочетании с методом вспомогательных антигенов, показали, что результаты сильно варьируют в зависимости от доз АЛС и времени их введения. Поскольку АЛС, атакуя в первую очередь циркулирующие тимус-зависимые лимфоциты, воздействует главным образом на клеточную реакцию, представляется, что различия в эффекте вспомогательных антигенов при одновременном введении АЛС объясняются тем фактом, что деятельность этих антигенов связана с клеточной реакцией.
Несмотря на отсутствие твердых научных данных, иммунологи надеются доказать, что тимус-зависимые лимфоциты и лимфоциты — производители антител сотрудничают друг с другом. Как полагают, Т-лимфоциты (циркулирующие долговечные лимфоциты, отвечающие как за иммунологическую память, так и за реакции клеточного иммунитета), сталкиваясь с антигенами на поверхности клеток, не только быстро размножаются, но и буквально подхватывают антиген какой-то частью своей молекулярной структуры. Затем они преподносят его лимфоцитам — производителям антител, чтобы стимулировать последние (В-лимфоциты) к выработке антител и уничтожению несущей антиген клетки. Полагают также, что вспомогательные антигены активизируют этот процесс, либо помогая Т-лимфоцитам получше «захватить» антиген, либо стимулируя В-лимфоциты эффективнее, чем это делают, скажем, слабые СОА.
Пока все сказанное следует отнести к области умозрительных догадок. Если они подтвердятся, то изучение связи между возникновением рака и иммунной системой в очередной раз поможет решить одну из теоретических проблем иммунологии: проблему отношений между двумя семействами лимфоцитов, двумя орудиями иммунной системы. Вооруженные новыми знаниями, иммунологи постарались бы найти более действенные способы, быть может, более  эффективных «помощников» для усиления естественной иммунной реакции против опухолей.
Но было бы несправедливо считать, что усилия иммунологов в борьбе против рака носят чисто теоретический характер, направлены прежде всего на решение их собственных профессиональных проблем, а лечение больных — всего лишь производное благо. Иммунологическое лечение рака уже началось. Одна из самых обширных программ такого рода выполнена в больнице городка Вильжюиф близ Парижа профессором Жоржем Матэ из Института онкологии и иммуногенетики. Матэ по праву стяжал себе славу одного из ведущих специалистов по облучению, лучевой болезни и костному мозгу. В конце 1969 года в журнале British Medical Journal он сообщил о лечении 20 пациентов, страдавших одной из разновидностей лейкоза. По мнению Матэ, иммунологический метод должен был сработать лучше, если число раковых клеток максимально снижено. С этой целью все его больные прошли полный курс лечения химическими препаратами, которые убивают клетки белой крови (в настоящее время применение этих препаратов для уменьшения количества лейкозных клеток является, по сути дела, единственным способом борьбы с этой болезнью, которая обычно быстро приводит к фатальному концу). Когда максимально возможное количество лейкозных клеток погибло, ученый приступил к иммунологическому лечению.
Некоторым своим пациентам он стал постоянно вводить БЦЖ — ослабленную разновидность возбудителя туберкулеза, ныне систематически применяемую для противотуберкулезных вакцинаций (см. гл. 2). Каждый четвертый или восьмой день больные получали новую дозу с целью общего, неспецифического стимулирования иммунной системы. Другим больным он инъецировал большое количество убитых злокачественных клеток крови, собранных среди людей, страдающих лейкозом. Еще одной группе пациентов вводили как БЦЖ, так и лейкозные клетки. Наконец, имелась контрольная группа больных, которая получала лишь общепринятое химиотерапевтическое лечение. Чтобы лучше понять результаты исследований Матэ, необходимо пояснить, что в течение некоторого времени химиотерапия помогает всем больным, но поскольку неубитые, выжившие раковые клетки размножаются бесконтрольно быстро, то в конце концов наступает рецидив. Практически нельзя сказать, что больной лейкозом окончательно «выздоровел» в обычном смысле этого слова, то есть навсегда избавлен от недуга: эффективность лечения измеряется лишь отрезком времени до «рецидива».
В опыте Матэ у всех пациентов, получавших общепринятую химиотерапию, рецидив наступил примерно в обычное время. Более чем у половины больных, которые проходили курс иммунотерапии, также произошли рецидивы. (Возможно, это еще один признак недостаточности реакции клеточного иммунитета.) Четверо пациентов довольно долго чувствовали себя хорошо, но затем, в различные сроки после окончания химиотерапии—от семи месяцев до двух с половиной лет, — болезнь рецидивировала. Тем не менее имеется пациент, который хорошо себя чувствует через три с лишним года с момента иммунотерапии, а четверо жили без рецидивов более двух лет. Всего же семеро из двадцати пациентов, получавших иммунологическое лечение, свыше года живут без рецидивов и продолжают курс лечения.

Лечение Матэ — и это, пожалуй, самое важное— иллюстрирует общий метод, посредством которого иммунология, вероятнее всего, широко включится в разработку проблемы рака. Представляется, что до решения основных теоретических аспектов иммунного надзора и его механизма клинические успехи скорее всего будут связаны с лечением опухолей современными стандартными способами: хирургическим путем и методами лучевой терапии; завершает дело химиотерапия. При лечении опухолей и лейкоза проблема состоит в следующем: почти невозможно с уверенностью сказать, что все раковые клетки до единой удалены либо убиты химическими препаратами или облучением. Пока в организме остается хоть одна раковая клетка, их размножение может возобновиться. Но именно с немногими разрозненными клетками и призвана наилучшим образом справляться иммунная система, ибо в этом состоит ее естественная функция иммунного надзора. Итак, вполне вероятно, что именно такой иммунологический подход найдет широкое применение в лечении рака.



 
« Субклинические гипотиреоидные состояния и их оценка   Тениаты - ленточные гельминты »