Начало >> Статьи >> Архивы >> Тело и антитело

Иммунология и воспроизводство - Тело и антитело

Оглавление
Тело и антитело
Предисловие
Определение науки о самости
Как важно знать, кто вы
Миксина и минога
Наши общие защитные механизмы
Механизм иммунной системы
Иммуноглобулины
Антитела
Лимфоциты
Реакция на антиген
На заре иммунологии
Рождение теории самости
Первые шаги современной иммунологии
Развитие науки
Значение иммунологии
Борьба против рака
Иммунология и воспроизводство
Промахи иммунитета
Аутоиммунитет
Неудачи иммунологии - простуда
Неудачи иммунологии - интерферон
Неудачи иммунологии - малярия
Будущее иммунологии
Иммунология и старение
Феномен усиления и толерантность
Рак, предупреждение беременности, пересадки

На первый взгляд младенец самим фактом своего существования опрокидывает иммунологическую теорию. Это успешная трансплантация без помощи хирурга или иммунолога. Ребенок, несомненно, чужероден по отношению к матери: половина его наследственного материала получена от отца, иными словами, на поверхности его клеток имеются антигены, чужеродные для матери. Опыты на животных показали, что обычно новорожденный отторгает кожный трансплантат от матери, и наоборот. Почему же организм матери не отторгнет младенца еще в утробе?
Пойдем дальше, к самым истокам процесса. Позволительно задать вопрос: почему организм женщины не отторгает мужское семя? Нормальный половой акт предполагает введение в женский организм большого количества абсолютно чужеродных клеток, которые вполне могли бы вызвать иммунную реакцию организма женщины. Однако этого, по-видимому, не происходит. В чем же причина?
В настоящее время на эти вопросы нет ответа. Вернее, есть целый ряд вариантов, но ни один из них не имеет достаточно твердого научного обоснования. Однако выяснить, какой из возможных ответов окажется правильным,— задача, увлекательная не только для иммунологов и физиологов, но и весьма ценная с практической точки зрения. В решении указанных проблем иммунологии и воспроизводства, так сказать, в «жизненном» применении полученных знаний и заключается третий аспект значения современной иммунологии.
Очевидно, трансплантат, то есть младенец, обладает какими-то преимуществами, коль скоро он неуязвим для иммунной системы. Вероятно, между организмом матери и зародышем существует некий барьер, непреодолимый для иммунной системы матери. Но при ближайшем рассмотрении этого предполагаемого барьера деятельность его оказывается в высшей степени выборочной, а природа строения представляется весьма умозрительно. Ибо барьер пропускает иммуноглобулины, то есть антитела, от матери к ребенку. Это, несомненно, относится к IgG, самому распространенному типу антител — обычных антител против инфекционных заболеваний. Большинство людей знает, что уже с момента появления на свет в течение первых месяцев жизни младенец обладает некоторым иммунитетом против инфекционных болезней. Если мать переболела корью, ее противокоревые антитела передаются ребенку, так что на самом раннем этапе он оказывается защищенным. Грубо говоря, этот механизм представляется эволюционным приспособлением, «прикрывающим» ребенка в течение времени, которое требуется, чтобы его собственная иммунная система созрела и могла бороться с агрессорами. Но в некоторых случаях, подробнее рассматриваемых ниже, материнские антитела преодолевают барьер и в прямом смысле слова атакуют клетки плода.
Более -того, клетки зародыша могут преодолевать барьер и поступать в кровоток матери —это чаще всего происходит с клетками красной и белой крови во время родов. Но это может случиться и раньше, особенно при кровотечениях, свойственных женщинам с высоким кровяным давлением в последние шесть недель беременности. Барьер, видимо, главным образом предупреждает переход трансплантационных антигенов от ребенка к матери и лимфоцитов от матери к ребенку, чтобы не допустить реакции клеточного иммунитета против плода. К сожалению, имеющихся сведений либо недостаточно, либо они сомнительны и даже противоречивы. Однако, как показали новейшие исследования, на материнской стороне плаценты действительно имеется некий барьер — возможно, слой крупных молекул, называемых мукополисахаридами, которые очень распространены в биологических структурах.
Мы назвали ребенка «успешным трансплантатом», а, как уже известно, трансплантат в некоторых отношениях похож на рак — по крайней мере с точки зрения иммунной системы. Недавно начаты весьма увлекательные исследования, проводимые главным образом именно в этом аспекте. Небольшую группу клеток, развившихся из оплодотворенной яйцеклетки млекопитающих, ученые имплантируют в стенку матки. Выяснилось, что ее поведение там в первое время весьма напоминает инвазивный рак. Более того, на этой стадии она не вызывает иммунной реакции у матери, а между тем именно в этот период должен был бы проявиться иммунологический надзор. Если эту небольшую группу клеток, о которой идет речь и которая представляет собой эмбрион на самой ранней стадии развития, изъять из матки, естественного места его пребывания, и пересадить в другую часть того же организма или даже в организм совсем другого животного, то в начале она будет вести себя точно так же, как в матке, то. есть подобно ткани инвазивного рака.
Можно, например, выращивать эмбрион мыши на ранней стадии в яичках мыши-самца или среди почечных клеток матери. И в том, и в другом случае группа быстро размножающихся клеток защищена от иммунной реакции тканей организма-хозяина. Возможно, это достигается тем, что растущий эмбрион окружает себя слоем прозрачной защитной ткани. Возникает вопрос: не так ли удается выжить и разрастающимся раковым клеткам? Выяснение деталей этого процесса имеет бесспорное значение для иммунологии, онкологии, физиологии и эмбриологии. Среди пионеров проводимых исследований назовем знаменитого французского ученого Андре Львова и блестящего молодого ученого из Оксфорда Дэвида Кёрби, трагически погибшего в автомобильной катастрофе два года назад.
В ходе исследований получены кое-какие практические результаты. Мы пока не знаем, почему женский организм не отторгает мужскую сперму, но у некоторых бесплодных женщин, обращавшихся за медицинской помощью, действительно происходила иммунологическая реакция против семени их мужей; иммунодепрессанты помогли им родить желанных детей. И хотя успехи кажутся крайне скромными, ибо помощь была оказана лишь группе пациенток, суть этого явления в другом: оно открывает возможность иммунологического предупреждения беременности.
По-видимому, теоретически ничто не препятствует искусственной иммунизации женщины против сперматозоидов. Сейчас некоторые ученые работают над этой проблемой. Преимущество по сравнению с различными видами распространенных в наши дни химических противозачаточных средств заключается в отсутствии опасных побочных эффектов и в долговременном действии одной короткой процедуры. Вопрос другой: обратим ли этот эффект? Иными словами, сможет ли женщина, пожелавшая иметь ребенка, освободиться от иммунитета против мужских клеток? Но это, видимо, проблема далекого будущего.
Более насущным и пока гораздо более практичным является метод, разработанный иммунологами и применяемый главным образом в клинической диагностике и для лечения осложнений, связанных с деторождением.
Введя понятие антитела с его необычной специфичностью по отношению к данному единственному типу молекул, иммунологи вложили исключительно тонкое орудие в руки представителей других биологических наук. Теперь ученые могут распознавать ничтожно малые количества биологических веществ, даже когда они входят в крупные комплексы молекул, типичных для живого существа. В частности, метод радиоиммунного анализа очень помог физиологам в распознавании и выделении гормонов.
Гормоны — химические посланцы организма. Они вырабатываются во многих местах — в основании головного мозга, различными эндокринными органами, органами размножения — и циркулируют в кровотоке, достигая тех или иных органов и с высокой степенью специфичности стимулируя их к соответствующей деятельности. Достаточно чрезвычайно малых доз гормона, чтобы видоизменить деятельность организма. У женщин наличие в моче гормона — хорионального гонадотропина — служит признаком беременности. С выделением этого гормона врачи получили возможность проводить быстрый и несложный тест на беременность. Делается это так. Некоторое количество гормонов вводится кроликам для производства антисыворотки. Кроме того, гормон присоединяется к убитым и стабилизированным клеткам красной крови. При смешивании кроличьей противогормонной антисыворотки с клетками крови, обработанными гормоном, происходит агглютинация: связываясь с гормоном на поверхности клеток, антитела склеивают их. Но если к смеси добавляется «свободный» гормон, находящийся в моче беременной женщины, антитела предпочитают связываться с ним, а не с гормоном на клетках, поэтому последние на агглютинируются. Это воздействие поддается количественному измерению: «торможение гемагглютинации» прямо пропорционально количеству свободного гормона в образце мочи. Описываемым методом обнаруживается присутствие всего лишь 20—40 единиц гормона в литре мочи, в то время как прежний, чисто биологический тест Фридмана требовал наличия 1000—2000 единиц гормона на литр, чтобы дать определенный ответ о беременности.
Радиоиммунный анализ может оказаться в десятки раз чувствительнее, чем описанный иммунологический тест. Действительно, сейчас это наилучший метод определения многих гормонов, например гормона роста, или гастрина, в клинике. Разумеется, предварительно эндокринологи или лечащие врачи должны выделить некоторое количество гормона. Полученный материал или же образцы такого же гормона, взятые от животных, используются для приготовления антисыворотки— чаще всего на морских свинках, которые вырабатывают очень хорошие антитела против гормонов. Затем гормон метят радиоактивными атомами. Известные количества меченого гормона и антисыворотки добавляются к сыворотке крови человека, у которого требуется выяснить наличие и количество гормона. Антисыворотка соединяется с меченым и немеченым гормоном в том же соотношении, в каком они имеются в пробирке. Комплекс антитело — гормон выпадает в осадок, отделяемый от смеси. Измеряя радиоактивность, можно с высокой точностью подсчитать количество меченого гормона в осадке и, следовательно, количество немеченого гормона в исходном образце. Радиоиммунный анализ позволяет обнаруживать до 3 пг 1 гормона.  Этот метод нашел также широкое применение для определения количества инсулина в кровотоке больных диабетом.
Вообще антитела могут применяться для выявления любого количества ферментов, гормонов и других биологических веществ. Используя антитела, помеченные флуоресцирующим красителем, можно даже проследить, в каких органах вырабатываются или действуют гормоны и ферменты.
Но величайшим достижением иммунологии было открытие метода, позволяющего преодолеть гемолитическую болезнь у новорожденных. Слово «гемолитический» указывает на основной процесс, «лизис», то есть расщепление и гибель клеток крови младенца. Большинству из нас это заболевание известно как физиологическая желтуха у резусных детей.
Опасность осложнения возникает с момента установления у матери отрицательного, а у отца — положительного резус-фактора. Эти термины свидетельствуют о присутствии (или отсутствии) на клетках крови некоторых антигенов, весьма сходных с хорошо знакомыми нам группами крови АВО. У огромного большинства людей имеются резусные антигены, число женщин с отрицательным резус-фактором очень невелико: например, в Англии, по оценкам, ежегодно рискуют столкнуться с проблемой «резусного ребенка» 64 000 женщин при общем количестве рождений приблизительно 800 000 в год. Если при беременности в кровоток женщины с отрицательным резус-фактором проникнут клетки крови ее ребенка, унаследовавшего от отца положительный резус-фактор, она иммунизируется и вырабатывает антитела против резус- фактора. При следующей беременности противорезусные антитела, находящиеся теперь в системе матери, могут преодолеть «барьер» в плаценте и атаковать клетки крови ребенка, пребывающего в утробе. Сила этого нападения бывает различной: оно либо угрожает ребенку смертью еще до рождения, либо заканчивается всего лишь легкой формой желтухи. Нередко приходится заменять всю собственную кровь ребенка массированным переливанием свежей крови сразу же после рождения. Эта свежая кровь поддерживает- жизнь ребенка до тех пор, пока антитела от матери не утратят активности; затем у ребенка восстанавливается самостоятельное кровоснабжение.
Разумеется, так происходит не со всеми резус-положительными детьми, рождающимися от резус-отрицательных матерей. Это может случиться только при второй и последующих беременностях, так как надо, чтобы кровь первого ребенка иммунизировала организм матери. К тому же клетки крови младенца не всегда поступают в кровоток матери; это бывает только при кровотечениях или во время родов, когда плацента повреждается или рвется. Вероятность иммунизации матери — всего лишь 1 : 10. Но в 20% случаев организм женщин, которым грозит подобная опасность, дополнительно защищен: если кровь матери несовместима с кровью ребенка по линии антигенов АВО, то клетки крови ребенка, проникающие в кровоток матери, разрушаются прежде, чем успевает произойти иммунизация против резус-фактора.
Именно эти сравнительно редкие случаи естественной защиты против явления, получившего научное название «изоиммунизации», дали ключ к решению проблемы. Понятия «резус-положительный» и «резус- отрицательный» — очень упрощенные. Все дело в том, что резус-фактор контролируется не одним, а несколькими взаимосвязанными генами.
Группа ученых из Ливерпуля во главе с К. Кларком изучала генетику бабочек вне всякой связи с проблемой резусных детей. Среди самок вида Papilio тетпоп имеется два распространенных типа: у одних нет хвостика на крыльях, черное туловище и большое белое пятно на задних крыльях; у других хвостик есть, туловище желтоватое, а пятно маленькое. Эксперименты показали, что преобладает второй генотип, причем всего одного гена достаточно, чтобы перевести первый тип во вторую, доминирующую форму. Но часто появлялись и самки третьего типа — с хвостиком на задних крыльях, черным туловищем и маленьким белым пятном. Так что окончательные характеристики определялись не одним, а несколькими взаимосвязанными генами, которые, кроме того, взаимодействовали с половыми генами, поскольку самцы этого вида выглядели совершенно иначе.  По аналогии Кларку пришла мысль: если бабочки наследуют внешние признаки таким же образом, как человек наследует резус-фактор, то, подражая природе, мы сможем бороться с изоиммунизацией. Несовместимость по линии антигенов АВ0 разрушает резус-положительные клетки ребенка, прежде чем они успевают иммунизировать мать. Следовательно, надо искусственно создать несовместимость. Теперь резус-отрицательной женщине, родившей резус-положительного ребенка, немедленно вводят антитела против резус- фактора, выработанные в другом организме. Эти антитела убивают резус-положительные клетки крови ребенка, прежде чем они успевают иммунизировать мать. В результате при следующей беременности у нее отсутствуют собственные антитела против резус-фактора, которые могли бы пагубно отразиться на крови ребенка. Инъекция антител против резус- фактора не вредит ни первому ребенку, ибо он уже родился, ни матери, поскольку она и так резус-отрицательна.
До внедрения гипотезы в клиническую практику пришлось проделать большую работу. Сначала Кларк испытал метод на нескольких добровольцах-мужчинах. Резус-отрицательным мужчинам вводили резус- положительную кровь, а затем тут же — антитела против резус-фактора. В большинстве случаев они срабатывали: мужчины не иммунизировались против резус-фактора на клетках резус-положительной крови. Затем последовали первые клинические испытания. Некоторым резус-отрицательным женщинам, родившим в первый раз резус-положительного ребенка, немедленно после родов вводили антитела против резус-фактора. Инъецированные антитела выводятся из организма несколько месяцев спустя; следовательно, критерием успеха должно было служить отсутствие антител против резус-фактора по истечении срока действия искусственных антител. Вопрос стоял так: будут ли производиться в организме женщин собственные антитела против резус-фактора, которые могли бы повредить следующему ребенку? Исследователи надеялись, что их методом удастся защитить в лучшем случае 75% женщин. На самом же деле первые результаты свидетельствовали о почти 100%-ном успехе.

Однако ученые сомневались: не было ли введение «пассивных» антител просто маскировкой того факта, что женщины все же были иммунизированы резус- фактором? Окончательный ответ можно было получить лишь во время следующей беременности. Опасения не оправдались. Сейчас лечение применяется во многих медицинских центрах. До сих пор оно почти всегда было успешным.
По чистой случайности тот же принцип почти одновременно был открыт в 1967 году американскими учеными. В США совершенно независимо проводились исследования в Колумбийском и Корнеллском университетах в Нью-Йорке, а также в Лонг-Биче ,(Калифорния). Полученные данные подтверждают перспективность этого метода.
Правда, не решена еще одна чисто практическая проблема. Поскольку крайне трудно определить, получила ли резус-отрицательная женщина клетки крови от резус-положительного ребенка, идеально было бы делать всем таким женщинам инъекции сразу же после родов. Но для этого понадобилось бы очень большое количество антител против резус-фактора, а получить их можно только из организма резус-отрицательных мужчин: добровольцам вводят резус-положительную кровь, а затем берут от них сыворотку. При этом не исключены случаи заболевания сывороточной (инфекционной) желтухой, пусть даже крайне редкие.
И все-таки проблема резусных детей решена. Иммунология может записать на свой счет важное практическое достижение в области воспроизводства, хотя, принимаясь за лечение младенца, этого привилегированного представителя рода человеческого, иммунолог вынужден признать, что его наука вообще-то поставила больше вопросов, чем решила. 2


1 1 пг (пикограмм) = 10-12 г, — Прим. ред.

2 К тому времени, когда шла корректура этой книги, профессор Кларк и его сотрудники опубликовали результаты самой широкой проверки своего метода (журнал British Medical Journal, January 11, 1971). Они оказались в высшей степени удовлетворительными и окончательно доказали, что благодаря новому лечению множество матерей с отрицательным резус-фактором защищены при последующих беременностях.



 
« Субклинические гипотиреоидные состояния и их оценка   Тениаты - ленточные гельминты »