Начало >> Статьи >> Архивы >> Тело и антитело

Аутоиммунитет - Тело и антитело

Оглавление
Тело и антитело
Предисловие
Определение науки о самости
Как важно знать, кто вы
Миксина и минога
Наши общие защитные механизмы
Механизм иммунной системы
Иммуноглобулины
Антитела
Лимфоциты
Реакция на антиген
На заре иммунологии
Рождение теории самости
Первые шаги современной иммунологии
Развитие науки
Значение иммунологии
Борьба против рака
Иммунология и воспроизводство
Промахи иммунитета
Аутоиммунитет
Неудачи иммунологии - простуда
Неудачи иммунологии - интерферон
Неудачи иммунологии - малярия
Будущее иммунологии
Иммунология и старение
Феномен усиления и толерантность
Рак, предупреждение беременности, пересадки

Аутоиммунитет в корне отличается от аллергии тем, что тут речь идет определенно о дефекте. Это — болезненное состояние. Однако механизмы, участвующие в аутоиммунных расстройствах, как и многие видимые симптомы, такие же, как при аллергии. Теперь модно называть эти болезни «аутоаллергическими». Тем не менее во избежание путаницы мы будем придерживаться прежнего названия.
Аутоиммунитет означает, что организм иммунологически реагирует против своих собственных тканей. Антитела вырабатываются против антигенов, находящихся на клетках организма, как если бы эти антигены принадлежали другой особи. Иными словами, аутоиммунитет — это восприятие своего как чужого. Тот факт, что при некоторых типах аутоиммунного расстройства в отсутствие иных возбудителей можно обнаружить аутоантитела, подтверждает основную иммунологическую теорию, ибо у здорового человека аутоантител нет.
Но заметьте, мы вовсе не сказали, что производство аутоантител — причина болезни. Эта оговорка отражает общее состояние наших знаний об аутоиммунных расстройствах, состояние неопределенности и противоречивых мнений. А каким ясным казался аутоиммунитет, когда его впервые открыли! Он подтверждал торжество новых иммунологических теорий и, казалось, сулил огромные успехи в борьбе против болезней, которые раньше не умели лечить из-за отсутствия у них явной причины. Теория аутоиммунитета все еще существует, открытия подтверждают справедливость подхода к иммунитету, который основан на различии «своего» и «несвоего»; но при столкновении с каждым отдельным «аутоиммунным заболеванием» концепция становится расплывчатой и от нее ничего не остается.
Великий Эрлих еще в 1901 году предвидел или по крайней мере допускал катастрофические последствия аутоиммунитета:

Организм обладает рядом приспособлений, которые не позволяют реакции иммунитета, столь легко вызываемой всеми видами клеток, действовать против собственных составных частей и таким образом порождать аутотоксины. Проведенные нами исследования подтвердили эту точку зрения, так что есть основания утверждать, что организм «боится аутотоксикоза». Естественно, эти приспособления имеют величайшее значение для существования индивида.

Одновременно он утверждал: «Катастрофа может наступить только тогда, когда повреждены внутренние регулирующие устройства». Шестьдесят девять лет спустя лондонский ученый Дж. Дэйси так комментировал слова Эрлиха: «Концепция «боязни аутотоксикоза» до сих пор остается в силе, и, хотя внутренние регулирующие устройства во многом еще неизвестны, предположение о том, что их поломка может повлечь за собой самые серьезные опасности, по- прежнему верно».
Аутоантитела впервые наблюдались в ходе экспериментов в 30-х годах при весьма особых обстоятельствах. В организме имеются ткани, антигены которых как бы совершенно специфичны по отношению к самим себе: ткань хрусталика глаза, сперматозоиды, некоторые ткани головного мозга. Обычно все эти ткани отделены от остальной части организма особыми барьерами, которые не допускают к ним циркулирующую кровь. Когда же в процессе экспериментов подопытным животным ввели эти ткани от других особей того же вида, у них стали вырабатываться антитела, которые, как было установлено, реагировали против соответствующих тканей собственного организма. Но эти аутоантитела представлялись неопасными; они отсутствовали при болезнях и появлялись только при «форсированных» обстоятельствах эксперимента, поэтому казалось, что они не имеют отношения к клиническим заболеваниям человека.
Затем в 1945 году Кумбс, Мурэнт и Рэйс открыли аутоантитела, связанные с клетками красной крови и, по-видимому, разрушающие их при одной малоизученной форме анемии у человека. Не прошло и года, как Бурмен показал, что реакция Кумбса положительна (то есть аутоантитела присутствуют) у тех пациентов, которые заболели этой же болезнью в зрелом возрасте, но не у тех, чья болезнь была врожденной или наследственной. Эта форма анемии называется гемолитической (слово «гемолитический» означает, что происходит разрушение клеток красной крови). Однако, как ни странно, никто не распознал в описанной болезни расстройства, которое мы теперь называем аутоиммунным. Видимо, это можно объяснить только тем поразительным обстоятельством, что в тогдашних теориях не было места для аутоиммунных болезней. Эрлиха почти забыли, а современной иммунологии как науки еще не существовало. И тут мы в который раз должны вспомнить о роли, которую сыграла иммунологическая концепция Бэрнета: когда его теория получила широкое признание, обрели смысл накопленные медиками сведения.
Как мы уже имели возможность убедиться, в самом начале 50-х годов доказательство существования и возможности искусственного наведения толерантности неожиданно вызвало к жизни теорию Бэрнета. Однако, если на самой ранней стадии жизни не «убедить» организм, что некая чужеродная ткань — самая что ни на есть своя, то впоследствии он будет реагировать против других инородных антигенов. Остается ответить на вопрос, как иммунная система «знает», что — свое, а что — несвое. Мы полагаем, что организм производит лимфоциты, способные распознавать все возможные антигены. Нет видимых причин, по которым он не мог бы вырабатывать лимфоциты, способные реагировать против его собственных антигенов. Объяснение, правда недоказанное, гласит, что каждый из нас «толерантен» по отношению к самому себе. На ранней стадии развития иммунной системы, непосредственно до и после рождения, лимфоциты, производимые против своих антигенов, подавляются огромным количеством последних. Вся система реагирования против самого себя парализуется присутствием огромного количества своих антигенов, точно так же как огромные дозы чужеродных антигенов парализуют иммунную систему взрослого подопытного животного.
Далее, толерантность, создаваемая по методу Медавара, сохраняется только при постоянном присутствии инородных антигенов. Что же касается нашего собственного организма, то те лимфоциты, которые могли бы реагировать против него, постоянно парализованы огромными дозами собственных антигенов, естественно находящихся в организме. (Но, возможно, исходные лимфоциты, направленные против своих антигенов, погибают еще до того, как смогут размножиться, и это исключает появление их потомков.)
Как только до некоторой степени утвердился такой взгляд на природу иммунитета и самотолерантности, стало ясно, что теоретически иммунная система может «подвести» и допустить производство аутоантител. Любая поломка такого рода должна привести к самонападению. Года через два после публикации работы Медавара, Биллингэма и Брента существование аутоиммунных болезней было доказано неоспоримо. Но доказательством послужила не гемолитическая анемия, а довольно редкое заболевание щитовидной железы, называемое болезнью Хасимото.
В 1956 году американские ученые Э. Витебский и Н. Роуз доказали, что, если ввести кроликам тиреоглобулин от других кроликов в смеси с подходящим адъювантом (стимулирующим веществом), у животных возникает скоротечное воспаление щитовидной железы и будут вырабатываться антитела против собственного тиреоглобулина. Как известно, щитовидная железа находится у основания шеи; ее главная задача — регулировать скорость химических процессов в организме, а ее главный продукт — тиреоглобулин. Грубо говоря, чем больше его вырабатывается, тем активнее человек. Соответственно, если тиреоглобулина вырабатывается недостаточно, человек становится вялым, апатичным. Но опыт американских исследователей можно уподобить уже упомянутым экспериментам 30-х годов, ибо обычно тиреоглобулин не поступает в кровообращение: он вырабатывается щитовидной железой и задерживается ею. Роуз позднее доказал, что это происходит иначе, но работа американских ученых дала толчок исследованиям Айвена Ройта и Деборы Дониак из Миддлсекской больницы в Лондоне.
Ройт размышлял над проблемой рака и иммунитета. Он изучал вопросы образования опухолями собственных антигенов и пытался выяснить, нельзя ли вызвать нормальную иммунную реакцию организма против этих антигенов. Дебора Дониак работала в той же больнице, но гораздо ближе соприкасалась с клинической практикой. Она занималась болезнью Хасимото, изучала гамма-глобулины, присутствующие у страдающих ею пациентов. В частности, она заметила, что в щитовидной железе больных очень много плазмоцитов, вырабатывающих антитела. Сопоставив факты с сообщением американских ученых, Ройт и Дониак предположили, что болезнь Хасимото, возможно, является аутоиммунным заболеванием, при котором организм атакует свои собственные ткани. Как только эта мысль утвердилась в их умах, оставалось лишь провести сравнительно простой тест. Не понадобилось долгих месяцев терпеливых исследований высокоинбредных лабораторных мышей. По словам самого Ройта, «все было устроено за несколько дней. Мы просто смешали экстракты от пациентов и их сыворотки и подождали, пока выпадет осадок».
Иными словами, ученые взяли ткань щитовидной железы от пациентов, страдающих болезнью Хасимото, и добавили к ней сыворотку их собственной крови, причем щитовидная ткань каждого пациента смешивалась с его же гамма-глобулинами. Затем они стали ждать, не появится ли знакомый осадок, свидетельствующий о том, что антитела из сыворотки крови связываются с составными частями щитовидной железы больного. Ответ был ясен: у людей с болезнью Хасимото вырабатываются аутоантитела, которые атакуют их собственную щитовидную ткань.
Как только был обнаружен явный случай аутоиммунного заболевания, ученые стали выискивать признаки аутоиммунитета почти при всех болезнях, причина которых была неизвестна, и очень скоро нашли их. Аутоантитела обнаружились при красной волчанке, нефрозе, множественном склерозе, болезни Аддисона, язвенном колите и хронических заболеваниях печени. Добавьте к этому списку гемолитическую анемию, при которой были впервые найдены аутоантитела, а также злокачественную анемию. Аутоантитела присутствуют также при ревматическом артрите и истинном ревматизме. Последнее открытие произвело наибольшее впечатление, так как всем известны распространенность этих болезней и страдания, которые они причиняют. К настоящему времени удалось выявить даже случаи реакций клеточного иммунитета против своих тканей.
Открытие аутоиммунитета произвело огромное впечатление на ученых. Аутоиммунитет позволил объяснить великое множество ранее загадочных недугов, поражающих кожу, суставы и соединительную ткань, печень, почки, кровь и такие железы, как щитовидная железа и надпочечники. Если бы удалось подавить или изменить аутоиммунные реакции, мы, очевидно, научились бы лечить все это многообразие болезней.
Но, откровенно говоря, даже после того как в этих заболеваниях были распознаны аутоиммунные процессы, успехи в их лечении остаются крайне незначительными. И хотя ученые не сложили оружия, от их былого воодушевления и надежд на поразительные клинические результаты почти ничего не осталось.
Чем это объяснить? Прежде всего, не доказано, что именно аутоиммунная реакция является причиной перечисленных заболеваний. Ныне все чаще представляется, что аутоиммунная реакция только следствие какого-то другого болезненного процесса. Взять, к примеру, язвенный колит — безусловно, редкое заболевание кишечника. Тут явно обнаруживаются ауто- антитела, но ученые предполагают, что их наличие объясняется перекрестной реакцией на присутствие антигенов бактерий кишечника. В перекрестной реакции между антителом и неспецифическим для него антигеном нет ничего удивительного: в конце концов, антитело в своей основе всего лишь некоторая конфигурация, которая должна совпасть с другой конфигурацией антигена. Иногда конфигурации случайно оказываются сходными, а некоторые из них неизбежно сходны в большей степени, чем другие. Итак, не исключено, что при язвенном колите организм дает нормальный ответ на некоторые бактерии, находящиеся в кишечнике, но производимые при этом антитела по своей конфигурации и природе таковы, что одновременно атакуют и сам кишечник. Поскольку обычно наш организм переносит великое множество полезных или безвредных бактерий в кишечнике, причиной аутоиммунного язвенного колита является скорее аномальная реакция на кишечные бактерии, нежели феномен аутоиммунитета.
Относительно многих других аутоиммунных заболеваний ученые также не пришли к единому мнению: являются ли они по своей этиологии (главному причинному механизму) аутоиммунными или же реакция аутоиммунитета —эпифеномен, то есть нечто, появляющееся в ходе событий, но не являющееся их причиной.
Тем не менее существуют две болезни, наиболее вероятной причиной которых до сих пор считают аутоиммунные реакции: это тиреоидизм и гемолитическая анемия. Уже упомянутый нами английский ученый Дэйси в лекции «Аутоиммунные гемолитические анемии», прочитанной в феврале 1970 года, сказал: «Следует признать во многом нерешенным вопрос, почему индивид, многие годы казавшийся здоровым, начинает вырабатывать антитела против антигенов на своих же клетках красной крови, к которым ранее он был толерантным. Судя по всему, тут не может быть единственного или простого объяснения».
В настоящее время мы усматриваем не менее четырех возможных объяснений, причем в пользу любого из них очень мало доказательств. Антигены на эритроцитах вполне могут претерпеть какое-то изменение. Теоретически такое изменение антигена может быть вызвано действием вируса или какого-либо содержащегося в организме химического вещества, например фермента, или же химического вещества, поступившего в организм извне, например лекарственного препарата. Как только антигены на эритроцитах принимают форму, с которой ранее организм не встречался, они начинают восприниматься им как чужеродные и против них вырабатываются антитела.
Вторым объяснением, как и при язвенном колите, может служить перекрестная реакция. В этом случае антиген, против которого вырабатывались антитела, ни в чем не виноват, а причиной всему какие-то вторгшиеся вирусы или бактерии. Если и в самом деле причиной является перекрестная реакция, если антитела, нормально произведенные против внешнего агрессора, проникшего в организм, атакуют клетки организма просто из-за сходства их конфигураций, значит, данному индивиду просто очень не повезло. Но существует и еще один вариант: по какой-то причине резко повышается способность организма к производству антител. Этот скачок может привести не только к образованию большего числа естественных
защитных антител, но и к появлению аутоантител. Наконец, не исключено оригинальное, чисто иммунологическое объяснение: возникает «запрещенный» клон лимфоцитов, направленных против своих антигенов,— запрещенный, но не злокачественный. Это означает нарушение самотолерантности либо в результате необъяснимого выживания некоторых клеток, которые должны были быть устранены в самом начале жизни, либо из-за недостаточности нормальных иммунных процессов, которые парализуют или устраняют такие запрещенные клетки при их возникновении. В этом случае речь идет о чисто аутоиммунном заболевании.
Пока у нас слишком мало данных, чтобы остановиться на одном из перечисленных объяснений, решить, какое же из них верно. Даже если бы мы смогли с уверенностью установить, что данное заболевание имеет аутоиммунную этиологию, возникла бы проблема: как его лечить. Ясно, что иммунодепрессия с помощью тех же методов, которые применяются для предупреждения отторжения трансплантатов, снизила бы производство аутоантител. Но, как мы видели на примере пересадок, она снижает также эффективность защитных механизмов против множества вирусов, бактерий и грибков. А какую пользу принесет иммунодепрессия? Вероятно, как только закончится прием лекарств, производство аутоантител возобновится. Возможно прямое лечение воспалительных симптомов, к которым обычно приводят аутоиммунные реакции, стероидными препаратами (кортизон и т. п.). Но это, по-видимому, не более чем паллиативное воздействие на симптомы, как и при лечении ревматизма кортизоном; к тому же это сильнодействующие препараты и их нельзя принимать слишком долго.
Только прямая атака на лимфоциты представляется наиболее правильным решением. Но пока мы не располагаем способом отобрать те лимфоциты, которые причиняют вред, пощадив остальные, необходимые нам.
По правде говоря, иммунологи уже не знают, что и придумать для лечения аутоиммунных феноменов, независимо от того, служат ли они первопричиной или только следствием других предрасполагающих патогенных явлений.
Существует и еще один повод для пессимизма —- слишком слабая надежда на благополучный клинический исход в ближайшем будущем. Имеется все больше доказательств, что при аутоиммунных заболеваниях причиной повреждения тканей, например хрящей, и поверхности костей при ревматическом артрите являются не столько аутоантитела, сколько комплексы антитело — антиген. Антитело связывается с антигеном так, как полагается. Но затем этот комплекс, видимо, не удаляется и не переваривается макрофагами, а остается в тканях, становясь центром воспаления. Определенно так и происходит при ревматическом артрите.
Комплексы антитело — антиген обнаруживаются также при воспалениях, связанных с некоторыми видами сверхчувствительности или аллергии, особенно когда в разрушении тучных клеток участвуют наряду с IgE иммуноглобулины других, более обычных типов. Это навело ученых на мысль о том, что хотя бы с точки зрения механизма существует определенная взаимосвязь между воспалениями при сверхчувствительности и при аутоиммунитете. Если сверхчувствительность рассматривается как пример изменения реактивности иммунной системы, то разумно считать и аутоиммунитет еще одним видом изменения реактивности. Именно поэтому некоторые ученые склонны употреблять вместо «аутоиммунитета» термин «аутоаллергия», предпочитая называть «аутоаллергическими заболеваниями» группу болезней, при которых появляются аутоантитела. Это возвращает термину «аллергия» тот смысл, который в него вкладывал его автор, австрийский ученый Пирке. Но, за исключением этого небольшого исторического удовлетворения, мало что в рассказе об аутоиммунных заболеваниях радует душу.

Самые последние события не только не вселяют надежды на прояснение проблем, но еще больше их запутывают. Ряд исследователей как в США, так и в Европе недавно обратили внимание на некоторое преобладание болезней аутоиммунного типа среди диабетиков. В июле 1970 года эдинбургская группа ученых обследовала свыше 1000 больных диабетом и установила, что у диабетиков аутоиммунные заболевания более вероятны, чем у контрольной группы здоровых людей. Кроме того, они обнаружили аутоантитела против клеток щитовидной железы и кишечника у диабетиков, не имевших клинических признаков аутоиммунного заболевания щитовидной железы или других органов. По какой-то совершенно неизвестной причине склонность к аутоиммунным реакциям ярче выражена у диабетиков, находящихся на лечении инсулином. Но смысл взаимосвязи между диабетом и аутоиммунитетом пока совершенно не ясен, ибо очевидно, что аутоиммунитет может существовать независимо от диабета.
Попробуем еще рлз прибегнуть к аналогии между иммунной системой и полицией, чтобы как-то объяснить неразбериху, царящую в этой области. Представим себе, что в самой полиции ведется подрывная деятельность изнутри. Вместо того чтобы заниматься поимкой преступников, полиция внезапно обрушивается на вполне лояльных граждан, причем не по приказу правительства, установившего над ней контроль, а, по всей видимости, вопреки общим интересам.
Но кто же служит полицией над полицией? Кто расследует дела следователей? С чего начать искоренение подрывной деятельности? В создавшейся ситуации любая попытка вычистить полицейских-вредителей будет сорвана самими подрывными силами.
Перестроить полицейский аппарат невозможно, пока не выявлены истоки подрывной деятельности. Видимо, единственный выход — уволить всех полицейских и начать работу с совершенно новым составом. Не говоря о трудности этого мероприятия, не исключена ужасная несправедливость по отношению к честным служащим. А кто будет обучать и организовывать новоявленную полицию?
Сравнение полицейских с лимфоцитами — явное и небезопасное преувеличение, но эта аналогия, по крайней мере, вызовет у нас сочувствие к ученым, которые пытаются проникнуть в тайны аутоиммунитета.



 
« Субклинические гипотиреоидные состояния и их оценка   Тениаты - ленточные гельминты »