Начало >> Статьи >> Архивы >> Тело и антитело

Будущее иммунологии - Тело и антитело

Оглавление
Тело и антитело
Предисловие
Определение науки о самости
Как важно знать, кто вы
Миксина и минога
Наши общие защитные механизмы
Механизм иммунной системы
Иммуноглобулины
Антитела
Лимфоциты
Реакция на антиген
На заре иммунологии
Рождение теории самости
Первые шаги современной иммунологии
Развитие науки
Значение иммунологии
Борьба против рака
Иммунология и воспроизводство
Промахи иммунитета
Аутоиммунитет
Неудачи иммунологии - простуда
Неудачи иммунологии - интерферон
Неудачи иммунологии - малярия
Будущее иммунологии
Иммунология и старение
Феномен усиления и толерантность
Рак, предупреждение беременности, пересадки

Глава 11
Будущее иммунологии
Будущее науки предсказать невозможно. Это подтвердит любой знающий свое дело ученый. Суть науки в том и заключается, чтобы постоянно находить новое и делать открытия. Если бы ученые могли предсказать, что именно они найдут в будущем, сами поиски потеряли бы смысл, а наука — увлекательность. Автору этих строк довелось слышать выступления многих маститых ученых по этому поводу. Особенно запомнилась лекция Фрэнриса Крика в ознаменование столетия журнала Nature, в ходе которой он позволил себе сделать ряд предсказаний — одни из них были плодом серьезных размышлений, другие просто очень забавны. Исходя именно из непредсказуемости науки, Крик утверждал, что мы должны быть готовы к появлению самых невероятных новых дисциплин.
Но нельзя говорить о непредсказуемости научного прогресса. Ученые неизменно вносят свою лепту в прогнозирование. Последуем и мы их примеру, попытаемся предсказать, как будет развиваться иммунология.

Технологическое прогнозирование

По строгому определению, технологическое прогнозирование есть вероятностная оценка, с относительно высоким уровнем надежности, будущих технологических преобразований.

Несмотря на сравнительное отставание Великобритании в этом вопросе, именно там был сделан самый интересный за последнее время прогноз применительно к медицине. Прогноз назывался «Медицина в 1990-е годы» (мы рассказывали о нем в гл. 2). Сорока экспертам предложили дать оценку ряда тем, а также назвать главные препятствия на пути к успеху и оценить степень трудности проблем. Ответы были сведены воедино там, где это оказалось возможным, а по отдельным пунктам были приведены противоречивые прогнозы. Некоторые прогнозы были отброшены как несостоятельные специалистами в дайной конкретной области.
Так появился доклад, охватывающий область, гораздо более широкую, чем только иммунологическая наука. Болезни сведены в 19 основных «семейств», вкратце рассмотрено даже будущее ветеринарии.
В докладе со всей откровенностью говорится, что отдельные прогнозы больше всего противоречат друг, другу в области онкологии, где ученые резко разошлись во мнениях. Оптимисты утверждали: «Результаты исследований иммунных аспектов отторжения трансплантатов и иммунных реакций на некоторые виды рака также могут сказаться весьма скоро. Как специфические, так и неспецифические средства стимуляции иммунных реакций организма (в данном контексте — механизмов отторжения рака) появятся в 1980 году». В противовес им пессимисты высказали мрачное мнение: «Появятся новые виды рака, возможно, с такой же скоростью, с какой мы будем лечить существующие, причем вполне вероятно, что новые виды рака будет очень трудно контролировать».
Говоря об этих прогнозах в гл. 2, мы упоминали о различных вакцинах против специфических инфекционных заболеваний. Эксперты признают, что с развитием профилактической медицины вакцины будут занимать все большее место в нашей жизни. По их мнению, термин «постепенный рост» не отражает нашей зависимости от вакцин, поскольку естественный иммунитет у людей будет снижаться по мере устранения все большего числа инфекционных заболеваний; впоследствии наша постоянная защита от этих болезней будет целиком обеспечиваться вакцинациями.
При рассмотрении проблем пересадки органов иммунологии было уделено в докладе особое внимание.

Преодоление реакции отторжения специалисты расцеп нили как «трудную», даже «весьма трудную» задачу. Кое-кто из них утверждал: «..участвующие в нем [отторжении] механизмы настолько важны для выживания человека, что их подавление может оказаться невозможным». Однако большинство ученых предсказали «известный» прогресс к 1975 году, а «подлинный» прогресс — к 1980 году.

О других иммунологических проблемах в докладе говорится следующее:

Первым наиболее вероятным результатом исследований будет усовершенствование антилимфоцитарной сыворотки, но ненамного медленнее будет происходить усовершенствование метода подбора и хранения тканей и органов. Важнейшим достижением основанным на более глубоком понимании механизма отторжения, явится разработка иммунодепрессантов с более высокой специфичностью, которые призваны подавлять нежелательную иммунную реакцию, не затрагивая в то же время общего иммунологического процесса. Не меньшее значение будет иметь разработка биологических методов создания иммунологической толерантности к специфической ткани (при этом общий иммунологический процесс опять-таки не должен быть затронут).

Ученые отвергают как несбыточную мысль о выведении животного, ткани которого были бы совместимы с различными типами тканей человека. Лишь в исключительных случаях — для детей с врожденным пороком сердца — они предсказывают, что к 1975 году будут предприняты первые попытки создания искусственной толерантности (по Медавару) путем введения непосредственно до или после рождения ткани от животного с дальнейшей пересадкой органа от этого животного. Любопытны два прогноза в этой области: предположение о том, что уже к 1975 году будут широко производиться пересадки сердца, и мнение, что более ценным, нежели пересадка сердца, для облегчения человеческих страданий может оказаться умение беспрепятственно пересаживать зубы и кожу.
В рассматриваемом докладе имеется раздел, где часто упоминается о прогрессе иммунологии: это раздел, посвященный болезням соединительных тканей.
В целом прогнозы не вселяют больших надежд, что, по мнению ученых, объясняется недостатком общеиммунологических знаний:

Нам приходится сталкиваться с целым рядом серьезных трудностей: одна из них — необходимость осмысления основных механизмов клеточных мембран и клеточных ферментов (хотя последние, возможно, удастся контролировать к 1985 году); вторая — потребность в большем знании соответствующих иммунохимических реакций и предшественников иммуноглобулина (то есть веществ, из которых формируются антитела в ответ на присутствие некоего антигена в организме человека).

Третья трудность, которую отмечают специалисты, не совсем иммунологического характера: речь идет о проблеме воспроизведения у животных ревматического артрита с помощью процесса, который был бы мыслим и у человека (этой проблемы мы неоднократно касались). Невзирая на сложности, авторы верят, что «к 1980 году мы сумеем хотя бы выяснить роль инфекции в возбуждении и роль иммунного процесса в закреплении ревматического артрита... Необходимо разработать медикаменты, которые могли бы выборочно препятствовать формированию комплексов антиген — антитело».
В отличие от довольно мрачных прогнозов в отношении болезней соединительных тканей ученые ожидают неуклонного прогресса и лишь «умеренных трудностей в лечении аллергических расстройств». Они признают, что решающий успех могут принести только иммунологические исследования, и особенно подчеркивают важность характеристики аллергического иммуноглобулина IgE. По их мнению, фундаментальные исследования продлятся до 1980 года, но уже в следующем десятилетии можно ждать весьма существенных практических результатов. Однако не следует забывать, что появление новых продуктов питания, а также новых медикаментов внесет в нашу жизнь новые аллергены, и поэтому подверженность человека аллергическим реакциям сохранится.
И в заключение два замечания по поводу этого волнующего взгляда на будущее медицины: эксперты предсказывают разработку иммунизации против беременности к 1975 году (оптимизм, на наш взгляд, несколько неоправданный) и совершенно не упоминают о возможном влиянии иммунологии на исследования процесса старения.
Независимо от того, верим мы или не верим, что технологическое прогнозирование может оказаться полезным для выбора направления и проведения исследований, его методы пока что кажутся нам самой надежной основой для оценки будущего медицины. Поэтому мы возьмем в качестве канвы для собственных предсказаний главные темы, представляющие интерес с точки зрения иммунологии, из цитированного доклада и попытаемся показать в общих чертах, что кроется за этими прогнозами. Но если авторы доклада подходили к рассматриваемым проблемам, основываясь на общих представлениях о медицине как социальном явлении, то мы примем за исходные темы те, которые вызывают наибольший интерес иммунологов, и путем их экстраполяции попытаемся внести свою лепту в «исследовательское прогнозирование».
Вероятно, к числу самых загадочных в иммунологии относится вопрос: как объяснить, что с момента начала работы иммунной системы организм уже подготовлен к производству разнообразнейших антител? По теории в нем имеется хотя бы несколько малых лимфоцитов, несущих антитела против любого антигена, который когда-либо может встретиться. Лимфоциты должны образовываться в организме раньше, чем он вообще встретится с каким-либо антигеном. Это требование не столь уж чрезмерно, как может показаться на первый взгляд, ибо антигены и антитела прежде всего некие «конфигурации» на молекулярном уровне, причем существует какой-то стереотип, какое-то сродство между разнообразными видами молекул, которым предстоит составить живые существа по крайней мере на нашей планете.
Существуют две соперничающие теории относительно развития внутри каждого растущего организма всего многообразия антител, которые необходимы, если организму предстоит отбивать возможные посягательства на его индивидуальность и целостность. Сторонники первоначальной идеи Бэрнета утверждают, что на определенной стадии развития происходит резкая вспышка изменчивости в клетках костного мозга, стволовых клетках, которые позже будут производить лимфоциты. Эта соматическая изменчивость (в данном случае «соматическая» означает «на уровне целой клетки») подразумевает наличие какой-то силы или фактора на данной стадии развития, который заставляет клетку, способную вырабатывать антитела одного типа, производить дочерние клетки, способные вырабатывать антитела иного типа. Процесс этот продолжается до тех пор, пока имеющиеся в наличии клетки не смогут вырабатывать антитела всех типов.
Сторонники другой теории утверждают, что производство различных видов антител контролируется, как и все прочие клеточные явления, нуклеиновыми кислотами. Это в свою очередь подразумевает, что длинные спирали ДНК, из которых состоят наши хромосомы, содержат огромный объем информации, необходимой для кодирования производства всех антител. Уместно задать вопрос: может ли вся эта информация уместиться в хромосомах? На первый взгляд это невозможно. Но когда выяснилось, что крупные отрезки иммуноглобулинов в виде тяжелых и легких цепей одинаковы, а вариации антител ограничиваются в основном центрами соединения на концах цепей, чисто математические трудности, связанные с «упаковкой» информации в ДНК, отпали. Появилась возможность представить себе эволюционные схемы, по которым поначалу появились тяжелые цепи с изменчивыми центрами связывания, затем легкие цепи и т. д., причем почти всю необходимую для цепей информацию обеспечивал всего один кодовый ряд ДНК.
Совсем недавно, когда писались первые главы этой книги, появились публикации, в которых рассматривались возможные объяснения производства антител под контролем нуклеиновой кислоты. Ни одну из них нельзя считать окончательной. По словам одного крупного теоретика в этой области, «акции соматической изменчивости понижались, акции генетического контроля повышались, но ни одна из теорий не прогорела».
Итак, в этой области можно довольно уверенно предсказать прогресс на ближайшие годы. Но все сказанное отнюдь не означает, что одна из соперничающих между собой теорий вытеснит другую. Не исключено компромиссное решение. Например, по мере того как мы будем накапливать знания об истинных конфигурациях и структурах антигена и антитела, проблема изменчивости перестанет казаться столь сложной, причем вполне может оказаться, что исходный ряд конфигураций антител появляется под генетическим контролем. Окончательное совпадение конфигураций антитела и антигена, против которого это антитело направлено, возможно, достигается быстрыми процессами отбора («отбора» в эволюционном смысле слова) среди размножающихся лимфоцитов.
Сейчас можно с уверенностью сказать — и это, пожалуй, самый надежный прогноз в иммунологии, — что в ближайшем будущем очень сильно продвинется вперед изучение детальной структуры и деятельности иммуноглобулинов, то есть самих антител. В этой области следует назвать двух выдающихся ученых — американца Джеральда Эдельмана из Рокфеллеровского университета и англичанина Р. Портера из Оксфордского университета 1 . Прочие заинтересованные лица, увы, безымянны; это больные, страдающие миеломой. Их вклад в науку и благополучие людей весьма своеобразен. У них развивается болезнь — по сути дела, рак плазмоцитов,— при которой один из плазмоцитов внезапно начинает бешено размножаться и наводняет организм антителами того единственного типа, который он производит. Лишь выделяя эти антитела из сыворотки и мочи таких больных, иммунологи могут получить достаточные количества иммуноглобулина для химического анализа его молекулы.
Как уже отмечалось в одной из предыдущих глав, заслуга Портера в том, что он установил структуру иммуноглобулина. Эдельман, кроме того, проанализировал иммуноглобулин с точки зрения составляющих его аминокислот.
Анализ отдельного иммуноглобулина — задача невероятно трудная. Он содержит 19 996 атомов, составляющих комплекс из 214 аминокислот. На одной стороне молекулы изменчивы концы как тяжелых, так и легких цепей (центры связывания), а на другой стороне находятся неизменные области. Побочным результатом этой работы был возросший интерес к объяснению образования всех видов антител под контролем генетического материала нуклеиновой кислоты.
Но рассмотрение антител в более широком плане, изучение целой молекулы порождает множество «классов», «типов» и «подтипов» в соответствии с вариациями, которые обнаруживаются в постоянных частях легких и тяжелых цепей. Иными словами, можно выделить ряд антител, принадлежащих к типу IgG, но к классу, скажем, «К, 1». В этом классе и типе тяжелые и легкие цепи идентичны во всех частях постоянных концов. Иное дело иммуноглобулины IgG «К, 2», у которых все тяжелые и легкие цепи на постоянных концах внутри данного класса и типа одинаковы, но имеют те или иные отличия от постоянных концов IgG «К, 1».
Как полагают, все многочисленные разновидности иммуноглобулинов выполняют не одинаковые функции. Прояснение этой сложной картины, несомненно, одна из главных задач химиков и иммунологов в грядущие годы. Будем надеяться, что завершение этой работы вознаградит исследователей за их труды, ибо определение функций и природы различных иммуноглобулинов почти неизбежно прольет свет на детали механизма системы в целом.
Недавно были получены новые важные результаты, касающиеся антител. Они достигнуты в основном благодаря непрерывному усовершенствованию техники электронного микроскопирования. По мере того как делаются снимки при все большем увеличении, удается показать, что молекула иммуноглобулина, связываясь с антигеном, слегка изменяет форму в момент связывания две длинные «руки» молекулы как бы раскрываются, так что угол между ними увеличивается. Как удалось установить, связанная молекула антитела несколько меньше по размеру, чем свободная. Пока не ясно, что представляет собой это изменение конфигурации и что оно означает. Но перед исследователями открываются удивительные перспективы.
Одни ученые высказывают предположения, что именно изменение конфигурации позволяет комплементу связаться с антителом. Комбинация комплемента с антителом — важнейший механизм «разгрома» некоторых клеточных агрессоров. (Иными словами, этот механизм используется скорее для разгрома бактериальных, нежели вирусных пришельцев.) Что именно происходит — сказать трудно, но мы знаем, что комплемент в присутствии антитела буквально пробивает отверстие в стенке клетки агрессора. Изменение конфигурации молекулы иммуноглобулина при связывании с антигеном каким-то образом представляет комплементу ту часть иммуноглобулина, с которой он может соединиться, и обеспечивает это важное сочетание. Предполагают даже, что «разведение рук» иммуноглобулина приводит к образованию «выемок» и «выступов» в структуре молекулы, к которым и прикрепляется комплемент. Также вполне вероятно, что антитела против самого иммуноглобулина прикрепляются к той же части его молекулы, которая используется для присоединения комплемента.
Быть может, здесь и кроется объяснение механизма «срабатывания». Ясных доказательств у нас пока нет, но Эдельман выдвинул следующую догадку: возможно, изменение конфигурации молекулы антитела при связывании с антигеном является сигналом для несущего это антитело лимфоцита к делению и размножению.
Почти все иммунологи, видимо, согласны, что дальнейшее подробное изучение антител не только крайне важно для прогресса уже существующих направлений иммунологии; оно, скорее всего, будет способствовать развитию новых ценных иммунологических теорий в ближайшем будущем. Кроме того, находясь на стыке двух наук — химии и иммунологии,— эта область привлекает к себе особое внимание исследователей.
Весьма перспективным кажется и изучение цитотоксических лимфоцитов, которые атакуют клетки самостоятельно, не выступая в качестве производителей антител. Это новейшая область науки, и о ней мало что можно сейчас сказать, кроме того, что с ее помощью, видимо, удастся раскрыть почти не исследованные детали реакции клеточного иммунитета, а следовательно, подлинного механизма отторжения трансплантатов.


1 Эдельман и Портер удостоены Нобелевской премии 1972 года за расшифровку структуры иммуноглобулинов. — Прим. ред.

 
« Субклинические гипотиреоидные состояния и их оценка   Тениаты - ленточные гельминты »