Начало >> Статьи >> Архивы >> Терапия лекарствами в психиатрии

Терапия лекарствами в психиатрии

Оглавление
Терапия лекарствами в психиатрии
Лечение бессоницы
Лечение тревоги, депрессии
Мания
Шизофрения

В табл.  1 по группам перечислены лекарственные средства, применяемые при психических заболеваниях. В правой части таблицы приведены важнейшие представители каждой группы, что позволяет получить представление о фармакодинамике группы на основании изучения ее особенностей для конкретного представителя. Приведенные в таблице основные представители каждой группы могут оказаться не идеальными для отдельных больных, но на основании их оценки строится дальнейший опыт клинического применения лекарственных средств.

Таблица  1. Препараты, используемые в психиатрии


Группа препаратов

Представители

1.

Снотворные средства

 

Бензодиазепины 

Диазепам

Хлорметиазол 

Хлорметиазол

Антигистаминные препараты 

Дипразин (у детей)

Производные хлора 

Дихлоралфеназон
(Dichloralphenazone)

2.

Анксиолитики

 

Бензодиазепины

Диазепам

Антагонисты β-адренорецепторов 

Пропранолол (анаприлин)

3.

Антидепрессанты

 

Трициклические антидепрессанты 

Амитриптилин

Тетрациклические антидепрессанты

Мапротилин

Специфические ингибиторы обратного захвата серотонина

Пароксетин (Paroxetine)

Другие ингибиторы обратного захвата

Номифензин (Nomifensine)

Ингибиторы моноаминоксидазы 

Транилципромин (Tranylcypromine)

4.

Антипсихотические препараты

 

Фенотиазины 

Аминазин

Тиоксантены 

Трифтазин

Бутирофеноны 

Галоперидол

Другие

Кпозапин

5.

Литий

Карбонаты или цитраты лития

Механизмы действия лекарственных средств, применяемых в психиатрии

Хотя мы не можем претендовать на абсолютное понимание механизма действия лекарственных средств, применяемых для лечения психических болезней, но несправедливо также считать, что ничего неизвестно о механизмах их действия.
Исследования в области нейрофармакологии позволили установить многие факты о фармакологических эффектах психотропных средств, но существуют проблемы связи известных фармакологических свойств психотропных средств с их терапевтическими свойствами.

Снотворные средства и транквилизаторы

Бензодиазепины влияют на постсинаптические структуры, чувствительные к воздействию ГАМК, и усиливают функцию ГАМК, вызывая, таким образом, повышение ингибиторной межнейрональной медиации, что в свою очередь сопровождается седативным эффектом и уменьшением тревоги.
Молекулярные взаимодействия, лежащие в основе этих процессов, точно не известны, но это механизм, имеющий большое значение, Поскольку в мозге имеются специфические точки связывания для бензодиазепинов, было сделано предположение о том, что существует эндогенное вещество, которое в норме, связываясь с ними, изменяет функцию ГАМК.

Включение в этот процесс может лежать в основе как симптомов тревоги, так и изменения характера сна.
Были идентифицированы химические соединения из группы β-карболинов, которые взаимодействуют со специфическими бензодиазепиновыми рецепторами в мозге и вызывают ряд эффектов, противоположных таковым бензодиазепинов. Эти вещества вызывают тревогу и нарушают сон. Из тканей мозга были также изолированы эндогенные вещества, связывающие бензодиазепиновые рецепторы, которые предположительно являются медиаторами. Полагают, что сложные взаимодействия между этими эндогенными медиаторами и рецепторным комплексом бен- зодиазепин/ГАМК, включая и адаптивные изменения в самом рецепторном комплексе, могут находиться в основе механизма развития симптомов тревоги.
Ингибиторные ГАМК - нейроны распространены по всему мозгу, и создается впечатление, что разнообразие клинических эффектов бензодиазепинов отражает ряд возможных взаимодействий между ГАМК-системами и другими нейромедиаторными путями передачи. Одним из ключей к пониманию промежуточного эффекторном пути в возникновении тревоги стало появление лекарственных средств, таких как буспирон (Buspirone), гепирон (Gepirone) и ипсапирон (Ipsapirone), которые, являясь агонистами 5-ГТ1а рецепторов, эффективны при тревожных состояниях. Эти данные свидетельствуют о том, что эффект ГАМК на один или более 5-ГТ путей передачи возбуждения в мозге может играть важную роль в противотревожном действии бензодиазепинов.
Были также идентифицированы подтипы ГАМК-рецепторов, и еще одним возможным объяснением разнообразия клинических эффектов бензодиазепинов является их взаимодействие с различными подтипами ГАМК-рецепторов.

Антидепрессанты

Если не все, то большинство трициклических, тетрациклических и других антидепрессантов ингибируют помпу высокого сродства, которая захватывает норадреналин или 5-ГТ из синаптической щели после их высвобождения. Этот процесс обратного захвата является наиболее важным механизмом прекращения действия моноаминов. Некоторые антидепрессанты не обладают селективностью к какому-либо из двух моноаминов, другие ингибируют обратный захват преимущественно норадреналина, а некоторые высокоселективны для 5-ГТ (так называемые специфические серотониновые ингибиторы обратного захвата, или ССИОЗ) (табл.  2).

Таблица  2. Действие антидепрессантов на обратный захват моноамина


Препарат

Ингибитор обратного захвата

норадреналин

5-гидро-
кситрип-
тамин

допамин

1. Трициклические антидепрессанты

Амитриптилин

+ +

+ +

Дезипрамин

+ + +

+ +

-

Имипрамин

+ + *

+

-

Нортриптилин

+ +

+

Иприндол

-

2. Тетрациклические ан

тидепрессанты

 

Мапротилин

+ +

-

3. Специфические ингибиторы обратного захвата серотонина

Флуоксетин

+ + +

-

Пароксетин (Paroxetine)

 

+ + +

 

4. Другие

 

 

 

Номифенсин (Nomifensine)

+ +

 

+

* Через его метаболит дезипрамин.

Однако некоторые антидепрессанты, в том числе иприндол (Iprindol) и миансерин (Mianserin), совсем не блокируют обратный захват моноаминов. Таким образом, хотя есть основания полагать, что блокада обратного захвата норадреналина и/или 5-ГТ может вести к антидепрессивному действию, существуют и другие пути фармакологического воздействия для достижения антидепрессивного эффекта.
Общепринято представление о том, что действие антидепрессантов проявляется через 1-2 нед и это повышает вероятность того, что в терапевтическое действие антидепрессантов вовлечены адаптивные фармакологические реакции на начальную блокаду обратного захвата моноаминов. Длительное применение трициклических антидепрессантов вызывает у экспериментальных животных уменьшение числа α-адренорецепторов, корковых β-адренорецепторов и функций некоторых 5-ГТ рецепторов, а также снижение активности корковой чувствительной к норадреналину аденилатциклазы.
В настоящее время внимание концентрируется на этих адаптивных реакциях как возможном объяснении антидепрессивной активности. В этой связи интересно отметить, что миансерин, который не является блокатором обратного захвата, проявляет свойства антагониста а2-адренорецепторов и 5-ГТ рецепторов и, следовательно, также влияет на нейромедиаторные функции с участием моноаминов, хотя механизм его действия иной.
Электросудорожный шок, вызванный у экспериментальных животных по методике, сходной с электросудорожной терапией при депрессии, в клинических условиях сопровождается изменениями нейромедиаторных процессов с участием моноаминов, причем некоторые из них сходны с эффектами антидепрессантов.
Кроме того, получены экспериментальные доказательства того, что у больных с депрессией, в том числе погибших вследствие суицида, имелись нарушения функций мозга с участием норадреналина и 5-ГТ. Это установлено путем количественного определения метаболитов моноаминов в ЦСЖ. У больных с депрессией отмечают также изменения нейроэндокринного ответа на вещества, модифицирующие функцию 5-ГТ рецепторов и адренорецепторов, например снижение реакции гормона роста на агонист а2-адренорецепторов клофелин при униполярной депрессии.
Многие циклические антидепрессанты обладают также холинолитическими и антигистаминными эффектами, но они, видимо, не связаны с их антидепрессивной активностью.
Ингибиторы моноаминоксидазы (МАО) угнетают метаболизм норадреналина, 5-ГТ и допамина. Почти нет сомнений, что они обладают таким действием при использовании в достаточных клинических дозах; эффективные концентрации моноаминов в мозге при этом повышаются.
По-видимому, ингибиторы МАО (благодаря их влиянию на метаболизм моноаминов) и циклические антидепрессанты (посредством влияния на обратный захват моноаминов) вызывают повышение концентрации моноаминов в синаптической щели, что ведет к общим адаптивным изменениям, сопровождающимся терапевтическим антидепрессивным эффектом.

Литий

Существует несколько гипотез относительно механизма действия лития у больных с аффективными расстройствами. Полагают, что эффекты лития обусловлены:

  1. «стабилизацией» нейромедиаторных рецепторов против стимулов, вызывающих увеличение и уменьшение их числа;
  2. изменением ответов на стимуляторы рецепторов через влияние на систему вторичных мессенжеров с вовлечением циклического АМФ и полифосфоинозитидов;
  3. повышением синтеза, обмена и функциональной активности 5-ГТ в мозге;
  4. изменением определенных функций нейрональных мембран путем влияния на ток натрия и калия.

Неизвестно, какой из этих механизмов (если только это имеет место) является главным в терапевтическом эффекте лития, но каждая из гипотез имеет экспериментальное подтверждение.

Антипсихотические средства

Полагают, что антипсихотические средства действуют через антагонизм по отношению к действию нейромедиатора допамина на уровне постсинаптических рецепторов, несколько подтипов которых были идентифицированы в мозге.
Классические антипсихотические средства, такие как аминазин и галоперидол, ингибируют действие допамина на постсинаптические допаминовые рецепторы, относящиеся к D2- рецепторам и в меньшей степени на относящиеся к Dx-рецепторам. Действительно, хотя различные классические антипсихотические средства имеют широкий спектр фармакологических эффектов, таких как блокада а-адренорецепторов, гистаминовых рецепторов, холинорецепторов и прямое воздействие на мембраны, их общим свойством является способность блокировать допаминовые рецепторы, и именно этот механизм лежит в основе их побочных экстрапирамидных эффектов, клинически проявляющихся паркинсонизмом. Клозапин-это лекарственное средство нового типа, антагонист Dr-рецепторов; его антипсихотическая активность сходна по силе с классическими антипсихотическими средствами, но он обладает значительно менее выраженным эффектом в отношении В2-рецепторов и некоторым влиянием на В4-рецепторы. Клозапин является эффективным антипсихотическим средством с менее выраженными экстрапирамидными побочными эффектами, чем у классических средств.

Появляются дополнительные свидетельства того, что в генезе шизофрении имеет значение функциональная сверхактивность допамина. Например, при зависимости от амфетамина, которая сопровождается высвобождением допамина в мозге, могут развиваться параноидные психотические состояния, неотличимые от шизофрении. Однако ни в мозге больных шизофренией, не получавших нейролептиков, ни в ЦСЖ больных шизофренией не было выявлено эндогенных факторов, которые могли бы свидетельствовать о патологии в синтезе, обмене или функции допамина при шизофрении. В связи с этим не исключено, что действие антипсихотических средств при шизофрении, которое может быть опосредовано через влияние на допаминовые функции, только косвенно связано с первичными нейрохимическими изменениями, присущими этой патологии.
В качестве параллели представим действие мочегонных средств, эффект которых при сердечной недостаточности осуществляется без какого бы то ни было прямого воздействия лекарственных средств на первичный источник заболевания (сердце). Главный орган, в котором реализуется действие мочегонных средств, - это почки, где диуретики провоцируют развитие салиурии и диуреза, предупреждая задержку натрия в организме, которая возникает при плохой перфузии органа, а также вторично вследствие гиперальдостеронизма. Благодаря диуретическому эффекту они уменьшают объем циркулирующей крови, венозный и легочный застой, уменьшают преднагрузку сердца и до некоторой степени снижают постнагрузку, при этом клиническое состояние пациента с сердечной недостаточностью улучшается.
По аналогии возможно, что патологические функции мозга, обусловливающие развитие шизофрении, реализуются посредством допаминергических путей медиации в мозге, а антипсихотические препараты, воздействуя на допаминовые рецепторы, блокируют эти пути и изменяют клинические проявления патологического процесса.
Известно также, что антипсихотические средства оказывают отдаленные эффекты, обусловленные адаптивными изменениями в мозге. Такие изменения могут быть причиной развития поздней дискинезии (см. далее), а также, возможно, и их терапевтического действия.



 
« Тениаты - ленточные гельминты   Терапия при аллергии, болезнях соединительной ткани и иммунодефиците »