Начало >> Статьи >> Архивы >> Взаимодействие лекарственных средств

Фармакокинетические взаимодействия - Взаимодействие лекарственных средств

Оглавление
Взаимодействие лекарственных средств
Фармацевтические взаимодействия
Фармакокинетические взаимодействия
Взаимодействия во время метаболизма
Взаимодействия в период выделения
Фармакодинамические взаимодействия
Непрямое фармакодинамическое взаимодействие

Фармакокинетическое взаимодействие возникает, когда абсорбция, распределение или выделение (метаболизм или выведение) препарата-объекта изменяется другим препаратом, индуцирующим взаимодействие.
Влияние метоклопрамида на абсорбцию парацетамола
Рис. 1. Влияние метоклопрамида на абсорбцию парацетамола.

Когда метоклопрамид (10 мг внутривенно) дают с парацетамолом (1,5 г перорально), скорость абсорбции парацетамола возрастает, о чем свидетельствует более высокий ранний пик его концентрации в плазме. Однако степень абсорбции парацетамола не изменяется, поскольку площадь под кривой концентрации в плазме против времени не изменяется.

Взаимодействия на этапе абсорбции

Существует несколько механизмов изменения всасывания препарата под влиянием другого лекарственного средства (например, снижение двигательной активности желудочно-кишечного тракта, вызванное морфиноподобными средствами и препаратами с антихолинергическим действием, такими как трициклические антидепрессанты; хелатообразование с кальцием, алюминием, магнием, солями железа и тетрациклинами), которые редко имеют клиническое значение. Исключениями являются взаимодействия холестирамина с варфарином и дигитоксином, так как их абсорбция и реабсорбция после выделения с желчью снижаются, что требует увеличения дозы.
Существует два примера клинически важного полезного взаимодействия на этапе абсорбции. Метоклопрамид увеличивает скорость эвакуации из желудка и таким образом ускоряет абсорбцию анальгетиков, что важно при купировании острого приступа мигрени (рис. 1). Активированный древесный уголь связывает определенные препараты в кишечнике и таким образом предотвращает их абсорбцию и реабсорбцию после выделения в кишечник с желчью или путем секреции слизистой оболочки кишечника. Это имеет клиническое значение при лечении отравлений такими препаратами, как фенобарбитал и трициклические антидепрессанты .

Взаимодействие за счет вытеснения из связи с белками

Вытеснение одного препарата другим из его мест связывания с белками плазмы сопровождается повышением концентрации несвязанного препарата в крови, и, таким образом, повышается возможность усиления эффекта вытесненного препарата. Если отменить вытесняющий «провоцирующий» препарат, наблюдается обратное действие. Однако такие взаимодействия приобретают клиническое значение только при условиях, когда препарат- объект обладает высокой степенью связывания с белками (более 90%) и объем распределения мал . Если препарат-объект связывается в меньшей степени, количество вытесненного препарата (которое обычно составляет несколько препаратов) не оказывает существенного влияния на его циркулирующую в крови несвязанную концентрацию, а если препарат широко распределяется по тканям, то любое увеличение несвязанной концентрации будет нивелироваться его последующим распределением.
Препаратами, которые активно связываются с белками и имеют низкий объем распределения (У) и которые, следовательно, могут быть препаратами-объектами взаимодействия в результате вытеснения из связи с белками, являются варфарин (99% связывания, V = 9 л), фенитоин (90% связывания, V = 35 л) и бутамид (96% связывания, V = 10 л).
К препаратам, которые вытесняют белково-связанное лекарственное средство и вызывают взаимодействие смещения, относятся сульфаниламиды, салицилаты, хлоралгидрат и некоторые его производные (благодаря образованию их метаболита трихлоруксусной кислоты), фенилбутазон и близкие ему препараты (оксифенбутазон и азапропазон). Кроме того, вальпроат натрия специфически вытесняет из комплекса с белком фенитоин.
Однако важность такого типа взаимодействий была слишком преувеличена: часто они не имеют клинического значения. Причиной является то, что такие препараты, как варфарин, фенитоин и бутамид, имеют низкий коэффициент печеночной экстракции и скорость их общего клиренса из организма пропорциональна фракции несвязанного препарата в плазме. Таким образом, когда препарат-объект вытесняется из комплекса с белком, скорость его клиренса увеличивается пропорционально степени вытеснения.

Рис. 2. События, следующие за вытеснением препарата из комплекса с белками плазмы. (1) Вытеснение препарата ведет к увеличению несвязанной фракции с 10 до 20%. Это обусловливает увеличение концентрации несвязанного препарата и, следовательно, усиление его действия. (2) Если препарат имеет низкую скорость экстракции, его клиренс пропорционален несвязанной фракции и увеличивается. Общая концентрация снижается, так что, хотя несвязанная фракция остается увеличенной, концентрация несвязанного препарата та же, что была перед вытеснением.

Это означает, что при состоянии устойчивого равновесия общая концентрация препарата в плазме будет снижаться до нового значения равновесия; таким образом, концентрация несвязанной части останется той же, что и перед применением «провоцирующего» препарата, несмотря на увеличение свободной фракции. Это явление иллюстрируется на рис. 2. В некоторых случаях изменение свободной фракции происходит так медленно, что компенсаторное повышение клиренса устраняет временное увеличение свободной концентрации препарата-объекта. Доказано, что пациент может «выдерживать» увеличение концентрации свободной фракции препарата- объекта на протяжении периода, необходимого для достижения нового устойчивого состояния равновесия, и взаимодействие не будет иметь клинического значения. Однако подразумевается, что обсуждается взаимодействие при медленном введении «провоцирующего» препарата. Пример взаимодействия, обусловленного вытеснением из связи с белком, представлен на рис. 3.
Однако существуют и другие ситуации, которые следует иметь в виду, например, в случае изменения концентрации в плазме препарата-объекта при терапии фенитоином. Происходящее становится понятным при анализе рис. 2. Предположим, что у пациента создана терапевтически эффективная общая концентрация фенитоина в плазме, соответствующая 60 мкмоль/л (обычный «терапевтический» уровень 40-80 мкмоль/л), из которых 10% не связано с белком (т.е. концентрация свободного лекарства 6 мкмоль/л).


Рис. 3. Пример взаимодействия, обусловленного вытеснением препарата из связи с белками плазмы.
У пациента стабильное протромбиновое время при приеме варфарина (5 мг ежедневно). Если он принимает хлоралгидрат в дозе 500 мг ежедневно, происходит вытеснение варфарина из его комплекса с альбумином и концентрация в плазме несвязанного варфарина возрастает, что приводит к увеличению протромбинового времени. Однако это действие временное, поскольку скорость клиренса варфарина увеличивается пропорционально увеличению несвязанной фракции (см. подпись к рис. 2). Таким образом, концентрация несвязанной фракции варфарина остается прежней. То же происходит и с протромбиновым временем (в течение 30 дней), несмотря на продолжение применения хлоралгидрата.

Если несвязанная фракция увеличивается до 20% очень быстро, то концентрация свободного лекарства удвоится до 12 мкмоль/л. Однако при этом скорость клиренса фенитоина будет также удвоена, и при новом равновесии общая концентрация фенитоина снизится до 30 мкмоль/л, из которых 20% будут несвязанными (т.е. концентрация свободного лекарства 6 мкмоль/л). С точки зрения оценки состояния пациента (которое определяется концентрацией свободного не связанного с белком препарата в плазме), новое состояние равновесия не отличается от предыдущего, однако очевидно, что «терапевтический» уровень концентрации в плазме (общее содержание препарата) стал ниже, чем был до взаимодействия. Следовательно, у этого пациента «терапевтический» уровень фенитоина в крови понизился. Это свидетельствует о важности оценки концентрации препарата в плазме с учетом клинического состояния пациента и демонстрирует, что нельзя лечить, только ориентируясь на показатель концентрации лекарственного препарата в плазме.

Взаимодействия на этапе распределения препарата в тканях организма

Рифампицин может снижать действие варфарина, ингибируя его поступление в гепатоциты. Однако он также индуцирует метаболизм варфарина и снижает его действие в основном за счет этого механизма (см. ниже).
Активный транспорт некоторых антигипертензивных препаратов (бетанидин, гуанетидин, дебрисохин) в симпатические нервные окончания, где они оказывают свое терапевтическое действие, ингибируется трициклическими антидепрессантами (и возможно, также некоторыми фенотиазинами), что приводит к потере контроля над кровяным давлением. Аналогичен также механизм взаимодействия трициклических антидепрессантов с клофелином и а-метилдофой.
Роль цитохрома Р450 в окислении препарата в микросомах печени
Рис. 4. Роль цитохрома Р450 в окислении препарата в микросомах печени.



 
« Вербальный галлюциноз в клинике шизофрении   Вирусологические методы исследования при инфекционных болезнях »