Начало >> Статьи >> Архивы >> Взаимодействие лекарственных средств

Взаимодействия во время метаболизма - Взаимодействие лекарственных средств

Оглавление
Взаимодействие лекарственных средств
Фармацевтические взаимодействия
Фармакокинетические взаимодействия
Взаимодействия во время метаболизма
Взаимодействия в период выделения
Фармакодинамические взаимодействия
Непрямое фармакодинамическое взаимодействие

Взаимодействия препаратов в период метаболизма наблюдаются, если метаболизм препарата-объекта ингибируется либо ускоряется препаратом, индуцирующим взаимодействие («провоцирующий» препарат). Среди метаболических процессов  чаще других подвержена воздействию фаза 1 окисления. «Окисление» -это термин, который относится к нескольким различным метаболическим превращениям, причем все они происходят с участием так называемой окислительной системы со «смешанной функцией». Метаболизм включает процессы гидроксилирования (например, фенитоина, дебрисохина), дезаминирования (например, амфетамина), дезалкилирования (например, морфина, азатиоприна), сульфоокисления (например, аминазина, пеницилламина), десульфурации (например, тиопентона) и дегалогенизирования (например, ДДТ, галогенизированные анестетики). Основой этих реакций является окисление, зависимое от присутствия НАДФН и гемсодержащего белка, называемого цитохромом Р450. Биохимические процессы осуществляются в микросомах печени (рис. 4).
На первом этапе лекарственное вещество связывается с окисленным цитохромом Р450. Эта связь восстанавливается при воздействии окисленного флавопротеина цитохрома С, и флавопротеин возвращается к восстановленному состоянию редуктазой цитохрома С; НАДФН при этом является донором электронов. Комплекс восстановленного Р450 с препаратом окисляется с образованием окисленного препарата и регенерацией окисленного Р450.

а.  Индукция метаболизма лекарственного препарата

Препараты, которые повышают (индуцируют) метаболизм лекарственных средств, увеличивают количество эндоплазматического ретикулума в гепатоцитах, содержание цитохрома Р450 и редуктазы цитохрома С. Механизм развития этих изменений полностью неясен.
Значимые взаимодействия этого типа представлены в табл. 2 и на рис. 5. Результатом индукции метаболизма препарата-объекта препаратом-индуктором будут снижение концентрации в плазме препарата-объекта и, следовательно, снижение его действия (например, развитие эпилептических припадков, несмотря на прием фенитоина, беременность при приеме пероральных контрацептивов). Если при такой недостаточной эффективности лечения повышают дозу препарата-объекта, то в случае последующей отмены препарата- индуктора действие препарата-объекта усиливается (например, кровотечения после отмены барбитуратов у пациентов, принимающих ранее хорошо подобранную дозу варфарина).

Таблица 2. Взаимодействия лекарственных препаратов вследствие индукции метаболизма

Препарат-индуктор

Препарат-объект

Алкоголь

Кумариновые антикоагулянты, фенитоин

Барбитураты

Аминазин, кортикостероиды, кумариновые антикоагулянты, доксициклин, пероральные контрацептивы, фенитоин

Карбамазепин

Фенитоин

Дихлоралфеназон

Варфарин

Глютетимид

Кумариновые антикоагулянты

Гризеофульвин

Варфарин

Орфенадрин
(Orphenadrin)

Аминазин

Фенилбутазон

Кортикостероиды

Фенитоин

Кортикостероиды, кумариновые антикоагулянты, пероральные контрацептивы, бутамид

Рифампицин

Кумариновые антикоагулянты, пероральные контрацептивы, бутамид

б.         Ингибирование метаболизма препарата

Взаимодействия, обусловленные ингибированием метаболизма лекарственного средства, в целом бывают двух типов: во-первых, когда
провоцирующий препарат вызывает ингибирование окислительных ферментов со смешанной функцией и, во-вторых, когда он ингибирует другие специфические метаболические процессы. Важные примеры взаимодействий через ингибирование метаболизма препаратов приведены в табл. 3, а иллюстративные примеры такого типа показаны на рис. 6 и 7. Примерами замедления метаболизма препаратов путем ингибирования функции смешанных оксидаз являются замедление метаболизма варфарина циметидином, метронидазолом, левомицетином (хлорамфеникол), норфлоксацином и другими хинолонами, фенилбутазоном и сульфинпиразоном, замедление метаболизма фенитоина изониазидом (особенно у «медленных ацетиляторов»), метаболизма бутамида фенилбутазоном и метаболизма теофиллина хинолоном и макролидными антибиотиками.
Метаболизм взаимодействия фенилбутазона с варфарином усложняется, так как фенилбутазон является стереоизбирательным.

взаимодействия, включающий индукцию фермента
Рис. 5. Пример взаимодействия, включающий индукцию фермента.
Хотя дихлоралфеназон содержит хлоралгидрат и можно ожидать, что он вытеснит варфарин из его комплекса с альбумином плазмы, он также содержит феназон (антипирин), который является сильным индуктором фермента. В результате этого взаимодействия метаболизм варфарина усиливается и концентрация его в плазме падает. Впоследствии происходит уменьшение протромбинового времени (показанное в этом случае через увеличение значения протромбина, выраженное в процентах). Обратите внимание, что до истечения 24 дней (время, необходимое для осуществления индукции фермента) эффект неполный; после отмены дихлоралфеназона необходимо то же время для восстановления.

Таблица  3. Взаимодействие препаратов вследствие ингибирования метаболизма

1. Ингибирование оксидаз со смешанной функцией

«Провоцирующий» препарат

Препарат-объект

Азапропазон

Фенитоин

Левомицетин (хлорамфеникол)

Фенитоин, бутамид, варфарин

Циметидин

Диазепам, пропранолол, варфарин

Макролиды

Теофиллин

Изониазид («медленные ацетиляторы»)

Фенитоин

Метронидазол

Алкоголь, S ( —) варфарин

Фенилбутазон

Хлорпропамид, фенитоин, бутамид, S ( —) варфарин

Хинолоны

Теофиллин, варфарин

Сульфинпиразон

Варфарин

2. Ингибирование специфических метаболизирующих ферментов

«Провоцирующий»
препарат

Фермент

Препарат-объект

Аллопуринол

Ксантиноксидаза

Азатиоприн

Карбидопа и бенсеразид

Дофа-декарбоксилаза

L-дофа

Дисульфирам

Алкогольдегидрогеназа

Алкоголь

Ингибиторы МАО

Моноаминоксидаза

Аминсодержащие пищевые продукты (см. ниже), фенамин

ингибирование микросомального окисления препарата
Рис. 6. Пример взаимодействия через ингибирование микросомального окисления препарата.
У добровольцев, принимающих ежедневно дозу варфарина, концентрация препарата в плазме и протромбиновое время увеличиваются после введения циметидина (200 мг 3 раза в день). Обратите внимание, что действие в отличие от индукции фермента (см. рис. 5) происходит почти сразу же.

ингибирование фермента, метаболизирующего препарат
Рис. 7. Пример взаимодействия через ингибирование фермента, метаболизирующего препарат.
В этом случае метаболизм тирамина из сыра моно аминоксидазой (МАО) ингибируется дебрисохином, одним из эффектов которого является ингибирование МАО. Как результат тирамин абсорбируется из кишечника и вытесняет норадреналин из нервных окончаний. Избыток норадреналина обусловливает острую гипертензию. Это можно устранить антагонистом а-адренорецепторов фентоламином.

3. Аминсодержащие пищевые продукты, которые могут взаимодействовать с ингибиторами МАО

Сыр (зрелый, особенно чеддер; сливки и плавленый сыр безопасны)
Мясо и дрожжевые экстракты Некоторые красные вина
Несвежие белки (особенно сушеное мясо куропаток или домашней птицы; консервированные или замороженные продукты безопасны при употреблении сразу после вскрытия упаковки)
Он ингибирует метаболизм стереоизомера варфарина и таким образом снижает его клиренс. Однако при этом он повышает клиренс К.( + )-стереоизомера, вытесняя его из связи с протеинами (см. выше). Таким образом, несмотря на то что клиренс смеси рацематов не изменяется, клиническим последствием является усиление антикоагуляционного действия варфарина, поскольку стереоизомер в 5 раз активнее по сравнению с R(+) стереоизомером. Взаимодействие метронидазола и сульфинпиразона с варфарином также стереоизбирательное.
Взаимодействие аллопуринола с азатиоприном и 6-меркаптопурином служит примером ингибирования специфического пути метаболизма, не связанного с окислительной системой со смешанной функцией. Во время терапии аллопуринолом ингибируется активность ксантиноксидазы. Так как 6-меркаптопурин и азатиоприн (который метаболизируется до 6-меркаптопурина) метаболизируются ксантиноксидазой, их метаболизм замедляется под влиянием аллопуринола и их терапевтические дозы уменьшаются. Это взаимодействие клинически важно при лечении больных лейкозом, когда аллопуринол назначают для профилактики гиперурикемии, возникающей при повышении распада клеток под влиянием цитотоксических препаратов, таких как 6-меркаптопурин.
Взаимодействие, в основе которого находится ингибирование, используется в терапевтических целях, например взаимодействие дисульфирама с алкоголем. Этанол метаболизируется до ацетальдегида, который в свою очередь превращается в диоксид углерода и воду (см. рис. Ф2). Дисульфирам ингибирует метаболизм ацетальдегида, который накапливается и вызывает нежелательные реакции, проявляющиеся кишечными коликами, пришвами, головокружениями, одышкой, тахикардией и рвотой. В связи с этим дисульфирам используют для уменьшения влечения к спиртному у больных алкоголизмом.
Примером терапевтически полезного взаимодействия, в основе которого находится ингибирование специфических ферментов, является взаимодействие L-дофа с ингибиторами дофадекарбоксилазы бенсеразидом и карбидофой; L-дофа декарбоксилируется до допамина дофадекарбоксилазой.

Это сопровождается повышением в мозге концентрации дофамина, его терапевтическое действие возрастает, при этом под влиянием периферической декарбоксилазы лекарственное вещество L-дофа превращается в допамин, который сам неспособен проникать в мозг. Ингибиторы дофадекарбоксилазы снижают периферический метаболизм L-дофа, но не поступают в мозг, где образование допамина продолжается с прежней скоростью. Таким образом можно снизить терапевтически эффективную дозу L-дофа, уменьшив периферический побочный эффект, который проявляется гипотензией.
Взаимодействие ингибиторов моноаминоксидазы (МАО) с тирамином из пищевых продуктов (см. рис. 7) сопровождается тяжелой гипертензией, которая может привести к летальному исходу. При этом последовательность событий развивается следующим образом.

  1. Ингибирование МАО приводит к повышению содержания норадреналина в симпатических нервных окончаниях.
  2. Когда тирамин всасывается, в норме он метаболизируется МАО в стенке кишечника. Однако при ингибировании МАО тирамин проходит через стенку кишечника в печень и затем в системную циркуляцию.
  3. Тирамин высвобождает норадреналин из депо в нервных окончаниях, где его запасы увеличены, и в результате развивается гипертонический криз.

Поскольку гипертензия вследствие этого взаимодействия является результатом избытка норадреналина, ее можно эффективно устранить антагонистом α-адренорецепторов фентоламином (см. рис. 7). Существует два типа МАО: А и Б, причем только один из них (МАО А) связан с метаболизмом тирамина из пищи, поэтому взаимодействия с избирательным ингибитором МАО Б селегилином не происходит.



 
« Вербальный галлюциноз в клинике шизофрении   Вирусологические методы исследования при инфекционных болезнях »