Начало >> Статьи >> Архивы >> Взаимоотношения компонентов иммунного ответа и иммунологической толерантности

Взаимоотношения компонентов иммунного ответа и иммунологической толерантности

ВЗАИМООТНОШЕНИЯ СПЕЦИФИЧЕСКИХ И НЕСПЕЦИФИЧЕСКИХ КОМПОНЕНТОВ ИММУННОГО ОТВЕТА И ИММУНОЛОГИЧЕСКОЙ ТОЛЕРАНТНОСТИ
Л. Н. Фонталин
Институт эпидемиологии и микробиологии им. Η. Ф. Гамалеи АМН СССР
Общеметодологическая проблема соотношения между специфическими и неспецифическими реакциями живых систем на разнообразные стимулы чрезвычайно актуальная для современной иммунологии. Еще сравнительно недавно было принято противопоставлять друг другу специфические факторы иммунитета — антитела неспецифическим факторам — фагоцитозу, системе комплемента и т. п. Признавалось, что эти факторы совместно обезвреживают и элиминируют бактерии, токсины, вирусы, опухолевые клетки и т. п., однако их внутренняя связь в самом процессе формирования иммунной реакции оставалась за рамками научного исследования. При таком подходе представлялось загадочным возникновение специфических форм иммунной реакции в ходе эволюции.

В настоящее время ситуация радикально изменилась. Прежде всего, здесь следует отметить своего рода размывание граней между «специфическими» и «неспецифическими» факторами иммунитета. У макрофагов были обнаружены рецепторы разнообразной специфичности, позволяющие этим клеткам осуществлять захват (с последующим фагоцитозом) микроорганизмов, а также поврежденных аутологичных клеток. В этом процессе участвуют лектиноподобные рецепторы макрофагов, специфичные в отношении полисахаридов, содержащих маннозу, 1-фукозу, (глюкозу, d-галактозу, N-ацетил-глюкозамин, а также к Fc-фрагменту иммуноглобулинов и к факторам комплемента. Имеются сведения (пока что единичные) о существовании еще одного типа рецепторов, позволяющих макрофагам распознавать и уничтожать клетки особей другого вида без посредства каких-либо сывороточных факторов. Наконец, особая группа молекулярных структур клеточной мембраны макрофагов (la-белки, рецепторы к лимфокинам) ответственна за их кооперацию с лимфоцитами при формировании специфического иммунного ответа. Таким образом, следует творить не о неспецифичности, а скорее об «иноспецифичности» деятельности макрофагов, имея в виду иной характер и иной уровень распознавания «чужого» (в смысле способности к его дифференциации) сравнительно с лимфоцитами. Различия уровней специфичности выражаются не только в ином характере рецепторов макрофагов (хотя некоторые из этих рецепторов присущи и лимфоцитам), но и в качественно ином характере и самих рецепторов, и клеток, на которых они экспрессированы. Если лимфоциты по особенностям экспрессированных на них антиген-специфических рецепторов делятся на более 105 разнообразных клеточных клонов (не считая членами по другим параметрам), то разнообразие макрофагов относительно невелико и носит, в основном, функциональный характер.
Брешь между лимфоцитами как носителями высокоспецифических форм иммунитета и «неспецифическими» макрофагами в значительной степени заполняют открытые И. Ю. Черняховской и соавт. (1970) «естественные киллеры» (NK-клетки). NK-клетки являются лимфоцитами как морфологически, так и судя по наличию у них некоторых типичных для лимфоцитов антигенных маркеров. Однако они лишены обычных для «классических» лимфоцитов антигено-специфических рецепторов. NK-клетки распознают и убивают чужеродные или аутологичные опухолевые клетки, аномально пролиферирующие аутологичные бласты, клетки, пораженные вирусами и другими внутриклеточными паразитами.

Набор молекулярных структур, распознаваемых рецепторами NK-клеток, отличен как от структур, распознаваемых макрофагами, так и от антигенов, распознаваемых Т- и В-лимфоцитами. В последние годы было выяснено существование ряда субпопуляций ΝΚ-клеток, различающихся своей способностью распознавать тс или иные клетки-мишени, что роднит их с другими лимфоцитами. Вместе с тем способность NK-клеток к почти немедленному цитотоксическому ответу (без предшествующей пролиферации и антиген-зависимой дифференцировки) роднит их с макрофагами. Дальнейшее изучение NK-клеток весьма важно в эволюционном аспекте для понимания механизма возникновения высоко специфических форм иммунитета.
Обращаясь к другому полюсу традиционного противопоставления «неспецифических» факторов иммунитета «специфическим» его факторам — лимфоцитам и продуктам их деятельности, следует отметить, что и здесь произошли большие изменения в смысле расширения диапазона специфичности. Наборы антигенных детерминант, распознаваемых различными субпопуляциями лимфоцитов—Th-, Ts-, В-клетками,—не совпадают. Вследствие этого одни антигены вызывают преимущественно образование антител, другие—Т-клеточные иммунные реакции, а третьи антигены оказываются плохими иммуногенами, но сильными толерогенами. В последние годы выявлена кардинально различная природа антигенраспознающих рецепторов Т- и В-лимфоцитов. Оказалось, в частности, что рецепторы Т-лимфоцитов лишь конвер- гентно сходны с иммуноглобулинами, но кодируются совершенно иными участками генома. Некоторые лимфоциты обладают идиотип-специфическими и изотип-специфическими рецепторами, что дает возможность весьма тонкой направленной регуляции иммунного ответа. Имеются экспериментальные работы, показывающие перспективность использования антиидиотипических и антиизотипических реакций для специфического управления иммунным процессом, вплоть до индукции последнего без участия антигена.
Исследования последних лет показали, что иммунный ответ представляет собою своеобразный каскадный процесс, сопровождающийся частичной сменой специфичности. Наиболее полно такая смена прослежена В. Benacerraf на примере формирования Т-супрессоров гиперчувствительности замедленного типа. Этот процесс протекает в 3—4 этапа. На первом из них под действием антигена активируются антиген- специфические клетки Ts1. Фактор, выделяемой Ts1, активирует антиидиотипические клетки TS2. Фактор, выделяемый TS2, активирует клетки TS3, чей аптиген-неспецифический продукт угнетает эффекторы ГЗТ. Каскадный характер формирования T-супрессоров обеспечивает усиление супрессии, т. е. большую устойчивость иммунной системы в целом. Смена антиген-специфичной и идиотип-специфичной («негативной») фаз иммунного ответа показана и в ходе антителообразования. В некоторых случаях она ведет к осцилляции иммунного ответа — периодическим усилениям и ослаблениям продукции антител.
Одним из важнейших достижений современной иммунологии является установление того факта, что формирование иммунного ответа является результатом взаимодействия ряда типов клеток, различающихся специфичностью своих рецепторов и другими характеристиками. Классическим примером подобной межклеточной кооперации является взаимодействие макрофагоподобных А-клеток, Т-хелперов и В-лимфоцитов для инициации продукции антител. А-Т-В-кооперация осуществляется как путем прямого контакта взаимодействующих клеток, так и путем обмена выделяемыми ими «процессированными» фрагментами антигена, антигенспецифическими и антиген-неспецифическими (интерлейкины 1, 2, 3) факторами. Для их опознавания на клеточной мембране лимфоцитов имеются специальные рецепторы к Iа-белкам и к интерлейкинам. Помимо этих рецепторов, а также, разумеется, антигенспецифических рецепторов, в процессе стимуляции лимфоцита участвуют рецепторы к трансферрину и некоторые другие молекулярные структуры клеточной мембраны. Сигналы, передающиеся через эти многообразные рецепторы, могут, в зависимости от интенсивности стимула и его характера, либо дублировать или подкреплять друг друга, либо, наоборот, «запирать» клеточную мембрану. Последний процесс характерен для некоторых форм толерантности.
Многообразие функциональных связей между отдельными клетками иммунной системы в сочетании с многообразием их рецепторов позволили N. Jerne уподобить иммунную систему «сети» (network), где любое возмущение отдельного элемента неизбежно вызывает широко распространяющуюся по сети реакцию. В последние годы мы пытаемся совместно с кибернетиками моделировать на ЭВМ структуру «иммунной сети» и некоторые ее реакции. Эти вопросы лежат, однако, за рамками настоящего доклада. Здесь я хочу обратить внимание на другую проблему, связанную с сетевой структурой иммунной системы. Эта проблема «неспецифических» спутников специфического иммунного ответа.

Уже довольно давно было установлено, что продукция антител практически к любому антигену может быть уподоблена айсбергу, где выявляемые антитела к данному антигену (верхушка айсберга) составляют всего 2—4% от суммарного прироста иммуноглобулинов. «Подводная часть айсберга» имеет смешанный характер. Часть этих «неспецифических» иммуноглобулинов являются низкоаффинными антителами к антигену, стимулировавшему их продукцию; часть — антиидиотипическими антителами; часть — антителами к иным антигенам, и часть неспецифических иммуноглобулинов, как полагает А. Я. Кульберг, вообще, по-видимому, неспособна связываться с какими-либо антигенами. Удельный вес этих «неспецифических» компонентов иммунного ответа зависит и от характера антигена, и от его дозы, и от фазы иммунного ответа. Так, антиидиотипические антитела появляются «на хвосте» иммунного ответа, а «иноспецифические» антитела (т. е. антитела к другим антигенам) — весьма рано. Иноспецифические антитела заслуживают особого внимания по двум причинам. Во-первых, они — часто спутники ответа на многие микробные антигены и иммуностимуляторы, и во-вторых, среди них имеются антитела к аутоантигенам, могущие явиться причиной аутоиммунного заболевания. Каковы причины появления иноспецифических антител? Их, по меньшей мере, три. Известно, во-первых, что у В-клеток имеются рецепторы к некоторым микробным полисахаридам и липидам (их именуют РВА-рецепторами). Так, например, до 80% В-клеток, независимо от антиген — распознающей специфичности их Ig-рецепторов, имеют РВА-рецепторы к ЛПС Е. соli. Второй причиной продукции иноспецифических антител является антигеннеспецифическая АТВ-кооперация, возникающая путем стимуляции иноспецифических В-клеток через их рецепторы к лимфокинам, монокинам и Iа-белкам. И, в-третьих, наконец, иноспецифические антитела могут возникать как результат антиидиотипической реакции, если их идиотипы сходны с идиотипами «специфических» антител. Подобные факты описаны в литературе.
Таким образом, складывается достаточно сложная ситуация: специфическому иммунному ответу сопутствует неспецифический, «поликлональный», как его иногда называют, компонент, однако в этом неспецифическом поликлональном ответе, в свою очередь, имеются «специфические» (иноспецифические) компоненты. Мы вначале сосредоточили внимание на второй стороне этой ситуации. Изменится ли репертуар иноспецифических антител у поликлонально стимулированных животных в том случае, если последние толерантны к одному из антигенов этого репертуара?

Поставленные нами совместно с Т. К. Кондратьевой и другими сотрудниками опыты показали, что если толерантным к эритроцитам барана (ЭБ) мышам ввести ЛПС Е. coli, то среди продуцируемых в ответ на ЛПС иноспецифических антител избирательно отсутствуют антитела к ЭБ. Таким образом, толерантные животные неспособны продуцировать антитела к ЭБ не только в ответ на соответствующий толероген, но и в ответ на поликлональный (неспецифический) стимул. Специальными опытами было показано, что это обусловлено дефектностью ЭБ-специфического клона В-лимфоцитов толерантных животных.
Далее был поставлен другой вопрос: как отражается на «подводной части айсберга» толерантность к тест-антигену? Было показано, что толерантные к ЛПС мыши не реагируют на введение ЛПС ни продукцией специфических (анти-ЛПС) антител, ни увеличением выработки неспецифических иммуноглобулинов. Парадоксальным образом, депрессия продукции неспецифических иммуноглобулинов страдала также у животных, преиммунизированных ЛПС, несмотря на интенсивный синтез специфических антител. Последующие опыты позволили разобраться в этом парадоске. Оказалось, что слабый поликлональный ответ на ЛПС и толерантных, и преиммунизированных ЛПС, животных обусловлен разными механизмами. Дисбаланс между продукцией специфических антител и «неспецифических» иммуноглобулинов у преиммунизированных животных обусловлен антителами, синтезированными в ответ на первичную иммунизацию ЛПС. Эти антитела избирательно блокируют неспецифический (поликлональный) компонент ответа на ЛПС, вероятно, вследствие относительно низкой аффинности РВА-рецепторов сравнительно с антиген- специфическими Ig-рецепторами. В связи с этим фактом можно вспомнить о давно известном феномене «эндотоксиновой толерантности» — аррактивности к токсическим эффектам ЛПС в случае его повторного введения — также обусловленной преимущественно антителами к ЛПС. Напротив, дефектность обоих компонентов ответа на ЛПС-специфического и неспецифического, наблюдаемая у толерантных к ЛПС животных, обусловлена не антителами, а каким-то дефектом самих В-клеток. У таких животных оказалась ослабленной способность отвечать на разнообразные поликлональные и специфические иммунные стимулы—такие, например, как ЛПС Br. abortus или ЭБ. Этот не описанный ранее феномен общей ареактивности толерантных к ЛПС животных мы назвали поликлональной толерантностью.
Принято считать иммунологическую толерантность высоко специфическим феноменом. Полученные нами данные вносят в это положение существенные коррективы: иммунологическая толерантность специфична (и, соответственно, неспецифична) в той же мере, что и «позитивный» иммунный ответ. Чем сильнее выражен «неспецифический» компонент ответа на данный антиген, тем сильнее выражен и неспецифический компонент иммунологической толерантности к этому антигену — тот компонент, который мы назвали поликлональной толерантностью. Этот параллелизм отражает, видимо, общие закономерности формирования толерантности. Специфический компонент как иммунного ответа, так и иммунологической толерантности инициируется связыванием антиген-распознающих рецепторов лимфоцита. Неспецифический компонент иммунного ответа популяции В-клеток инициируется сигналом, поступающим на другие рецепторы В-клеток, отмеченные выше. Можно думать, что в определенных условиях эти сигналы также могут вызвать толерантность В-клетки к повторным стимулам, как это было ранее установлено для антигенспецифических Ig-рецепторов.
Полученные нами данные представляют интерес и в плане использования иммуностимуляторов. Можно полагать, что в определенных условиях они могут вызвать отдаленные негативные эффекты, а также оказаться неэффективными при повторном применении.
За рамками настоящего обзора поневоле пришлось оставить ряд смежных проблем. К ним относятся, например, иммунохимические аспекты проблемы специфичности, проблема распознавания «своего» и его роль в иммунологии, эволюционные аспекты проблемы иммунологической специфичности. Подчеркнем в заключение лишь некоторые основные положения:

  1. любой иммунный процесс включает в себя взаимодействие клеток, различающихся избирательным сродством к детерминантам инициирующего процесс агента, к аутологичным маркерам клеток и к их продуктам;
  2. «неспецифичность» в иммунологии означает в действительности иную специфичность сравнительно с основной специфичностью рассматриваемого процесса;
  3. существуют градации иммунологической специфичности отдельных клеток и их популяций минимум по трем параметрам: по сродству аффинности клеточных рецепторов или антител к связываемым ими детерминантам, по разнообразию клеточных рецепторов, по разнообразию клеток данного типа, различающихся функциями, набором рецепторов и клеточных маркеров;
  4. сетевая структура иммунной системы и разнообразие рецепторов на каждой отдельной клетке неизбежно влекут за собой появление иноспецифических продуктов в эффекторной стадии иммунного процесса. Одна из существенных задач иммунологии — сузить выход этих иноспецифических продуктов.
 
« Взаимодействие лекарственных средств   Вирусологические методы исследования при инфекционных болезнях »