Начало >> Статьи >> Архивы >> Язвенная болезнь желудка

Желудок, его морфология и функции - Язвенная болезнь желудка

Оглавление
Язвенная болезнь желудка
Желудок, его морфология и функции
Этиология и патогенез язвенной болезни
Классификация и номенклатура язвенной болезни
Диагностика язвенной болезни
Инструментальные методы диагностики
Морфологическая диагностика
Лабораторные методы диагностики
Методы интрагастральной pH-метрии
Методы регистрации пепсино-, муцинообразующей и моторно-эвакуаторной функций желудка
Физические методы исследования желудка
Биохимические методы исследования СОЖ
Лабораторные методы исследования крови
Лабораторные методы исследования мочи и кала
Хронический гастродуодеинт
Лечение больных язвенной болезнью
Медицинская реабилитация
Список литературы

ГЛАВА 1
ЖЕЛУДОК, ЕГО МОРФОЛОГИЯ И ФУНКЦИИ
Желудок (ventriculus, gaster) — орган пищеварительного аппарата, расположенный между пищеводом и двенадцатиперстной кишкой. Наличие в нем мышечной и слизистой оболочек, замыкающих устройств и главных желез желудка обеспечивает накопление пищи, первоначальное ее переваривание и частичное всасывание.
Входное отверстие желудка называется кардиальным (ostium cardiacum), выходное отверстие — привратниковым (ostium pyloricum). Желудок имеет переднюю и заднюю стенки, переходящие одна в другую. Верхний край желудка короткий и, благодаря вогнутости, образует малую кривизну (curvatura minor), нижний край длинный, образует большую кривизну (curvatura major).
Желудок делится на 4 части: кардиальную (pars cardiaca), примыкающую ко входу; привратниковую, или пилорическую (pars pilorica), примыкающую к выходу; тело желудка (corpus ventriculi) — среднюю часть, лежащую между описанными выше частями; дно желудка (fundus ventriculi), расположенное кверху и влево от кардиальной части. Привратниковая часть подразделяется на привратниковую пещеру (antrum pyloricum) и на собственно канал привратника (canalis pyloricus). Привратник с внешней стороны имеет перетяжку, соответствующую изнутри сфинктеру привратника —m. sphincter pylori (С. С. Михайлов, 1978).
Форма желудка непостоянна и зависит от количества содержимого, функционального состояния, положения тела и т. д. Длина желудка при средней степени наполнения — 14—30 см, ширина — 10—16 см. Длина малой кривизны —от 10 до 25 см, большой кривизны — от 33 до 62 см. Емкость желудка — от 1,5 до 2,5 л. Пищевод впадает в желудок под утлом, вследствие этого образуется кардиальная вырезка. Соответственно кардиальной вырезке со стороны слизистой оболочки расположена кардиальная складка, образующая запирательное устройство, которое называется клапаном Губарева. Сокращение желудка сопровождается закрытием кардиального отверстия этим клапаном. Вопрос о наличии кардиального сфинктера остается дискуссионным (С. С. Михайлов,
В области дна желудка слизистая оболочка имеет крупные извилистые косые складки, в области малой кривизны — продольные складки. Канал привратника имеет длину до 6 см. На границе с двенадцатиперстной кишкой находится отверстие привратника, вокруг которого расположен сфинктер. На крае мышечного кольца привратника слизистая оболочка образует валикообразную складку, выступающую в просвет двенадцатиперстной кишки. Эта заслонка закрывается при наполнении луковицы, что предотвращает регургитацию содержимого в желудок.
Связки желудка — печеночно-желудочная, желудочно-ободочная, желудочно-селезеночная, желудочно-диафрагмальная, желудочно-поджелудочная образуются из двух или одного листка брюшины.
Желудок расположен в верхнем отделе брюшной полости. Малая кривизна желудка находится кверху и вправо, большая — книзу и влево. На переднюю брюшную стенку желудок проецируется в надчревной и пупочной областях. Основная часть желудка расположена слева от срединной линии. В зависимости от наклона продольной оси желудка различают вертикальное, косое и горизонтальное положения.
Спереди желудка находится преджелудочная, сзади — сальниковая сумки. Передняя стенка желудка соприкасается с диафрагмой, передней брюшной стенкой и нижней поверхностью печени. Задняя стенка граничит с поджелудочной железой, аортой, селезенкой и левой почкой, надпочечником и поперечной ободочной кишкой.
Кровоснабжение желудка осуществляется за счет чревного ствола и его ветвей артериями: левой и правой желудочными, правой и левой желудочно-сальниковыми артериями и короткими желудочными артериями. Артерии образуют между собой множественные анастомозы. Вены желудка—левая и правая желудочная, левая и правая желудочно-сальниковая и короткие желудочные вены — впадают в ветви, являющиеся притоками воротной вены.
Отток лимфы от желудка происходит к левым и правым желудочным, панкреатоселезеночным, привратниковым, печеночным лимфоузлам. Из регионарных лимфоузлов лимфа идет в чревные лимфатические узлы.
Иннервация желудка осуществляется интрамуральными нервными сплетениями (подслизистым, межмышечным и подсерозным), которые образуются скоплением парасимпатических нервных клеток, ветвями блуждающего и симпатического нервов. Симпатические и парасимпатические волокна подходят к желудку в составе периартериальных нервных сплетений — желудочного, селезеночного и печеночного. Чувствительная иннервация желудка осуществляется за счет спинномозговых нервов (Fhv —Еiii), которые образуют в его стенке разнообразные рецепторы (С. С. Михайлов, 1978).
В настоящее время можно говорить о четырех идентифицированных нервных путях контроля — симпатическом, адренергическом (адреналин, норадреналин); парасимпатическом, холинергическом (ацетилхолин); пептидергическом (нейрогормоны или нейротрансмиттеры, выделяющиеся окончаниями пептидергических нервов); пуринергическом — медиаторы аденозин и АТФ (В. Т. Ивашкин и соавт., 1987).
Рентгенологически определяемый желудок здорового человека, заполненный контрастным веществом, при исследовании в прямой проекции наиболее часто встречается в виде крючка или рога. В боковой проекции рентгенологически желудок имеет форму цилиндрической тени. В норме нижняя граница желудка у мужчин находится на 2—3 см, а у женщин — на 3—4 см выше гребня подвздошной кости. Несмотря на существование нескольких номенклатур, в клинической практике рентгенологи пользуются сводными терминами из разных номенклатур: «свод желудка», «кардиальная часть» (супра- и субкардиальная), «тело желудка», «передняя и задняя стенки», «астральный, препилорический отдел», «привратник», «пилорический канал», «большая и малая кривизна» (С. С. Михайлов, 1978).
Рельеф желудка разнообразен и изменчив. У малой кривизны и в антральном отделе преобладают продольные складки. Контуры этих складок в норме линейные. Контуры большой кривизны неровные и фестончатые, что обусловлено переходом складок с задней стенки на переднюю. В области свода рельеф желудка имеет сложный рисунок, который образуют продольные и поперечные складки. Рельеф слизистой оболочки желудка зависит от тонуса желудка, состояния нервной системы и многих других факторов.
Стенка желудка состоит из слизистой, мышечной и серозной оболочек и подслизистой основы. Слизистая оболочка желудка (СОЖ) состоит из однослойного цилиндрического эпителия, собственного слоя, представляющего собой рыхлую, неоформленную соединительную ткань, и мышечной пластинки. Клетки эпителия вырабатывают мукоидный секрет, содержащий преимущественно защитные белки слизи по отношению к СОЖ.
Поверхность СОЖ содержит складки, желудочные поля, желудочные ямки. Желудочные поля исчерчены мелкими ворсинчатыми складками, между ними находятся желудочные ямки, в которые открываются протоки главных желез желудка.
Собственный слой СОЖ состоит из рыхлой волокнистой ткани, в которой находится большое количество фибробластов, лейкоцитов, лимфоцитов, лаброцитов (мастоцитов, тучных клеток). В собственном слое СОЖ проходят трубчатые желудочные железы. В зависимости от отдела желудка различают главные железы (в теле), кардиальные и пилорические, которые имеют определенные различия как по строению, так и по клеточному составу. Собственно желудочные, или главные, железы расположены в дне и теле желудка и в привратниковой пещере. Длина их около 0,65 мм, диаметр — 30—50 мкм. Главная железа желудка, имеет шейку, тело и дно (Л. И. Аруин, 1978).          
В главных железах находятся главные клетки, продуцирующие пепсиноген, хемозин, париетальные клетки, продуцирующие хлористоводородную кислоту, внутренний фактор Кастла, мукоидные добавочные клетки, продуцирующие мукоидный секрет, представленный в основном кислыми гликозамингликанами. Это молодые и недифференцированные клетки, дающие начало всем видам клеток железы — мукоидным, клеткам покровного эпителия, главным, париетальным (G. V. Roher, 1974). В главной железе желудка находятся также различные эндокринные клетки: гастринпродуцирующие G-клетки, ECL-клетки, продуцирующие серотонин и гистамин, Д-клетки, продуцирующие соматостатин, и другие виды. В шеечном отделе железы находятся молодые клетки — главные, добавочные, париетальные, клетки смешанного характера, еще не закончившие свою дифференциацию. По  мере созревания молодые клетки превращаются в мукоциты поверхностного эпителия и поднимаются вверх. Зрелые главные, париетальные и эндокринные клетки перемещаются вниз, в тело железы, где выполняют свои функции. По мере старения эти клетки опускаются на дно железы, где за счет активации лизосомальной системы обеспечиваются катаболические и некробиотические процессы и клетки погибают, т. е. происходит их физиологическое отмирание.
Пилорические железы имеют более извитой вид, содержат больше эндокринных клеток, особенно гастриноцитов, в их составе находятся также бокаловидные клетки, вырабатывающие слизистые белки — мукопротеины и дипептидазы. Клетками кардиальных желез продуцируются в основном мукоид и дипептидазы.
Мышечная оболочка желудка образована тремя слоями гладких мышц — продольными, круговыми и косыми.
Серозная оболочка образует наружный покров желудка, состоит из рыхлой соединительнотканной основы и мезотелия.
Поскольку в области тела желудка находятся главные железы желудка, вырабатывающие основные ингредиенты желудочного сока—пепсин, хлористоводородную кислоту и муцин, которые можно разделить на агрессивные и защитные, остановимся более подробно на морфологическом (гистохимическом и гистоэнзимологическом), а также электронно-микроскопическом исследовании слизистой оболочки тела желудка у здоровых.
Гастробиопсия в настоящее время широко используется как дополнительный метод диагностики хронических заболеваний желудка, поскольку исследование биопсийного материала дает возможность объективно оценить морфологическую картину СОЖ. Гистохимическому описанию СОЖ посвящен раздел в обзоре JI. И. Аруина (1969), исследования Ф. М. Шапиро, В. М. Шалыгина (1968), П. Ф. Крышеня, Ю. В. Пругло (1976). При гистохимическом исследовании материала биопсий нейтральные гликозамингликаны (мукополисахариды) выявляются в поверхностном эпителии СОЖ. Большое количество ШИК-позитивного материала содержится в ямочном эпителии, где секрет занимает почти всю цитоплазму. В добавочных клетках нейтральные гликозамингликаны располагаются в супрануклеарном отделе.
Эпителий кардиальных и пилорических желез дает диффузную ШИК-реакцию, менее интенсивную, чем в поверхностном и ямочном эпителии. В главных клетках видны единичные мелкие ШИК- положительные гранулы.
Кислые гликозамингликаны выявляются в эпителии шеечного отдела желез и у основания ямок, т. е. в местах расположения добавочных клеток.
Рибонуклеопротеиды в поверхностном эпителии содержатся в базальных отделах клеток и по полюсам ядер в ямочном эпителии. РНП распределяются аналогичным образом.
Наибольшее количество РНП выявляется в шеечных отделах желез. В добавочных клетках видны лишь единичные мелкие гранулы РНП. В париетальных клетках РНП не определяются. Больше всего РНП в цитоплазме главных клеток.  В пилорических и кардиальных железах рибонуклеопротеиды не определяются.
Изучение распределения липидов и гликогена в СОЖ показало, что липиды сосредоточены в основном в цитоплазме париетальных клеток; в покровном ямочном эпителии, в главных и добавочных клетках их количество невелико. Гликоген локализуется в основном в цитоплазме главных клеток и в меньшей степени в покровном эпителии (Д. Г. Наливайко, 1974).
Гистохимические возможности при исследованиях COJK позволяют выявить различные типы эндокринных клеток (аргентофильные, энтерохромаффиноподобные, аргирофильные и т. д.), продуцирующие гистамин, гастрин, глюкагон и т. д. (М. С. Виноградова, И. М. Коростышевская, 1975).
В настоящее время в СОЖ определяются более 30 ферментов. В. Borhje и соавторы (1986) в результате исследования биоптатов СОЖ, взятых из различных участков желудка (малая и большая кривизна, тело и антральная часть) у 11 добровольцев (5 мужчин и 6 женщин в возрасте 21 года—52 лет), выявили, что активность таких ферментов, как лактаза, нейтральная глюкозидаза, щелочная фосфатаза (ЩФ), лейцин-р-нафталамидаза и 5-нуклеотидаза (ферменты мембран), а также 1М-ацетил-рО-глюкозаминидаза и кислая глюкуронидаза (лизосомальные ферменты), значительно варьировала в биоптатах СОЖ, взятых из различных областей желудка. Однако их активность в слизистой оболочке (СО) антральной части была существенно выше, чем в СО тела желудка. Активность у-глутамилтрансферазы, кислой фосфатазы (КФ) и митохондриального фермента МАО не зависела ни от области желудка, из которой брался биоптат, ни от соотношения белка и ДНК.
Считают, что выявленные изменения активности ферментов в антральной части желудка и его тела связаны с наличием как физиологических, так и гистологических различий между этими двумя отделами. Согласно данным А. К. Агеева (1969), Л. И. Аруина (.1969), ЩФ выявляется только в стенке (эндотелии) капилляров и мелких сосудов, располагающихся в слизистой, а иногда и в подслизистой оболочках желудка. Однако В. Borkje и соавторы (1986) относят ЩФ к ферментам мембран.
Магнийзависимая аденозинтрифосфатаза (АТФ-аза) выявляется в гладких мышечных волокнах и стенке капилляров. Реакция на аминопептидазу в СОЖ обычно невыразительная, определяется в мышечном слое и в отдельных клетках и, как полагает JI. И. Аруин (1969), эти ферменты появляются лишь в участках интестинальной метаплазии СОЖ.
Желудок относится к органам, богатым КФ, активность которых обнаруживается в эпителии СО всех его отделов и в гистиоцитах и макрофагах его стенки. Более высокая фосфатазная активность наблюдается обычно в более глубоких отделах СОЖ (А. К Агеев, 1969), что, вероятно, можно объяснить явлениями гиперкатаболизма в отмирающих клетках дна желез. Максимальная активность КФ, как и неспецифической эстеразы, выявляется в главных клетках (Л. С. Аруин, 1969; П. Ф. Крышень, Ю. В. Пругло, 1976). Также распределяется активность 5-нуклеотидазы. Последняя видна также в гладких мышечных волокнах и в стенках кровеносных сосудов. Активность тиаминпирофосфатазы умеренно выражена в париетальных и слабо — в главных, а также в гладких мышечных волокнах. Лизосомальный фермент арилсульфатаза (АрС) выявляется в,СОЖ (И. И. Дегтярева и соавт., 1985) и обнаруживается в местах, аналогичных КФ- В СОЖ выявляется также активность лизосомальных ферментов дезоксирибонуклеазы (ДНК-азы) и рибонуклеазы (РНК-азы).
Окислительно-восстановительные ферменты имеют иную локализацию. НАД- и НАДФ-диафоразы, сукцинат-, малат-, лактатдегидрогеназы (СДГ, МДГ, ЛДГ),-цитохромоксидазы (ЦХО), глюкозо-6-фосфат, а-глицерофосфат, алкогольдегидрогеназы дают положительную реакцию в париетальных, слабоположительную — в главных и некоторых шеечных клетках (Л. И. Аруин, 1969; П. ФКрышень, Ю. П. Пругло, 1976). В остальных элементах активность ферментов низкая. Высокое содержание окислительно- восстановительных ферментов в париетальных клетках связано с огромным количеством энергии, необходимой для синтеза НС1. Источником энергии служит АТФ, которая образуется при окислительном фосфорилировании в цикле трикарбоновых кислот и в дыхательной цепи митохондрий. В этом цикле участвуют СДГ, НАД-, НАДФ-диафоразы и другие ферменты. Существует мнение (Л. -И. Аруин, 1969), что НС1 вырабатывается при окислении пировиноградной кислоты в молочную, а этот процесс, как известно, катализируется ЛДГ. Таким образом, по реакции на окислительно-восстановительные процессы можно судить о функциональной активности париетальных клеток. Определять активность липазы в СОЖ целесообразно при некоторых патологических состояниях, так как ее активность в СОЖ здоровых не выразительна.
Субмикроскопической организации клеток и неклеточных структур слизистой оболочки желудка здоровых людей посвящено значительное количество исследований. Трудности прижизненного взятия материала для исследования обусловливают неполноту знаний о субмикроскопическом строении СОЖ здоровых (А. У. Седар, 1967; Л. И. Аруин, 1969; К- А. Зуфаров и др., 1969, 1971; В. Г. Шаров, 1971; W. Rubin и соавт., 1968; W. Rubin, 1972; J. Stachurd и соавт., 1981, и др.).
При выполнении собственных исследований (О. А. Хомутовский, И. И. Дегтярева, 1978) и изложении результатов было учтено, что элементы железистого аппарата желудка здоровых уже довольно подробно описаны (Л. И. Аруин, 1969; В. Г. Шаров, 1971, и др.). Поэтому в работе приведен лишь тот материал, который имеет элементы новизны. При проведении собственных исследований основное внимание уделялось изучению субмикроскопического строения клеток и неклеточных компонентов соединительной ткани, а также структур, расположенных в ней.
При анализе выполненных нами электронно-микроскопических исследований клеток СОЖ — покровного эпителия, добавочных, главных, париетальных, эндокринных — можно было прийти к выводу, что ультраструктура последних была совершенно идентичной описанной ранее (К. А. Зуфаров и соавт., 1969, 1971; Л. И. Аруин, В. Г. Шаров, 1973; К. И. Расулов и соавт., 1976; Н. F. Helander, 1962, 1969). При исследовании главных желез желудка здоровых людей мы использовали предложенный И. А. Морозовым (1976) подход к изучению тканей с быстрым клеточным обновлением на трех уровнях: генеративной зоны, тела и дна желез. Как и следовало ожидать, в зоне роста содержалось много молодых клеток, в теле, находились зрелые клеточные элементы, а в дне желез — старые клетки с признаками инволюции.
Мукоидные клетки, покровные и добавочные представляют собой обычные белоксекретирующие клетки и характеризуются большим количеством секреторных гранул, содержащих зрелый и незрелый мукоид и находящихся в апикальной части клетки, небольшим количеством митохондрий, гранулярной эндоплазматической сети и ядром, оттесненным мукоидными гранулами в сторону базальной мембраны. В этих клетках хорошо развит аппарат Гольджи.
Между продукцией мукоида — секрета поверхностного эпителия — и скоростью обновления существует обратная линейная связь. Чем выше скорость обновления, тем меньше успевает выработаться слизи. Поверхностный эпителий обновляется очень быстро. Каждую минуту с желудочных валиков в просвет отторгается почти полмиллиона клеток и столько же нарождается вновь и их замещает. Эпителиоциты, завершившие свой жизненный путь и подвергшиеся инволютивным изменениям, отторгаются в просвет желудка. Об интенсивности этого процесса можно судить по количеству ДНК в желудочном содержимом. Этот метод, разумеется, дает недостаточно полноценную информацию об отторжений эпителия. Содержание ДНК в просвете желудка определяют не только эпителиальные клетки, но и лейкоциты, лимфоциты и другие неэпителиальные клетки, которых особенно много при воспалительных процессах.
Перед началом экструзии клетки округляются, цитоплазма их становится аморфной. В клетках, уже утративших связь с пластом, но еще не покинувших его, обнаруживают разрушенную цитоплазму. На месте отторгшейся клетки образуется небольшая эрозия, имеющая в сканирующем электронном микроскопе вид розетки. Следует полагать, что такой дефект быстро закрывается за счет центростремительного движения окружающих эпителиоцитов, которое становится возможным благодаря пластичности их десмосомальных контактов (Л. И. Аруин, 1987).
Инволютивно измененные клетки могут разрушаться на месте, не покидая при этом эпителиальный пласт. Характерной особенностью таких клеток, которую можно выявить лишь с помощью сканирующего электронного микроскопа, является наличие апикальных эрозий. Такие клетки могут быть поглощены соседними. Доказательством фагоцитоза служит выявление в цитоплазме эпителиоцитов крупных лизосом, содержащих большое количество гранул мукоида, разрушенные ядра и цитоплазму. Клетки, завершившие свой жизненный цикл, могут подвергаться разрушению и фагоцитозу в области дна желез (фагоцитарной способностью обладают сами гландулоциты). Некроз и последующий фагоцитоз возможны не только в старых клетках, но и в молодых, расположенных в области шейки желез. Поглощают погибшие эпителиоциты также незрелые клетки. Этот механизм пока мало изучен, однако он имеет, по-видимому, важное биологическое значение: таким путем могут удаляться избыточно пролиферирующие эпителиоциты (S. Famura, Н. Fujita, 1983).
Париетальные клетки характеризуются значительным количеством митохондрий с большим числом крист, хорошо развитой гладкой эндоплазматической сетью и внутриклеточным канальцем, на поверхности которого находятся микроворсинки.
РНК-содержащие структуры, как правило, в париетальных клетках не выявляются, свободные рибосомы имеются лишь в молодых париетальных клетках, в которых еще не закончились пластические процессы. Аппарат Гольджи в париетальных клетках представлен системой хорошо развитых цистерн.
Морфометрический анализ ультраструктуры париетальных клеток показал, что она во многом определяется тем положением, которое занимает клетка в железе (И. А. Морозов, 1977). Признаки, характеризующие секреторную активность (площадь митохондрий и их крист, уровень развития микроворсинок и коэффициент объема тубуловезикул), больше всего выражены в париетальных клетках, расположенных на глубине 400—500 мкм. Это наиболее дифференцированные клетки. В клетках, лежащих вблизи генеративной зоны, наивысшего развития достигает эндоплазматическая сеть, а тубуловезикул еще очень мало. Здесь особенно велика поверхность мембран и степень расширения цистерн. В париетальных клетках, расположенных вблизи дна главных желез, в отличие от всех других, очень много лизосом и цитосегресом. Эти признаки отражают процессы инволюции.
Особенности тонкого строения париетальных клеток позволяют считать, что появляются они из клеток—предшественников генеративной зоны, мигрируют в глубь железы, проходя при этом стадии дифференциации и инволюции (Л. Й. Аруин, 1987).
Париетальные клетки могут обновляться двумя путями. Первый и основной путь — это дифференцировка из клеток-предшественников или из коммитированных потомков стволовых клеток. Второй путь — самообновление, ему принадлежит значительно меньшая роль в поддержании стационарного состояния популяции.
Место и механизм отторжения париетальных клеток, закончивших свой жизненный цикл, неизвестны (как, впрочем, они неизвестны и для остальных гландулоцитов желудка).Судя по тому, что клетки с наиболее выраженными инволютивными изменениями Располагаются вблизи дна желез, можно предположить, что здесь и находится зона экструзии. Однако увидеть этот процесс пока никому не удавалось. Нет и описания картины аутофагик ,(Л- И. Аруин, 1987).
Главные клетки расположены в области дна и тела фундальных желез. Структура и гистохимические свойства обеспечивают их функцию — синтез и секрецию пепсиногена. Это типичные белок- синтезирующие клетки. В них хорошо развиты зернистая эндоплазматическая сеть и пластинчатый комплекс, много РНК, в надъядерной зоне — зимогенные гранулы, митохондрии (рис. 1).
В настоящее время отвергается мнение, что главные клетки — клетки. стационарные, не подвергающиеся обновлению. Они, несомненно, обновляются, но о путях их обновления единого представления в литературе нет. Имеются данные в пользу как деления главных клеток, так и дифференциации их из недифференцированных клеток или из слизистых клеток шеек желез (Л. И. Аруин, 1987).
Эндокринные клетки, определяемые в слизистой оболочке желудка, характеризуются наличием электронно-плотных или опустошенных гранул различной формы в зависимости от типа клетки, определенного количества небольшого размера митохондрий, плотно упакованных кристами, центрально расположенного ядра, умеренного количества свободных рибосом и цистерн гранулярной эндоплазматической сети. Из 18 известных в настоящее время эндокринных клеток пищеварительной системы в желудке расположено 10: А — клетки, вырабатывающие глюкагон, D — соматостатин, ECL — серотонин, гистамин, G — гастрин, РР — панкреатический полипептид, Т — пептид, обладающий G-терминальной иммунореактивностью гастрина, а также Р- и Х-клетки, функция которых у человека неизвестна (Л. И. Аруин, 1987). С. Г. Хомерики, И. А, Морозов (1986) описали А-подобные клетки в слизистой оболочке желудка как вероятный источник простагландинов.
Сведения о происхождении и путях миграции эндокринных клеток противоречивы. Концепция, предложенная Е. A. Pearse (1968), об APUD (диффузной нейроэндокринной системе) исходит из того, что все апудоциты образуются из нервного гребешка. Однако есть много доказательств в пользу того, что во взрослом организме эндокринные клетки — производные эндодермы и образуются из тех же стволовых клеток, что и весь эпителий пищеварительной системы.
Часть эндокринных клеток способна к самообновлению. С помощью иммуноморфологических методик можно идентифицировать различные типы эндокринных клеток.
В определенной степени данные об ультраструктурной организации СОЖ человека дополнены результатами, полученными в эксперименте (Н. F. Helander, 1962, 1969, 1974; A. F. Carvalheira и соавт., 1968; М. Matsuchi, S. Harumi, 1970; С. Capella и соавт., 1971; G. Vasallo и соавт., 1971; W. Rubin и соавт., 1971; R. Hahanson, 1972; G. Hubner, 1972; G. Bussolafi, C. Lillinbridge и соавт.,

Участки главных клеток после проведения гистохимической реакции на кислые мукополисахариды

Рис. 1. Участки главных клеток после проведения гистохимической реакции на кислые мукополисахариды. Рутений положительный компонент входит в состав примембранных слоев. На поверхности мембран секреторных гранул осадка нет. ХЗб 750

1973; S. Jto, 1974; Н. F. Helander, В. F. Hirachowitz, 1974; G. Lefrane, 1974).
Уточнение нервно-трофических нарушений, лежащих в основе этиологии язвенной болезни, невозможно без детального изучения структур в СОЖ здоровых, участвующих в регуляции процесса обмена между клеточными компонентами железистого аппарата и кровью.
К структурам, участвующим в регуляции обмена на уровне капилляр —  клетка, следует отнести окончания симпатических и Парасимпатических нервных волокон, аксоангиальные синапсы и клетки, выделяющие биологически активные вещества, например тучные (лаброциты).
Первые структуры стационарные, вторые — подвижные. Активность и первой, и второй систем сосудистой регуляции зависит от общего тонуса нейроэндокринной системы и местных условий — Уровня обменных процессов в самой СО.
Отмеченное выше может обусловить не только функциональные, но и структурные особенности капиллярной системы СОЖ. В этой связи, а также учитывая то что ультраструктура капилляров СОЖ человека изучена крайне недостаточно, следует несколько подробнее рассмотреть этот вопрос на основании данных собственных исследований.
В соединительнотканных прослойках между железами обнаружены артериальные и венозные отделы капилляров (рис. 2, 3).

Артериальный отдел капилляра закрытого типа


Рис. 2. Артериальный отдел капилляра закрытого типа. ПК —полость капилляра. Я — ядро эпителиальной клетки. Пв — пиноцитозные вакуоли, БС — базальный слой капилляра. х30 000

Артериальные капилляры были с закрытыми и открытыми просветами. Ядра эндотелиальных клеток заметно варьировали по содержанию плотных компонентов. В закрытых капиллярах (см. рис. 3) плотность нуклеоплазмы ядер была высокой за счет большого количества рибонуклеопротеидных гранул и хроматина, имевших тенденцию концентрироваться по периферии. Контуры таких ядер были извилистыми, узкое перинуклеарное пространство ограничено мембраной, почти не несущей на наружной поверхности рибосом.
Артериальный отдел капилляра открытого типа после проведения гистохимической реакции
Рис. 3. Артериальный отдел капилляра открытого типа после проведения гистохимической реакции для выявления кислых гликозамингликанов

Мембраны гранулярного ретикулума в цитоплазме эндотелиальных клеток встречались лишь изредка, рибосомы и полисомы располагались в матриксе цитоплазмы в основном свободно. Структуры, образованные гладкими мембранами (канальцы и микропиноцитазные пузырьки), содержались в цитоплазме на околоядерных участках и в отростках эндотелиальных клеток в большом количестве. Микропиноцитозные пузырьки располагались преимущественно в базальных участках клеток. Несмотря на извилистость люминальной поверхности эндотелия, количество выростов, обращенных в просвет капилляров, было невелико. Ширина субэндотелиального пространства на срезе одного и того же капилляра варьировала от плотного прилегания базального слоя до широких просветов (около 500 А). Ширина базального слоя в этих случаях также была непостоянной — от 400 до 1000 А. Наружные и внутренние поверхности базальных слоев были менее плотными, чем центральные участки. Базальный слой состоял из фибриллярных компонентов и аморфного вещества. Лизосомы, встречающиеся во всех видах клеток, как в гландулоцитах, так и в эндотелиальных и соединительнотканных клетках с наружной и внутренней
сторон имели рутенийположительный компонент, указывающий на то, что мембрана лизосомы надежно защищена слоем кислых гликозамингликанов, предотвращающих выход лизосомальных гидролаз в цитозоль.
На препаратах, обработанных рутениевым красным (см. рис. 2), видно, что фибриллы, с учетом рутенийположительного слоя, имели 50—60 А в диаметре. Диаметр светлого слоя составлял около 30 А. Если рутений в глубь фибриллы не проникает, то можно считать, что толщина фибриллы в этом случае составляет около 30 А, а общая толщина двух рутенийположительных слоев на ее поверхности — около 30 А. Фибриллы располагались в базальном слое без определенной закономерности. На отдельных участках и фибриллы, и рутенийположительный компонент не определялись. Такие участки, как правило, располагались вблизи поверхности эндотелия и на стыках его отростков. Наружная и обращенная в просвет капилляра поверхности мембран эндотелиальных клеток были покрыты рутенийположительным слоем толщиной 60— 120 А. Причем наружные контуры примембрэнного слоя были размыты.
В состав примембранного слоя гликокаликса входили фибриллы, размеры которых были почти такими же, как у входящих в состав базального слоя. Минимальная толщина примембранного слоя (гликокаликса) составляла 60 А, т. е. равнялась толщине одной фибриллы вместе с ее рутенийположительным слоем. На отдельных участках примембранного слоя имелись очаги просветления, в которых фибриллярные компоненты не определялись (возможно, подвергались деполимеризации).
Часто были видны контакты между отростками эндотелия, которые можно трактовать так же, как фенестры. Между концами отростков содержится только рутенийположительный слой толщиной около 120 А. Это позволяет считать, что он образовался в результате слияния двух примембранных слоев. Оказалось, что рутенийположительный материал выполняет промежутки между отростками эндотелия. Этот же компонент выстилает и внутренние поверхности пиноцитозных пузырьков. На основании полученных данных можно утверждать, что все мембраны эндотелия и перицитов покрыты рутенийположительным слоем (гликокаликсом) толщиной около 60 А.
Вблизи капилляров обычно располагаются перициты, являющиеся промежуточным звеном в передаче нервного импульса с нервных терминалей на эндотелий капилляров (В. А. Шахламов, 1971). Перициты еще не на всех участках окружены базальным слоем, однако их отростки уже достигли наружной поверхности эндотелия.
На рис. 4 представлен сложный аксосоматический контакт между перицитом и окончаниями симпатических аксонов, проникших через базальный слой к поверхности клетки.

Молодые перициты

Рис. 4. Молодые перициты,  располагающиеся вокруг капилляра.
Стрелкой указав отросток перицита, контактирующий с эндотелием капилляра. Х20 000

Нервные окончания содержат светлые пузырьки (холинергические) и плотные гранулы (адренергические). На поверхности перицита оканчиваются три терминала, окруженные почти со всех сторон выростами цитоплазмы. Электронная плотность пре- и постсинаптических мембран на большом протяжении повышена. Анализ субмикроскопической организации таких аксоангиальных синапсов позволяет предположить, что влияние нервных окончаний на капилляры в этих случаях осуществляется путем транспорта медиатора светлых
пузырьков и содержимого гранул в цитоплазму перицита, где происходит их дезагрегация. Не исключено, что медиаторы могут поступать в перициты уже в виде макромолекулярных компонентов, а затем по отросткам перицитов достигать поверхности эндотелия капилляров. В таких случаях плотные компоненты (катехоламины) гранул, по-видимому, необходимы для осуществления инкреции нервными окончаниями. В пользу последнего предположения свидетельствует наличие в окончаниях контуров опустошенных гранул, отличающихся от светлых пузырьков большими размерами. Следует отметить, что даже расположенные рядом с капиллярами нервные окончания не лишены посредников (перицитов). Нервное окончание может либо контактировать с отростком перицита, либо охватываться отростком перицита со всех сторон. Весь этот структурный комплекс окружен базальным слоем.
Строение венозных отделов капилляров отличается от артериальных шириной просвета (он почти вдвое больше), длиной зндотелиальных отростков, обращенных в просвет (они больше и чаще расположены), толщиной эндотелиальной выстилки (она значительно тоньше) и большой плотностью компонентов плазмы крови.
Таким образом, капилляры, располагающиеся у основания железистого аппарата СОЖ человека, не имеют существенных структурных отличий от капилляров других органов (скелетной и сердечной мышцы, нервной системы, толстой и тонкой кишки и др.). Установлено, что клетки эндотелия покрыты примембранным слоем, минимальная толщина которого не превышает 60 А. Этот рутенийположительный компонент также закрывает фенесты в эндотелии, цементирует стыки эндотелиальных отростков и входит в состав базальных слоев.
Структурными компонентами примембранного слоя являются аморфные вещества и фибриллы толщиной 30 А, окруженные аморфным слоем (30 А). По-видимому, на функционально активных участках рутенийположительные структуры могут деполимеризоваться.
В иннервации капилляров в качестве промежуточного звена участвуют перициты, через которые осуществляется транспорт медиаторов к эндотелию. Регулятором функции капилляров, по- видимому, являются также тучные клетки, в норме секретирующие активные вещества непосредственно в кровоток. Тучные клетки, несомненно, могут секретировать и в околокапиллярные пространства.
Вблизи капилляров располагаются камбиальные клетки фибробластического ряда — фиброциты (рис. 5) и фибробласты. В прослойках соединительной ткани вблизи капилляров, кроме фибробластов, могут находиться единичные гладкомышечные клетки.

Прослойка соединительной ткани между железами
Рис. 5. Прослойка соединительной ткани между железами. Видны фиброциты, капилляр, волокна. X375Q

лимфоциты, плазматические клетки и лаброциты, секретирующие гепарин и гистамин. Гранулы лаброцитов (рис. 6) окружены мембраной и различаются по строению компонентов секрета: содержимое бывает гомогенным, мелкогранулярным, слоистым, ламеллярным и кристаллическим. Можно предположить, что различия в строении секрета обусловлены не только сложностью его химического состава (в гранулах содержатся гистамин, гепарин, сульфатированные мукополисахариды, хондроитинсульфаты, гликуроновая кислота и основные белки), но и особенностями подготовки содержимого к секреции. Непосредственно перед секрецией содержимое гранул гомогенизируется. Если тучная клетка секретирует непосредственно в кровоток, она приближается к капилляру, ее примембранный слой сливается с базальным и процесс секреции в норме протекает, по-видимому, через клеточную мембрану.
Гранулы тучной клетки
Рис. 6. Гранулы тучной клетки. X70 000

Инкреторные гранулы к этому времени теряют мембрану, и их содержимое (уже бесструктурное) диффундирует через мембрану клетки, базальный слой, эндотелий в просвет капилляра. На последнем этапе, очевидно, и реализуется гепарин. Процесс созревания гранул лаброцитов может ускориться, и тогда в них превалируют электронно-плотные гранулы.

Плазмоциты в СОЖ здоровых людей обычно находятся в состоянии умеренной активности. Характерной особенностью строения плазматических клеток является большое ядро с хорошо развитым ядрышком и узкая полоска цитоплазмы, в которой находится значительное количество мембран шероховатой сети с большим количеством рибосом. В небольшом количестве также встречаются свободнолежащие РНК-содержащие структуры: рибосомы и полисомы, митохондрии плазматических клеток небольших размеров, электронно-плотные, аппарат Гольджи хорошо развит. В связи с тем, что в последние годы нарушению функции плазмоцитов придают большое значение при ряде заболеваний пищеварительного аппарата, остановимся более подробно на данных функциональной морфологии этих клеток.
Плазматические клетки в большом количестве обнаруживаются в СО пищеварительного аппарата как в норме, так и в патологических условиях. Интерес к функциональной морфологии плазматических клеток и их предшественников— лимфоцитов возрос после установления роли этих клеток в иммуногенезе как источника Ig Ig_. Поэтому большое внимание уделяется морфологической характеристике плазматических клеток как продуцентов антител.
Плазматические клетки располагаются свободно в СО собственно и строме ворсинок кишки, они практически не проникают в эпителий и обнаруживаются под эпителием крипт вблизи сосудов. Согласно современной теории, плазматические клетки являются потомками В-лимфоцитов и формируются под влиянием антигенного воздействия. Гистохимия и морфология плазматической клетки, включая ультраструктуру, позволяют рассматривать ее как одноклеточную белковую железу, ответственную за синтез и секрецию Ig Ig. Существует вполне обоснованное мнение, что мощный плазмоцитарный аппарат СОЖ пищеварительного аппарата,, секретируя большое количество антител, обеспечивает элиминацию продуктов метаболизма. Плазмоцитарный аппарат активизируется, подвергаясь непосредственному воздействию различных факторов: белков, полисахаридов, бактерий, вирусов (М. А. Виноградова и соавт., 1975). Плазматические клетки способны продуцировать при этом Ig Ig всех в настоящее время известных классов (F. Graffe, G. Heremans, 1966).
В норме местная продукция Ig Ig плазмоцитами СОЖ незначительна. Около 70—80% плазматических клеток собственной пластинки СО содержат IgA, 20—22% — IgM и около 4% — IgG.
Впервые присутствие в нормальной СОЖ человека клеток, содержащих Ig Ig с преобладанием IgA, было установлено в 70-х годах (F. Graffe, G. Heremans, 1966). Разработка и широкое внедрение в клиническую практику гастробиопсии послужило мощным стимулом для дальнейшего исследования функциональной морфологии плазматических клеток СО пищеварительного аппарата.
Этот этап изучения лимфоплазматической инфильтрации характеризовался применением иммуногистохимических методов исследования, что способствовало установлению следующих фактов (цит. по: Lotti и соавт., 1970):
а)        наличие иммуноглобулинов в цитоплазме иммуноцитов СО (С. Rubin, W.Dobbins, 1965; F. Graffe, G. Heremans, 1966);
б)        соответствие между иммуногистохимической схемой СО, где преобладают клетки, содержащие IgA, и иммуноглобулиновым составом соответствующих секретов, где также явно преобладают rgA (F. В. Tomasi и соавт., 1965);
в)        возможность синтеза IgA in vitro клетками, находящимися в фрагментах СО органов пищеварительного аппарата человека;
г) отличие по ряду признаков молекулярной структуры IgA, содержащегося во внешних секретах, от структуры сывороточного IgA.
Обнаружение в СОЖ IgA-положительных клеток и явного преобладания IgA в экзокринной секреции позволило прийти к выводу, что IgA-положительные плазматические клетки обладают специфической функцией местного синтеза и секреции IgA.
В настоящее время механизм продукции антител плазматическими клетками изучен довольно подробно. По мере синтеза глобулинов к ним в области аппарата Гольджи присоединяется углеводный компонент, что считается «сигналом» для экскреции глобулинов. Одним из морфологических проявлений массового накопления в плазматических клетках секретируемого белка является образование русселевских телец (И. Б. Токин, 1971). Такие тельца в слизистой оболочке пищеварительного аппарата человека описаны многими авторами (Б. Г. Лисочкин, 1971, и др.).
В условиях напряженного иммуногенеза плазматические клетки начинают синтезировать большое количество секрета, который переполняет их цитоплазму, вызывая окклюзию аппарата Гольджи и зргоплазматической сети (И. Б. Токин, 1971). Цистерны эргоплазматической сети растягиваются уплотненным секретом, что наблюдается в электронном микроскопе, а в световом соответствует описанию фуксинофильных, или ШИК-позитивных, русселевских телец. Вещество этих телец состоит из белка и мукопротеинов и идентифицировано как гликопротеин из класса глобулинов (А. Н. Coons и соавт., 1955). Этот гликопротеин относится к антителам. После образования русселевских телец в плазматических клетках происходит распад с образованием очагов дезинтеграции русселевских телец (А. Н. Coons и соавт., 1968). Таким образом, русселевские тельца идентифицируют с антителами (Т. Авгатеаэ и соавт., 1970; П. М. Сапроненков, 1987).
Как известно, к основным функциям желудка относятся химическая и физическая обработка пищи, а также эвакуация химуса в тонкую кишку. Желудок принимает участие в экскреции продуктов метаболизма белка, а также в гемопоэзе, способствуя, благодаря синтезируемому париетальными клетками фактору Касла, усвоению цианокобаламина — витамина Bi2. Немаловажную роль играет желудок в водно-солевом обмене и поддержании постоянства рН крови.
Эпителий, выстилающий полость желудка и двенадцатиперстной кишки, транспортирует в просвет НСО3-. Эта секреция в совокупности со слоем слизистого геля защищает СО от самопереваривания кислотой и пепсином. При отсутствии кислоты Н СО3— появляется в просвете и его можно непосредственно определять как титруемое основание. Секреция Н СО3— в желудке составляет 2—10% от максимальной секреции кислоты; секреция обусловлена в основном обменом С1 на Н СО3- Секреция НСО3- в двенадцатиперстной кишке в 2—6 раз больше, чем в желудке; главный механизм этого процесса заключается в электронном транспорте НСО3~ через СО. В обеих тканях секреция уменьшается под влиянием антиметаболитов, карбоангидразы и биосинтеза простагландинов, а стимулируется глюкагоном, простагландином и низкой величиной рН в просвете. Однако желудок и двенадцатиперстная кишка не всегда одинаково реагируют на стимуляторы и ингибиторы, что весьма важно.
Накоплено достаточно данных, свидетельствующих о четких различиях в регуляции секреции НСО3- клетками желудка и двенадцатиперстной кишки (В. Т. Ивашкин и соавт., 1990). Так, секреция НСО3- в желудке стимулируется дибутирильной производной циклического гуанозинмонофосфата, холинергическими агонистами и холецистокинином, но подавляется норадреналином (агонистом а-адренорецепторов). В то же время агонисты адренорецепторов, дибутирильной производной циклического аденозинмонофосфата, ингибиторы фосфодиэстеразы и гастроингибирующий полипептид стимулируют секрецию НСО3~ в двенадцатиперстной кишке. Гистамин, гастрин и секретин не влияют ни на ту, ни на другую ткань. В норме содержимое желудка и проксимального отдела двенадцатиперстной кишки имеет кислую реакцию. В этих условиях НСО3- нейтрализуется вблизи поверхности СО, поддерживая тем самым значение рН среды у апикальной мембраны клеток приблизительно равным 7. Способность НСО3— в относительно небольших количествах защищать СО от воздействия кислоты обусловлена особыми свойствами покрывающего слоя слизи. Слизь секретируется в виде вязкоэластического геля и образует на поверхности слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки тонкую непрерывную пленку. Этот слой представляет собой барьер, в котором ионы водорода (Н+) из просвета взаимодействуют с эпителиальным НСО3~, непроницаемым для пепсина и защищающим оболочку от механических повреждений. Исследование защитных свойств слизи показало, что ключевую роль играет поверхностный (функциональный) слой геля, а не находящиеся в просвете (растворимые) гликопротеиды. Покрывающий слизистую оболочку слой геля оказался тоньше, чем думали раньше; его толщина варьирует от 75 мкм в желудке лягушки до 200 мкм у человека. Под влиянием карбохолина и простагландина образованная слизь выделяется, и в результате слой слизи, выстилающий СО, утолщается. Ульцерогены мало влияют на толщину слоя геля, хотя некоторые из них тормозят биосинтез. Первым средством защиты слизистой оболочки желудка является нейтрализация Н+, однако при некоторых условиях, например, при рН <2 или после острого повреждения, важно действие других факторов, таких как внутриклеточная нейтрализация и реэпителизация. В проксимальном отделе двенадцатиперстной кишки секреция НСО3- достаточна для полноценной нейтрализации Н+ даже при самых низких значениях рН, которые бывают в луковице двенадцатиперстной кишки (А. Гарнер и соавт., 1989).
Поверхностный эпителий и клетки шейки желез выделяют мукоидный секрет — желудочную слизь, богатый неорганическими компонентами: ионами кальция, натрия, калия, хлора, карбонила. Слизь имеет слабощелочную реакцию, структурно представлена гелем и защищает СОЖ от механического повреждения и химического воздействия собственных агрессивных факторов: желудочного сока — активного пепсина, хлористоводородной кислоты, а также других вредных факторов, попавших в желудок оральным путем. Секреция слизи стимулируется при раздражении СОЖ, блуждающего и чревного нервов, а также при удалении слизи. Впервые сведения о функции и механизмах выделения желудочной слизи были описаны И. П. Павловым (Г. Ф. Коротько, 1978).
Слизь, выполняющая защитную функцию, продуцируется в основном эгеителиоцитами (мукоцитами) покровно-ямочного эпителия, причем продуцируют слизь клетки покровного эпителия всех отделов желудка.
Слизь состоит из белка двух видов: вязкого, но водорастворимого, и нерастворимого. Например, слизь кардиального отдела желудка на 80% состоит из водонерастворимого слизистого геля и на 20% — из растворимой слизи (A. Allen, D. Snary, 1972). Структура вышеописанных двух видов слизи очень близка. В свою очередь, растворимая слизь содержит два компонента — высокомолекулярный мукопротеин А и низкомолекулярный мукопротеин В. Химический анализ указывает на полную идентичность обоих компонентов. Идентичность биосинтетических путей, а также тождественность химического состава указывают на то, что низкомолекулярный компонент В (молекулярная масса 1,1 -105) есть не что иное, как повторяющаяся субъединица высокомолекулярного компонента А — молекулярная масса 2-10® (В. Т. Ивашкин, 1981; В. Т. Ивашкин и соавт., 1990). Молекула мукопротеинового компонента представляет собой дискретный комплекс примерно из 18 субъединиц (A. Allen, D. Snary, 1972). Вязкость растворимой слизи определяется в основном высокомолекулярным компонентом А. Компонент В состоит из 4 субъединиц, которые между остатками цистеина соединены дисульфидными связями.
Компоненты А, включающие 18 субкомпонентов В, в свою очередь, образуют суперструктуру, состоящую из 4 компонентов А, соавт., 1970; D. Snary, A. Allen, 1972). Собственно слизистый гель образуется благодаря существующим межмолекулярным взаимодействиям этих суперструктур. Разрушение дисульфидных мостиков на 75 % снижает вязкость водорастворимой слизи. Таким образом, для сохранности и формирования геля необходимы сохранность дисульфидных связей и наличие мукопротеидного компонента А в концентрации свыше 5 мг/мл (В. Т. Ивашкин, 1981; В. Т. Ивашкин и соавт., 1990).
Растворы концентрированных солей, в частности желчи (дезоксихолат) и мочевины, денатурируют мукопротеин А и разрушают до 80 % геля. Нерастворимость водонерастворимой части слизи обеспечивается более сложными межмолекулярными взаимодействиями, чем описанные для водорастворимой части слизи (A. Allen, D. Snary, 1972).
У здорового человека мукоидный барьер СОЖ предохраняет ее и отделяет от желудочного содержимого. Желудочная слизь представляет собой своеобразное смазочное вещество, составляющее основу для защиты клеток СОЖ от химического и механического повреждения (В. И. Мосин, 1984). В процессе секреции хлористоводородной кислоты водородные ионы взаимодействуют с отрицательно заряженными группами муцина, что сопровождается снижением рН слизи. Желудочная слизь обладает определенной буферной емкостью: 40 мл 0,1 и. раствора хлористоводородной кислоты в 100 мл слизи снижает рН в ней с 7,5 до 3,5 (F. Hollander, 1938). При рН от 7 до 9 желудочная слизь обладает наименьшей вязкостью. По мере снижения рН слизи вязкость возрастает и при рН 5 достигает максимальных цифр. Дальнейшая диффузия водородных ионов и слизистый барьер желудка способствует снижению его рН. В дальнейшем происходит растворение слизи, которая легко отделяется с поверхности СОЖ, унося с собой одновременно ионы водорода, пепсин, а также другие протеиназы (В. Т. Ивашкин, 1981). Желудочная слизь способна адсорбировать на себе детергенты, такие, как желчные кислоты, ацетилсалициловая кислота и др. Предшественники слизи (небелковые компоненты и аминокислоты) поступают в мукоидную клетку из крови. Синтез белков слизи осуществляется на рибосомах шероховатого ретикулума. По цистернам эндоплазматической сети незрелый мукоид поступает в аппарат Гольджи, где соединяется с сахарами и «одевается» мембраной, образуя секреторные гранулы. В них по мере продвижения к апикальной мембране слизеобразующей клетки происходит окончательное «созревание» мукоида (Ч. Уэйли, 1978). Включение глюкозы, галактозы и N-ацетилглюкозамина в структуру гликопротеидов слизи происходит в шероховатой эндоплазматической сети и позже — в аппарате Гольджи и секреторных гранулах при воздействии ферментов группы гликозилтрансфераз (М. Neutra, с. P. Leblond, 1966; Ч. Уэйли, 1978). При помощи сульфатрансферазы и АТФ-сульфурилазы происходит сульфатирование белков слизи (К. W. Jand, 1973). Транспорт заключенного в гранулы предшественника муцина не тормозится ингибиторами белкового синтеза и блокаторами К+- и №+-зависимой АТФ-азы. Разобщитель окислительного фосфорилирования динитрофенол и блокатор транспорта электронов в дыхательной цепи митохондрий антимицин подавляют перенос гликопротеидов  слизи в клетке за счет ингибирования синтеза АТФ (A. Allen, D. Snary, 1972). Угнетающим слизеобразование эффектом обладают также нестероидные противовоспалительные средства, такие, как индометацин и ацетилсалициловая кислота (Г. В. Цодиков, 1978). Транспорт секреторных гранул мукоидных клеток является АТФ-энергозависимым (В. Т. Ивашкин, 1981). Слизистые вещества из гранул поступают в полость желудка в результате экзоцитоза, т. с. взаимодействия апикальной цитоплазматической мембраны мукоцита и мембран секреторных гранул при активном участии ионов кальция (A. Allen, D. Snary, 1972).
Важная роль в защите СОЖ принадлежит внутриклеточной слизи, которая, в отличие от внеклеточной, содержит больше липидов, ковалентно связанных жирных кислот и углеводов (В. Т. Ивашкин и соавт., 1990).
Заслуживают внимания исследования, касающиеся влияния простагландинов на секрецию слизи мукоцитами желудка.
Простагландины — биологически активные вещества, представляющие собой по структуре циклические оксигенированные жирные кислоты с 20 атомами углерода, содержащие циклопентановое кольцо. В зависимости от структуры пятичленного кольца все простагландины разделяются на четыре группы — А, В, Е, F. В организме человека идентифицировано 14 естественных простагландинов. Степень насыщенности двойными связями в боковых петлях молекулы простагландинов обозначается цифрами (Pg, Ei и т. д.). Простагландины групп Е и F являются основными. Дегидрирование молекулы Pg Е ведет к образованию простагландина типа А и В. Источником простагландинов являются вводимые с пищей ненасыщенные жирные кислоты. Простагландины — вещества, обладающие высокой разнообразной биологической активностью, в противоположность гормонам действуют в месте их образования (Е. Н. Кочина, 1983). Слизистая оболочка желудка вырабатывает простагландины —Pg Е2 и Pg F2 в микросомальной фракции из арахидоновой кислоты (A. Peskar и соавт., 1980). Показано, что при местном и парентеральном введении Pg Е2 увеличивается выброс слизи в желудок и наблюдается восстановление активности биосинтетических ферментов, ингибированных нестероидными противовоспалительными анальгетиками. По всей видимости, это физиологический механизм защиты СОЖ от повреждений (М. Rees, S. Turnberg, 1982). Данные С. Z. Kauffman и соавторов (1980),
W. Domschke и соавторов (1977), M. Bickel, С. Z. Kauffman (1981) также подтверждают, что препараты Pg Е2 увеличивают содержание и толщину слоя в желудке растворимой слизи. Однако Pg Е2 увеличивают секрецию только той части слизи, которая находится в желудке, не изменяя уровень пристеночного нерастворимого ее слоя (В. И. МосиН, 1984). Считается, что основным механизмом действия простагландинов является их влияние на связанную с клеточной мембраной систему аденилатциклазы, участвующую в образовании цАМФ, активизирующей секретирующую функцию клеток желудка (Е. И. Кочина, 1983).
Главные клетки желудочных желез синтезируют группы проферментов, которые называются пепсиногенами. Пепсиногены делят на 8 фракций и на 2 иммунологические гетерогенные группы — пепсиноген Г и пепсиноген II (J. М. Samloff, 1971). Пепсиногены I вырабатываются в фундальной, а пепсиногены II — в антральной части желудка и проксимальной части двенадцатиперстной кишки. При активации пепсиногенов образуются проявляющие свою активность в кислой среде протеазы: пепсин с оптимумом рН 1,5—2, гастриксин с оптимумом рН 3,2—3,5 (Г. Ф. Коротько, 1978).
Пепсин (молекулярная масса около 35 000 D) — основной протеолитический фермент желудочного сока (КФ 3.4.23.1)—образуется из своего предшественника пепсиногена (молекулярная масса около 42 000 D) при активном участии хлористоводородной кислоты.
Пепсин и гастриксин являются представителями подкласса карбоксильных протеиназ и относятся к группе эндопептидаз (пептидгидролаз).
Молекула пепсина состоит из единичной полипептидной цепи 327 аминокислотных остатков и представляет собой глобулу, состоящую из двух доменов, между которыми находится активный центр, каталитическими группами которого являются СООН- группы.
Специфическими природными ингибиторами пепсина являются пепстатин, пентапептид, продуцируемый стрептомицетами и применяемый за рубежом в качестве препарата с антипептическим Механизмом действия. Пепсин наиболее устойчив при рН 5—5,5. В более кислой среде происходит самопереваривание фермента, при рН 6 — его инактивация.
Пепсин термолабилен. При температуре выше 60° С он разрушается. Пепсин расщепляет белки до полипептидов, хотя среди продуктов расщепления белков пепсином встречаются низкомолекулярные пептиды и аминокислоты.
Гастриксин (К. Ф. 3.4.23.3) близок по структуре к пепсину и имеет молекулярную массу около 32 000 D. Максимум протеолитической активности гастриксина выявляется при рН 3,2. Количество гастриксина в желудочном соке человека в 2—5 раз меньше, чем пепсина (Г. Ф. Коротько, 1971, 1974). По своей специфичности гастриксин близок к пепсину, но отличается от него аминокислотным составом, формой молекулы, электрофоретической подвижностью, терморезистентностью и рядом других свойств. Гастриксин активнее пепсина гидролизует гемоглобин, но уступает ему в скорости гидролиза яичного белка. Пепсин и гастриксин обеспечивают 95 % протеолитической активности желудочного сока (Г. Ф. Коротько, 1978).
У человека в гидролизе белков участвует еще один фермент — пепсин В (К Ф. 3.4. 23.2), относящийся к группе эндопептидаз (пептидил-пептидгидролаз) (Г. Ф. Коротько, 1971, 1974).
Все клетки высших организмов имеют идентичный генотип и, следовательно,, все зимогеновые клетки обладают набором транскриптонов, необходимых для синтеза всех протеолитических желудочных ферментов. Причем каждому синтезируемому изоферменту соответствует своя последовательность на ядерной ДНК, свой транскриптон, который кодирует через мРНК синтез соответствующей белковой цепи (изо) фермента. В желудке существует единая однородная популяция зимогеновых клеток, способных синтезировать и секретировать все обнаруженные в СОЖ предшественники протеолитических ферментов. Каждому (изо) ферменту соответствует свой предшественник (В. Т. Ивашкин, 1981).
В фундальной части желудка более активен пепсин, поскольку в зоне, прилежащей к СО, высокие значения кислотности (pfl 1—2); в полости желудка при рН 3,5—6 обладает активностью весь спектр протеолитических ферментов. В дистальной части желудка отсутствует гидролиз белков непосредственно у СО, так как в этой части желудка относительно высокие значения рН, при которых наиболее активен гастриксин и менее — пепсины. Желудочный сок человека обладает некоторой липолитической и очень небольшой амилолитической активностью. Происхождение желудочной липазы и амилазы не установлено, некоторая их часть поступает из крови. Натощак главные клетки продуцируют небольшое количество пепсиногена. В активной фазе секреции желудка выброс пепсиногена значительно возрастает (Г. Ф. Коротько, 1978).
Стимуляторами секреторной деятельности главных клеток являются блуждающие нервы (через ацетилхолин), в меньшей степени — гастрин и в наименьшей — гистамин. Холинергическая стимуляция повышает чувствительность главных гландулоцитов к гастрину. Через сс-адренорецепторы симпатические нервы также  способны возбуждать функциональную активность главных клеток.
Ацетилхолин и другие холиномиметики являются наиболее мощными стимуляторами секреции желудочных ферментов. Под их влиянием усиливается выделение гастрина (М. Bolman и соавт., 1975; В. Hirschowitz и соавт., 1979), в то время как хирургическая ваготомия и фармакологическая блокада вагуса ингибируют выход гастрина и гиперплазию гастринпродуцирующих клеток (G. Colecchia и соавт., 1976; F. Keuppens и соавт., 1978).
Белковосинтетические процессы, синтез РНК и ДНК в СОЖ после ваготомии усиливаются, что свидетельствует об интенсификации регенераторных, а именно пролиферативных процессов (О. Н. Hansen и соавт., 1978) в результате более высокой чувствительности синтеза ДНК к гастрину, чем в физиологических условиях у здоровых (G. P. Ryane и соавт., 1978). Это можно объяснить тем, что синтез белка ацетилхолиновых рецепторов на клетках занимает десятки дней, в то время как в денервированном органе концентрация рецепторного белка повышается в 10—20 раз (В. Т. Ивашкин, 1981) и полупериод оборота рецепторов равен 24 ч (Дж. Леви, 1979). Об этом свидетельствует увеличение выброса пепсиногена в ответ на введение карбохолина у больных, перенесших хирургическую ваготомию (М. Roland, 1976). Ацетил холиновые рецепторы представляют собой гликопротеиды, прошивающие клеточную мембрану и содержащие до 10 субъединиц, 4 из которых способны связывать ацетилхолин. Активный центр рецепторов содержит дисульфидные связи, а вещества, разрушающие эти связи с образованием сульфгидрильных групп, снижают действие холиномиметиков (Дж. Леви, 1979). Молекула ацетилхолина, вышедшая из рецепторного поля, гидролизуется холинэстеразой. При длительном воздействии или высоких концентрациях ацетилхолина утрачивается чувствительность рецептора. Ацетилхолин преимущественно стимулирует секреторные клеточные механизмы, в то время как гастрин — белковосинтетические процессы (D. R. Sutton, R. М. Ponaldson, 1975).
Холиномиметики быстрее, чем еда, опустошают зимогеновые гранулы главных клеток, а атропин блокирует выход гранул из главных клеток (Н. F. Helander, 1976).
Таким образом, ацетилхолин выполняет по отношению к пепсиногену эвакуаторную функцию. Стимулирующее его влияние осуществляется через кальциево-метаболический механизм. Косвенно ацетилхолин включает также белковый синтез, стимулируя высвобождение гастрина, входящего в контакт с главными клетками и стимулирующего синтез протеиназ (В. Т. Ивашкин, 1981; P. Greengard, 1978).
Трофическое действие гастрина обусловлено его способностью стимулировать синтез ДНК, РНК, белка в СО желудка и двенадцатиперстной кишки (Z. R. Johson, P. D. Guthrie, 1974, 1976). Гастрин увеличивает скорость включения аминокислот в полипептидНУЮ цепь белка (A. Majumdar, 1977). Существует мнение, что йнтенсификацию белкового синтеза гастрин осуществляет благодаря его способности активировать синтез полиаминов, которые принимают участие в синтезе белковой молекулы на этапах транскрипции, трансляции, инициации и элонгации (В. Т. Ивашкин, 1981). Регулирующее влияние гастрина на главные гландулоциты связано, в свою очередь, с активацией им притока кальций в клетку (A. Black, М. Welsh, 1977).
На основании немногочисленных данных можно предположить, что гастрин и ацетилхолин способствуют синтезу и высвобождению кининогенов в СОЖ и что кинины, в свою очередь, участвуют в регуляции уровня секреторных влияний ацетилхолина и гастрина (клеточный эффект) и желудочной перфузии (сосудистый эффект) (В. Т. Ивашкин, 1981).
Гистамин влияет на секрецию главных клеток как непосредственно, так и способствуя вымыванию ферментов из главных желез париетальным секретом (Б. П. Бабкин, 1960).
В настоящее время имеются убедительные данные о наличии Нг-рецепторов гистамина на мембранах главных клеток. Классический блокатор Нг-рецепторов гистамина циметидин у больных язвенной болезнью угнетает секрецию хлористоводородной кислоты и в меньшей степени пепсиногена (S. Longstreth, К. Malegelada, 1977).
Стимуляция Нг-рецепторов через аденилатциклазу приводит к повышению концентрации внутриклеточного цАМФ. Поэтому стимулирующее действие гистамина на главные клетки следует рассматривать как результат активации системы цАМФ и увеличения поступления Са2+ в клетку. В пользу этого свидетельствует ингибирование гистаминового эффекта антагонистами кальция и потенцирование теофиллином пепсинстимулирующего действия гистамина (В. Т. Ивашкин, Т. А. Минасян, А. М. Уголев, 1990).
Секретин и холецистокинин-панкреозимин также увеличивают ферментовыделение главными железами желудка.
Секретин ингибирует выделение гастрина, тормозит стимулированную гастрином секрецию хлористоводородной кислоты, но стимулирует секрецию инсулина и пепсиногена — соответственно данным S. Konturek и соавторов (1976), А. М. Deckert (1968), Brook и соавторов (1969). В то же время секретин потенцирует стимулирующее действие гастрина и гистамина в отношении секреции желудочных протеиназ (М. Bond, S. Hunt, 1956), а гастрин, благодаря своей способности сенсибилизировать секретиновые клетки, активирует опосредованно выделение секретином пепсиногена (F. Besurck и соавт., 1979).
Секретин оказывает влияние на секрецию главных клеток благодаря его способности повышать уровень цАМФ в клетке, увеличивать вход кальция в клетку, в результате чего стимулируется екзоцитоз секрета (D. К. Sutton, R. М. Donaldson, 1975).
По всей видимости, увеличение концентрации цАМФ и после» дующее за этим увеличение внутриклеточного Са2+ можно объяснить способностью секретина активировать аденилатциклазу (В. Т. Ивашкин, 1981).
Небольшое количество пепсиногена через базальную мембрану главных клеток попадает в кровоток (гемопепсиноген); с мочой выделяется уропепсиноген, причем в крови содержится пепсиноген обеих групп, а с мочой выделяется лишь пепсиноген I и только при протеинурии в моче появляется пепсиноген II.
В пристеночной зоне в условиях базальной секреции и после еды сохраняется кислая реакция (рН 1—2), тогда как содержимое желудка характеризуется слабокислой реакцией (рН 3—6). Постоянное выявление в пристеночной зоне желудка оптимальных значений рН, а также наиболее высоких концентраций фермента свидетельствует о существовании целесообразного механизма, обеспечивающего максимальное расщепление белка в примукозальной зоне, чему способствует постоянное перемешивание химуса и его плотное прилегание к стенке жлудка во время перистолы (В. Т. Ивашкин, Г. И. Дорофеев, 1976). Экспериментальные данные, полученные на собаках, подтверждают, что наиболее интенсивной зоной гидролиза белка является узкая зона, непосредственно прилегающая к СОЖ (Г. Ф. Коротько и соавт., 1975). Такая топография желудочного пищеварения наиблоее целесообразна, поскольку оптимальный гидролиз значительных количеств пищевого белка обеспечивается умеренными количествами НС1 и протеолитических ферментов. При этих условиях длительно сохраняются ресурсы у больных хроническим гастритом. У больных атрофическими формами гастрита даже при выраженном снижении кислотной продукции желудка и ферментовыделения в пристеночной зоне сохраняются достаточные для пищеварения концентрации протеолитических ферментов и значения рН, необходимые для их активации (В. Т. Ивашкин, 1981). Следует отметить, что для закисления 100 г пищевой массы до рН 1,8 необходимо от 120 мл до нескольких литров 0,1 и. НС4. Естественно, клетки СОЖ не в состоянии продуцировать такое количество НС1 по нескольку раз в день, т. с. при каждом приеме пищи (В. Т. Ивашкин, Г. И. Дорофеев, 1976). В желудке различают две фазы действия протеиназ. В первой, подготовительной, фазе белки подвергаются воздействию протеиназ в полости желудка при рН 3—6, затем с помощью конвейера пищевые белки передвигаются в пристеночную зону желудка, где проходит вторая фаза действия протеиназ при рН 1,5—2. Причем в I фазе протеолитического воздействия ферментов в полости желудка происходит модификация пищевой белковой молекулы, что способствует повышению атакуемости белков протеиназами в примукозальной зоне. Затем при помвщи конвейера продолжается передвижение гидролизуемого субстрата вдоль слизистой оболочки желудка в его проксимальный, отдел.
Таким образом, в желудке существуют пристеночно-полостные градиенты значений рН и концентраций протеиназ.
Белковосинтетические процессы в главных клетках осуществляются по традиционному пути биосинтеза белка в секреторных клетках. Хотелось бы подчеркнуть, что синтез протеиназ в секреторных клетках — крайне энергозависимый процесс. Замыкание каждой полипептидной связи требует расхода энергии не менее трех макроэргических связей нуклеозидтрифосфатов: одна молекуда аденозинтрифосфата (АТФ) используется в реакции активации аминокислоты для включения в белковый синтез и две молекулы гуанозинтрифосфата (ГТФ) —на стадии элонгации полипептидной цепи. Точность и надежность трансляции информационной РНК в аминокислотную -последовательность белков и является причиной необычно высокой энергетической емкости белковосинтетических процессов (А. С. Спирин и соавт., 1968). Ограниченный расход энергии при биосинтезе белковых цепей объясняется высокой активностью в зимогенных клетках полиэнзимных систем, ответственных за выработку энергии (И. Т. Ивашкин, 1981). Регуляция секреции протеиназ осуществляется таким образом, что зрелые пепсиногеновые гранулы оказывают ингибирующее действие на биосинтез ферментов. Постоянная базальная секреция проэнзимов. путем экзоцитоза сопровождается незначительным синтезом предшественников протеаз. При стимуляции экзоцитоза активируется ресинтез проферментов в главных клетках. Регулирующим синтез и секрецию протеолитических ферментов в главных клетках СОЖ действием обладают катионы — магний, калий, кальций.
Недостаточное поступление магния в организм приводит к выраженному снижению синтеза желудочных ферментов и энзимов поджелудочной железы (F. Hersh, D. A. Siddigui, 1973).
Наибольшее количество магния содержится в ацинарных клетках поджелудочной железы и в главных клетках СОЖ. Причем даже при клинической симптоматике выраженного магниевого дефицита уровень Mg2+ в клетках сохраняется на довольно высоких цифрах, по сравнению с другими органами и биологическими жидкостями, что подтверждает уникальное значение данного катиона для биосинтеза белка.
Парентеральное назначение больным препаратов, содержащих Mg2+, при лечении белковой недостаточности способствует интенсификации анаболических процессов в организме больного. Концентрация ионов Mg2+ в желудочном соке колеблется в диапазоне 0,5—4 мэкв/л (В. Т. Ивашкин, 1981).
Таким образом, магний относится к факторам, присутствие которых необходимо для обеспечения нормального уровня белковосинтетических процессов. Магний активирует: ДНК-зависимую полимеразу, транскрибирующую генетическую информацию с ДНК на РНК, процессы трансляции код ас мРНК на аминокислоты в момент их активации в цитоплазме, инициации полипептидной цепи и элонгации. Магний совершенно необходим для энергообразования в процессах окислительного фосфорилирования в дыхательной цепи митохондрий и цитозольной системе гликолиза, ферментативных реакциях, в которых АТФ и ГТФ являются донаторами фосфата, нуклеозидтрифосфаты находятся в комплексе с ионами магния (В. Т. Ивашкин, 1981).
К катионам, усиливающим экзоцитоз пепсиногена, относятся ионы калия. Препараты калия (панангин) сами по себе не влияют на секрецию протеаз главных клеток желудка, в то время как введение панангина на фоне гистаминовой стимуляции секреции резко повышает секреторный эффект гистамина в отношении пепсина. Стимулирующее действие ацетилхолина на секреторную активность главных гландулоцитов желудка зависит от активации Na+-, К+-зависимой АТФ-азы, которая, в свою очередь, обеспечивает необходимую концентрацию клеточного калия.
Активация белковосинтетических процессов в главных клетках желудка объясняется как непосредственным участием К+ в процессе синтеза полипептидной цепи желудочных протеиназ, так и активацией ионами калия пируваткиназы — одного из основных ферментов гликолиза (А. Ленинджер, 1976).
Как известно, ионы кальция также являются стимуляторами главных и париетальных клеток желудка. Аденоматоз паращитовидных желез сопровождается гиперфункцией паратиреоидного гормона и, соответственно, повышенной концентрацией кальция в крови и одновременным гиперфункциональным состоянием главных гландулоцитов желудка. Эффекты всех соединений, вызывающих повышение секреции пепсина (гистамин, теофиллин, гастрин, секретин) препаратами кальция (кальция глюконат, хлорид), тормозятся блокаторами кальциевого переноса (каналов): верапамилом, тримекаином, лидокаином (Г. И. Дорофеев и соавт., 1980). Кальцитонин резко снижает уровень кальция в крови и при этом наблюдается смещение высвобождения гастрина из G-клеток, что, в свою очередь, приводит к ингибированию секреции пепсиногена (Z. Pedersen, Е. N. Fhaysen, 1976).
Тормозящий эффект соматостатина на секрецию пепсина также связан с его способностью блокировать стимулирующее действие ионов кальция на высвобождение гастрина (R. М. Bolmon и соавт., 1975). Кальций является стимулятором механо-химического процесса транспорта пепсиногеновых гранул к апикальной мембране и их экзоцитоза в полость желудка (В. Т. Ивашкин, 1981).
Энергообеспечение работы зимогеновых клеток, в том числе и главных клеток, осуществляется в значительной степени за счет гликолитических процессов.
Циклические нуклеотиды в главных гландулоцитах желудка вызывают регуляцию белкового синтеза на ядерном и цитоплазматическом уровнях, регулируют энергообразование и работу цитозольных микротубулярных комплексов, участвующих в секреторном процессе (В. Т. Ивашкин, 1981).
В. Gumliner, R. В. Kelly (1982) в своих исследованиях установили, что выведение зимогеновых гранул из секреторных клеток — это медленный процесс, который регулируется цАМФ и Са2+. Секреторный ответ возникает на внешний стимул или подавляющее действие каких-то факторов. Секреция регулируется через нервные и гуморальные механизмы. При этом первые действуют через высвобождение клеточного Са2+, а вторые — преимущественно путем накопления цАМФ (А. Е. Шубникова, Г. Ф. Коротько, 1986).
W. Y. Cheung (1980) показал, что стержневую роль в регуляции секреции играет белок кальмодулин (КМ), находящийся в различных частях клетки. Это кислый белок, единичный полипептид, на 30 % состоящий из аспарагиновой и глутаминовой кислот. Определяют КМ по специфическому ультрафиолетовому поглощению при длине волн 253—277 и 282 нм благодаря наличию в полипептидной цепи фенилаланина и тирозина. КМ активируется при связывании с Са2+, после чего взаимодействует с фосфодиэстеразой цАМФ.
Са2+ и кальмодулин играют крайне важную роль как вторичные мессенджеры (посредники) во внутриклеточном ответе на действие различных внешних раздражителей — стимуляторов секреции (W. Y. Cheung, 1980). Кальций принимает участие в регуляции сопряжения возбуждения и секреции в клетке. R. F. Jensen, J. D. Gardner (1981) на панкреатических ацинарных клетках показали, что секреция энзимов в клетке стимулируется двумя путями Первый механизм — связывание стимулятора с рецепторами клетки, мобилизующими высвобождение клеточного кальция, который расположен в невозбужденной клетке в мембранах секреторных гранул органелл, плазмолемме и в значительно меньшем количестве — в цитозоле. При стимуляции ацетилхолином, холецистокинином, инсулином, карбохолом наблюдается выход кальция из триггерного мембранного пула. За счет увеличения своей концентрации кальций связывается с кальмодулином.
Второй механизм действия стимулятора (секретина, вазоактивного интестинального пептида) включает связывание стимулятора с рецепторами, активирующими аденилатциклазу — фермента, катализирующего образование в клетке цАМФ, взаимодействующего с ферментом протеинкиназой, которая фосфорилирует субстрат и усиливает секрецию — как синтез ферментов благодаря деблокированию генов, так и экструзию ферментов.
. Оба механизма секреции на конечных этапах могут взаимодействовать, и окончательный эффект оказывается большим, чем простая сумма взаимодействий (Е. А. Шубникова, Г. Ф. Коротько 1986).
В последнее время внимание исследователей привлекает группа простых алифатических аминов — полиаминов (путресцин, спермидин, спермин), обладающих широким диапазоном активности. Полиамины стабилизируют и предохраняют ДНК, активируют белковосинтетические процессы в клетках на разных уровнях, стабилизируют структуру митохондрий и рибосом, стимулируют транспорт в клетки аминокислот и глюкозы. Образование одного из полиаминов — путресцина катализируется орнитиндекарбоксилазой (ОДК). Из путресцина затем образуются другие полиамины.
Биологическое соединение гастрон выделено из слюнных желез человека. Гастрон повышает активность ОДК, что предполагает его стимулирующее влияние на образование полиаминов. Гастрон обладает также способностью ингибировать секрецию НС1 и стимулировать клеточную пролиферацию (A. Garner, 1978),по всей вероятности, за счет дополнительного образования полиаминов.
Существует мнение, что гастрон является фактором тканевой резистентности и его недостаток в организме способствует язвообразованию в гастродуоденальной зоне.
В физиологических условиях желудок продуцирует большое количество сока с высокой концентрацией в нем водородных ионов, создающих сильнокислую среду (рН 1). Между желудочным соком и кровью (интерстициальной жидкостью) градиент активности Н+ достигает 1 000 000: 1, поскольку рН крови равен 7.
НС1 продуцируется париетальными клетками главных желез желудка. Упрощенно к париетальным клеткам можно относиться, как к машине, отделяющей Н+ и ОН- (НСО3~) с необычайной эффективностью. Процесс секреции кислоты происходит через апикальную мембрану в полость желудка, в то время как через базально-латеральную мембрану экспортируется в кровь НСОз~ (D. Malinovska, М. Sachs, 1984).
НС1, продуцируемая париетальными клетками, участвует в активации пепсиногена и создании оптимальных цифр рН для действия желудочных протеаз-, денатурирует пищевые белки и подготавливает их для воздействия желудочных ферментов, определяет образование гормонов, участвует в их действии, обладает бактерицидным действием.
Кислотность желудочного содержимого варьирует. Это зависит от изменения числа одновременно функционирующих париетальных клеток.
Следует учитывать, что в зависимости от силы возбуждения каждый гландулоцит секретирует различное количество кислоты (Г. Ф. Коротько, 1978).
Синтез НС1 — энергозависимый процесс, сопряженный преимущественно с окислительным фосфорилированием. Стимуляция секреции сопровождается увеличением потребления кислорода СОЖ (R. Е. Davies, 1959). В качестве субстрата при синтезе НС1 в париетальных клетках используется эндогенный гликоген, аминокислоты, жирные кислоты, кетоны и липиды, расположенные в цитозоле (Д. Г. Наливайко, 1974; D. Alonso и соавт., 1967; S. J. Копturek и соавт., 1976). Причем энергия, образуемая при окислении I М жирных кислот, в 3—4 раза больше энергии, получаемой при окислении I М глюкозы. Жирные кислоты с короткой и средней цепью более эффективны в стимуляции дыхания и секреции НС1, чем жирные кислоты с длинной цепью, что можно объяснить относительным дефицитом энзимов, участвующих в р-окислении эндогенных жирных кислот с длинной цепью (В. Т. Ивашкин, 1981).
Ненасыщенные жирные кислоты, такие, как линоленовая и другие, вызывают более выраженную стимуляцию секреции НС1, чем насыщенные, — пальмитиновая и другие (А. А. Покровский и соавт., 1973).
За счет гидролиза липидов париетальные клетки получают 50 % энергии, необходимой для синтеза НС1 (D. Alonso и соавт., 1968).
Аминокислоты также могут быть использованы в качестве источника энергии при синтезе НС1. Так, исследованиями J. Isenberg, V. Maxwell (1978) показано, что инфузионное и интрадуоденальное введение смеси L-аминокислот вызывает стимуляцию кислотовыделительной функции париетальных клеток. Причем наиболее интенсивно стимулируют секрецию НС1 фенилаланин, глицин, триптофан и гистидин (S. J. Konturek и соавт., 1978).
Интермедиаторы цикла трикарбоновых кислот (сукцинат L-кетоглютарат и малат) при добавлении в питательный раствор к истощенной СОЖ восстанавливают потребление кислорода и секрецию НС1 (А. А. Покровский и соавт., 1973; R. Е. Davies, 1959). Париетальные клетки содержат большое количество митохондрий, богатых кристами. Митохондрии обычно расположены в непосредственной близости от внутриклеточных канальцев. Активность энзимов дыхательной цепи митохондрий выше, чем в печени. Митохондрии париетальных клеток содержат большое количество цитохромов а, b, с. В них же определяется высокая активность ферментов дыхательной цепи — сукцинатдегидрогеназы и цитохромоксидазы. Гипоксия СОЖ приводит к восстановлению в ней пиридиннуклеотидов. Гистамин восстанавливает ферменты дыхательной цепи митохондрий, а тиоцинат—ингибитор секреции кислоты — повышает количество окисленных компонентов цепи. Различные стимуляторы секреции, включая пентагастрин, теофютлин и цАМФ, оказывают такое же влияние на дыханиеСОЖ и окислительно-восстановительный уровень компонентов дыхательной цепи, как и гистамин (В. Т. Ивашкин, 1981).
Уровень внутриклеточного рН оказывает регулирующее влияние на интенсивность секреции НС1. При повышении рН происходит ингибирование, а при снижении рН — активация кислотообразования. Понятно, что стимуляция секреции НС1 приводит к сдвигу рН в щелочную сторону в результате накопления ОН— и выхода Н+ (S. J. Hersey, 1974). Соответственно, в париетальных клетках регулирующим секрецию ионов водорода агентом является концентрация гидроксильных ионов, а контроль скорости секреции кислоты происходит на участке дыхательной цепи митохондрий цитохромоксидаза — О2 (S. J. Hersey, 1972).
В настоящее время, несмотря на существование десятков различных гипотез образования НС1, ведущее место занимают 3 из них — карбоангидразная, АТФ-азная и редокс-гипотеза.
Первая теория основывается на высоком содержании карбоангидразы в СОЖ, в результате чего в париетальных клетках происходит гидратация СО2 с образованием Н2СО3, которая, диссоциируясь на НСО3- и Н+, обеспечивает поток ионов водорода для синтеза НС1. Активность карбоангидразы возрастает при введении стимуляторов секреции — гастрина, гистамина, цАМФ. Показано, что активность карбоангидразы находится в прямой зависимости от цАМФ-зависимой киназы (Р. И. Берсимбаев, 1974).
Уязвимым местом карбоангидразной теории являются: 1) ингибиторы карбоангидразы даже в высоких концентрациях не прекращают синтеза НС1 (Н. W. Davenport, 1947); 2) данные о контролирующей роли рН в процессах регуляции образования кислоты (S. J. Hersey, 1978).
АТФ-азная теория образования НС1 основана, прежде всего, на том, что для синтеза кислоты необходимы богатые энергией фосфатные соединения (АТФ, креатининфосфат) как источники энергий для транспорта ионов против градиента их концентрации, а, как известно, расщепление макроэргической связи АТФ происходит под влиянием аденозинтрифосфатазы. АТФ-азную теорию также подтверждает наличие окислительно-восстановительных цепей реакций, обеспечивающих перенос через апикальную мембрану образующихся из воды Н+.
Роль митохондрий в обеспечении АТФ для энергоснабжения транспортных процессов, работы хлоридного и водородного механизмов париетальных клеток показана в исследованиях А. А. Покровского и соавторов (1972, 1973).
Редокс-гипотеза базируется на том, что образование НС!
возможно благодаря циклическим окислительно-восстановительным процессам, протекающим в париетальных клетках. Согласно этой теории, источником иона водорода служит субстратный водород (Е. J. Canway, 1953).
Основные элементы редокс-цепи, в частности, пиридин-нуклеотиды и флавопротеиды, обеспечивают перенос водорода на металлсодержащий катализатор, расположенный в секреторной мембране. На мембране внутриклеточных канальцев париетальных клеток и происходит разделение водорода на протон и электрон. Катализатор обеспечивает перенос через мембрану в полость желудка Н+. Электроны перемещаются в противоположном направлении, к акцепторной системе цитохромов, в обмен на ионы О—, которые, так же, как и Н+, поступают в полость желудка. Б процессе активного секретирования в париетальных клетках возрастает рН. Нейтрализация гидроксильных ионов, способствующих ощелачиванию париетальных клеток, осуществляется двуоксидом углерода. Образующиеся при этом гидрокарбонатные ионы затем выходят в кровь в обмен на хлориды. Процесс секреции осуществляется благодаря превращению энергии редокс-цепи в работу по переносу Н+. Причем, согласно этой гипотезе, генерирование ионов водорода происходит в редокс-цепи, а транспорт Н+ осуществляется за счет энергии окислительно-восстановительной цепи, а не за счет энергии АТФ (Е. J. Canway, 1953).
Таким образом, редокс-гипотеза основывается на представлении о том, что ионы Н+ для биосинтеза НС1 поставляются митохондриальной дыхательной цепью, а транспорт Н+ и С1— осуществляется за счет трансформации энергии окислительно-восстановительных цепей непосредственно в осмотическую работу. В основе же АТФ-азной гипотезы лежит представление о том, что для транспорта Н+ и С1~ необходима энергия АТФ. Источники Н+ могут быть различными. Ионы водорода могут поставляться карбоангидразной системой, фосфатной буферной системой, а также различными реакциями, идущими со снижением уровня внутриклеточного рН. При этом водород митохондриальной дыхательной цепи не может использоваться для этих целей, поскольку он участвует в формировании трансмембранного электрохимического градиента, энергия которого утилизируется в макроэргические связи АТФ (В. Т. Ивашкин, 1981). Имеются также сведения о том, что синтез НС1 происходит уже в тубуловезикулах париетальных клеток (А. В. Храмцов, 1980), а митохондрии являются основным поставщиком энергии для синтеза НС1 (И. А. Морозов, 1977).
Об участии АТФ в процессах синтеза НС1 делают вывод Д. Г. Наливайко, А. И. Корницкая (1969), R. P. Durbin, F. Michelangeli (1972). Однако обнаруженное авторами возрастание отношения АДФ/АТФ, а также значительное снижение коэффициента Р/О, т. с. сопряженности окисления и фосфорилирования, указывают на разобщение в системе окислительного фосфорилирования в период секреции НС1, т. с. на активацию образования кислоты в условиях снижения образования АТФ (В. Т. Ивашкин, 1981).
В слизистой оболочке желудка выявлена Na+-, К+-зависимая АТФ-аза, активность которой стимулируется К+ и M,g2+, ацетилхолином, а тормозится дюбаином и атропином (G. Mozsik и соавт., 1978). Роль Na+-, К+-зависимой АТФ-азы, которая находится в базально-латеральной мембране, состоит в обеспечении энергозависимого от АТФ транспорта иона калия в клетку, а иона натрия— из клетки (Н. R. Koelz и соавт., 1981).
Базально-латеральная поверхность париетальных клеток содержит три основных вида рецепторов — гистаминовые, ацетилхолиновые и гастриновые, которые опосредуют свое действие либо через цАМФ, либо кальциевые каналы и кальциевый насос, либо через ряд путей ионного транспорта, таких, как обмен Na+: Н+ и С1~: НСОз-, поступлением К+ в клетку с одновременным транспортом NaKCl2 и через №+/К+-АТФ-азу. В париетальных клетках, которые находятся в покое, Н+/К+-АТФ-аза находится в везикулах. В стимулированном состоянии апикальная (секреторно-канальцевая) мембрана содержит в равной степени К+, С1~ и Н+/К+-АТФ-азу. Во время стимуляции также наблюдаются изменения цитоскелета париетальной клетки (J. Malinowska, М. Sachs, 1984). Имеется достаточное количество данных, что Н+/К+-АТФ-аза является электронейтральной протонной помпой и катализирует Н+/К+-обмен на секреторной мембране париетальных клеток (В. Т. Ивашкин, 1981). Свободное окисление дыхательной цепи митохондрий в париетальных клетках необходимо для обеспечения образования Н+ для синтеза НС1, поскольку в условиях сопряженного окисления и фосфорилирования Н+, принимая участие в энергетической трансформации, не могут быть использованы для стимуляции париетальных клеток, которая осуществляется холинергическими нервными волокнами, гастрином и гистамином, а ее торможение — адренергическими нервными волокнами, секретином, холецистокинином, панкреозимином. Гастрин и гистамин при длительном воздействии увеличивают фонд париетальных клеток в СОЖ. Гастрин и холецистокинин являются антагонистами по отношению к секреторному ответу париетальных клеток, что объясняется общностью строения их молекул и конкуренцией во взаимодействии с рецепторной субстанцией этих клеток (Г. Ф. Коротько, 1978).
Имеются сведения (К. С. Christensen, 1984), что бета-адренергический механизм посредством вызываемого им гипогликемического эффекта активации гастрина может стимулировать кислотную продукцию желудка, и в то же время p-адреноблокатор пропранолол ингибирует гаcтриновый эффект в ответ на гипогликемию.
Все основные секреторные агенты париетальных клеток имеют различное строение. Ацетилхолин является низкомолекулярным эфиром, в котором атом азота несет положительный заряд. Гастрин представляет собой полипептид небольших и средних размеров, который проявляет свою активность благодаря карбоксильной группе аспарагиновой кислоты. Гистамин является производным аминокислоты гистидина, представляет собой гетероциклическое соединение с функцией алифатического амина и несет два положительных заряда. Все три стимулятора отличаются по химической структуре, но приводят в конечном итоге к одному эффекту (В. Т. Ивашкин, 1981). В настоящее время имеются убедительные данные о том, что париетальная клетка обладает тремя различными рецепторами: гистаминовыми (Н2-рецепторы), гастриновыми и ацетилхолиновыми (J. Malinowska, М. Sachs, 1984). Однако, по-видимому, существуют механизмы переключения эффектов, когда гистамин является конечным медиатором, реализующим эффекты ацетилхолина и гастрина. В связи с этим и в настоящее время имеются сторонники теории одного рецептора на париетальной клетке.
Показано, что в СОЖ, рефрактерной к повторному влиянию ацетилхолина, секреция НС1 стимулируется гастрином и гистамином. Слизистая оболочка, рефрактерная к гастрину и гистамину, способна отвечать на стимулирующее влияние гистамина и не способна — на ацетилхолиновую и гастриновую стимуляцию, но секретирует в ответ на введение цАМФ (D. К. Kasbekar, 1972). Известно, что ацетилхолин способствует высвобождению гастрина, а гастрин, активируя гистидиндекарбоксилазу, способствует образованию гистамина из гистидина. Гистамин, активируя мембранную аденилатциклазу, стимулирует образование цАМФ (Е. Ekblad и соавт., 1978; С. P. Code, 1977).
В отличие от гистамина ацетилхолиновый эффект не сопровождается возрастанием концентрации цАМФ.
Ацетилхолин по своему действию занимает доминирующее положение по сравнению с гастрином и гистамином. В случае фармакологической или хирургической ваготомии резко снижаются секреторные эффекты на гистамин и гастрин, а введение субпороговых доз ацетилхолина потенцирует кислотостимулирующее действие гастрина и гистамина (Е. Е. Матросова, А. В. Соловьев, 1974).
Действие ацетилхолина на секрецию НС1 опосредуется несколькими механизмами: 1) непрямым путем через высвобождение ацетилхолином гастрина; 2) влиянием ацетилхолина на поступление кальция в клетку, который стимулирует образование цГМФ.
Оба агента — и кальции, и ц! МФ — приводят к выраженной метаболической активности париетальных клеток; 3) ацетилхолин активирует Ыа+/К+-АТФ-азу и таким образом через Na+/K+-насос обеспечивает поддержание в париетальных клетках концентрации К, являющегося регулятором секреторного механизма (В. Т. Ивашкин, 1981).
Гастрин возбуждает деятельность париетальных клеток двумя путями: 1) через гистамин, способствуя его образованию и высвобождению из тучных клеток (лаброцитов); 2) путем увеличения притока кальция в клетки.
Гормоны передней доли гипофиза тиреотропин и кортикотропин обладают способностью стимулировать НС1 в желудке. Тиреотропин — гликопротеидный гормон — играет важную роль в контроле функции щитовидной железы, активируя ее деятельность. Тиреотропин непосредственно стимулирует базальную секрецию НС1 и пепсина, способствуя увеличению агрессивных свойств желудочного сока (В. А. Виноградов, 1983).
Кортикотропин (АКТГ) — полипептидный гормон, состоящий из 3 аминокислотных остатков. Одной из важнейших сторон биологической активности АКТГ является его участие в развитии общего адаптационного синдрома в ответ на стрессорное воздействие, в значительной мере основанное на свойстве АКТГ стимулировать секрецию глюкокортикоидов. В последнее время продемонстрировано наличие АКТГ-подобной иммунореактивности в антральном отделе желудка и содержание его в G-клетках, которые являются продуцентом гастрина. Причем к эндокринным продуктам G-клеток антрального отдела желудка в настоящее время необходимо относить также соматотропин, эндорфины и некоторые энкефалины. Столь широкий ассортимент гормонов в G-клетках позволяет предположить их уникальную регулирующую роль в деятельности гастродуоденальной зоны.
Обобщая многочисленные данные литературы, можно заключить, что АКТГ замедляет опорожнение желудка, усиливает секрецию кислоты и пепсина, уменьшает выделение слизи в желудке (В. А. Виноградов, 1983).
К ингибиторам секреции относят гормоны семейства секретина (секретин, глюкагон, ВИП, ГИП) и нейтротензин (С. Россель и соавт., 1989). Тормозящее действие секретина на функциональную активность париетальных клеток заключается в повышении уровня цАМФ в гастриноцитах, что приводит к ингибированию поступления в клетку экзогенного Саг+ и блокирует выделение гастрина. Основной антисекреторный эффект глюкагона состоит в вызываемой им в результате активации гликогенолиза гипергликемии.
Вазоактивный интестинальный пептид (ВИП) по химическому составу близок к секретину. Оба гормона взаимодействуют с одними и теми же рецепторами (Д. Леви, 1979). ВИП угнетает кислотообрааование в желудке, стимулированное гастрином или гиетамином (S. J. Said, 1974).
Гастроингибирующий пептид (ГИП) тормозит стимулированную пентагастрином, гиетамином или инсулином секрецию париетальных клеток. Тормозной эффект ВИП и ГИП объясняется теми же механизмами, что и глюкагона или секретина (В. Т. Ивашкин, 1981).
К ингибиторам секреции париетальных клеток относятся некоторые гормоны гипоталамуса — тиролиберин и соматостатин. Тиролиберин, основная функция которого в организме заключается в высвобождении тиреотропного гормона и пролактина, обладает способностью тормозить продукцию кислоты в ответ на пентагастриновую секрецию (Z. Dolva и соавт., 1979). Действие тиролиберина на париетальные клетки связано с накоплением в гастриноцитах и тучных клетках цАМФ с последующим ингибированием поступления в них кальция и торможением высвобождения гастрина и гистамина (В. Т. Ивашкин, 1981; Д. Леви, 1979).
Соматостатин — полипептидный гормон, состоящий из 14 аминокислотных остатков, тормозит высвобождение тиреотропного гормона и гормона роста. При внутривенном введении соматостатин обладает способностью тормозить секрецию гастрина, а также стимулированную ацетилхолином и гастрином кислотную продукцию желудка (W. Creutzfeldt, R. Arnold, 1978). Имеется целый ряд исследований, указывающих на роль соматостатинового контроля в высвобождении гастрина. Последнее подтверждает, что соматостатин является медиатором ингибирования секреции кислоты, вызванной гастрином (J. L. Faybor, 1984). Высвобождение соматостатина стимулируется, а гастрина угнетается при перфузии желудка кислотой (V. Schisdziarra и соавт., 1978). Введение антисыворотки соматостатина стимулирует высвобождение гастрина (В. Saffori и соавт., 1979), что также подтверждает ингибиторный эффект соматостатина на G-клетки.
Полипептид, обладающий соматостатиноподобной иммунореактивностью, продуцируется D-клетками желудка, двенадцатиперстной кишки и поджелудочной железы (A. Avimura и соавт., 1975; Т. М. Polak и соавт., 1978).
Продуцирующие соматостатин клетки фундального и антрального отделов желудка отличаются друг от друга: антральные являются клетками открытого типа, т. с. часть их мембран сообщается с просветом железы, фундальные — закрытого типа, т. с. не имеют видимого контакта с просветом (Дж. Холст и соавт., 1989). Соматостатин тормозит поступление Са2+ в клетку и активность фосфодиэстеразы, что влечет за собой снижение накопления в клетках-мишенях цАМФ и, таким образом, блокирует синтез HCI.
Получены сведения о существовании у эндокринных клеток пищеварительного аппарата особых отростков, напоминающих короткие аксоны нервных клеток. Эти  аксоны заканчиваются на клетках-мишенях; так, например, клетки желудка, продуцирующие соматостатин, контактируют с париетальными клетками и клетками, синтезирующими гастрин. С помощью таких отростков обеспечивается специфичность во взаимодействии между клетками, а такие связи могут быть одним из возможных путей паракринной секреции пептидов (В. А. Виноградов, 1983).
Соматостатин, несомненно, является одним из регуляторов взаимодействия гипоталамических и гипофизарных гормонов, но его функции выходят за рамки гипоталамо-гипофизарных взаимодействий, и он оказывает как прямое, так и опосредованное действие на многие органы и системы организма, в частности, ингибирует базальный уровень инсулина, глюкагона, гастрина, секретина, холецистокинина, мотилина, вазоактивного пептида, ингибирует секрецию желудка, моторную активность пищеварительного аппарата, внутрибрюшинное кровообращение (JI. С. Гребенева, 1983; G. Sonnerberg и соавт., 1981).
Гормоны задней доли гипофиза — антидиуретический и окситоцин, вмешиваясь в кальциевый и калиевый обмен париетальных клеток, оказывают глубокое тормозящее действие на базальную секрецию кислоты, тормозят гастриновую секрецию и не оказывают влияния на продукцию кислоты, обусловленную гистамином, цАМФ или теофиллином (К. G. Obrink и соавт., 1978).
Имеются сведения, что субстанция Р, обнаруженная в кишках, мозге, почках и т. д., — нейропептид с кининоподобным действием, также, подобно соматостатину, обладает способностью тормозить кислотовыделение в желудке.
Нейротензин — нейропептид, состоящий из 13 остатков аминокислот, выделен из гипоталамуса, но 90 % этого гормона находится в пищеварительном аппарате. Нейротензин тормозит секрецию НС1 и пепсина, замедляет опорожнение желудка, снижает давление в нижнем сфинктере пищевода и выполняет в организме функцию энтерогастрона, поскольку концентрация гормона значительно нарастает после приема жирной пищи (S. Anderson и соавт., 1980; А. М. BlacKbum и соавт., 1980; С. Россель и соавт., 1989).
Нейротензин — один из пептидов, имеющийся в кишках и нервной системе. Самые высокие концентрации нейротензина обнаружены в дистальном отделе подвздошной кишки. Внутривенное введение нейротензина тормозит секрецию кислоты в желудке в ответ на пентагастрин, пробное питание и инсулиновую гипокликемию. Попадание жира в тонкую кишку человека также тормозит секрецию кислоты, что опосредованно через нейротензин, количество которого увеличивается при приеме жирной пищи.
Выраженное кнслотоингибирующее действие на секрецию НС1 оказывают энкефалины и эндорфины, которые опосредованы опиатными рецепторами и проявляются только при сохранении нервных связей желудка (В. А. Виноградов, 1988).
Эндорфины, энкефалины и экзорфины — экзогенные опиоидные пентапептиды, являющиеся опиатными рецепторами. Распределение опиатных рецепторов в мозге находится в прямой зависимости от структур, связанных с возникновением боли и аналгезией в лимбической системе и т. д.
Опиоидные пептиды содержатся не только в ЦНС, но и периферических органах, пищеварительной системе, в частности, в антральной отделе желудка.
В литературе довольно широко освещен вопрос ингибирующего влияния на желудочную секрецию гидрожирных кислот — простагландинов (Е. Н. Кочина, 1983). Причем наибольшей антисекреторной активностью обладают простагландины группы Е, а именно Ej и Е2 (P. R. Sutton, R. М. Donaldson, 1978). В СОЖ образуется значительное количество Pg Е2 и Pg F2. Это подтверждается наличием в СОЖ специфической Pg-синтетазы.
Вопрос о возможном влиянии простагландинов на желудочную секрецию посредством изменения кровообращения в СОЖ тщательно изучался и, согласно данным Е. М. Матросова и А. В. Соловьева (1974), можно было предполагать, что антисекреторный эффект простагландинов связан с уменьшением кровенаполнения СО. Однако введение Pg Е в различных дозах (Н. О. Кагррапеп и соавт., 1974) не сопровождалось изменением показателя, характеризующего отношение кровотока к секреции. Последнее позволило сделать вывод, что PgE, оказывая сильное сосудорасширяющее действие, вызывает торможение секреции путем прямого воздействия на париетальные клетки. Наблюдаемое при этом уменьшение кровообращения в СОЖ не связано с воздействием простагландинов, а является следствием сниженного уровня секреторной активности клеток. Таким образом, во многих исследованиях было получено подтверждение прямого воздействия простагландинов на париетальные клетки. PgE блокирует секрецию кислоты, индуцированную стимуляторами с различным механизмом действия, при этом уменьшались как объем, так и кислотность желудочного сока: вагусная стимуляция пищей — 2-деоксиглюкоза, вагусно-гастриновый путь — гастрин, гистамин (В. И. Мосин, 1984).
Данные A. Newman и соавторов (1975) свидетельствуют о том, что внутривенное введение простагладинов F2 а и Е2 не оказывало влияния на базальную секрецию НС1, однако эти препараты заметно ингибировали секрецию HCI, стимулированную пентагастрином. Причем, как показал целый ряд исследований, в том числе Е. Н. Кочиной (1983), подкожное введение PgE2 в суммарной дозе 1620 мкг/кг за 9 ч приводит к снижению объема желудочного сока более чем в 2 раза, концентрации свободной кислоты — более чем в 7 раз, общей кислотности — почти в 2 раза.
Вопрос об ингибирующем механизме действия простагландинов на желудочную секрецию и в настоящее время дебатируется. Несмотря на имеющиеся противоречивые данные о влиянии простагландинов на накопление цАМФ в париетальных клетках, что, вероятно, связано с применением различных доз простагландинов, все же имеется достаточно оснований считать, что PgE оказывает свое антисекреторное действие, препятствуя образованию цАМФ в результате ингибирования аденилатциклазы, а не его разрушения фосфодиэстеразой (Н. Rasmussen, A. Tenenhouse, 1968). Тем более, что в исследованиях показано, что простагландины Е и F во всех тканях связываются со своими рецепторами и активируют аденилатциклазу (Дж. Леви, 1979).
По данным Г. И. Дорофеева и соавторов (1978), синтетический аналог PgE2 (в дозе 150 мкг/кг) у здоровых людей снижал стимулированную гистамином продукцию НС1 более чем на 50 %. Параллельно наблюдалось снижение цАМФ в ткани СОЖ на 48 % и в желудочном соке — на 62 %. Эти данные подтверждают предположение об участии цАМФ в механизмах антисекреторного действия простагландинов у человека.
Известно, что протективный эффект простагландинов в значительной мере определяется их способностью активировать цАМФ- зависимую продукцию гликозамингликанов и гликопротеинов. Поскольку имеются сведения, что гликопротеины способны тормозить секрецию НС1, высказывается предположение и о возможности такого опосредованного действия простагландинов на секреторную активность париетальных клеток (Т. P. Dousa, М. Dozois, 1977).
Многочисленными наблюдениями подтверждается близость фармакологического действия на желудок соматостатина и простагландинов, главным образом, Е и А (В. И. Мосин, 1984). Согласно данным R. К. Goel и соавторов (1983), PgA является эндогенным ингибиторным медиатором желудочной секреции, в то время как PgE способствует синтезу серотонина.
К метаболическим регуляторным механизмам продукции НС1 относят прежде всего влияние кальция, калия, магния и циклических нуклеотидов. Многочисленные исследования показали, что уровень Са2+ в сыворотке крови является существенным фактором, определяющим секреторную функцию пищеварительного аппарата, в частности париетальных клеток СОЖ (Л. И. Цветкова, 1983).
В. Т. Ивашкиным, Г. И. Дорофеевым (1976) в клинических условиях продемонстрировано, что инфузия солей кальция сопровождается повышением объема секреции и дебита НС1. Карбонат кальция, применяемый как антацидное и антидиарейное средство, вызывает активацию кислотной продукции желудка (Т. S. Fordtran, 1968). Секреция НС1, индуцированная кальцием, гастрином и гиетамином, прекращается после введения кальцитонина (S. Behar и соавт., 1977), который блокирует поступление кальция в клетку. Причем на базально-латеральной поверхности клеток обнаружены рецепторы кальцитонина (Дж. Леви, 1979). Кальций включает дополнительные клеточные резервы, повышающие функциональную активность секреторного аппарата (В. Т. Ивашкин, 1978). Атропин, блокируя эффекты ацетилхолина в отношении стимуляции кальциевых каналов притока, делает париетальные клетки нечувствительными к эндогенному кальцию. Атропин и ганглиоблокаторы тормозят индуцированную кальцием желудочную секрецию. Введение кальция сопровождается увеличением содержания в СОЖ как цАМФ, так и цГМФ. Повышение уровня вторичных мессенджеров указывает на один из путей, посредством которого кальций влияет на метаболизм в СОЖ-
Введение препаратов кальция обследуемым лицам сопровождается активацией дыхания СОЖ (В. Т. Ивашкин, 1976).
Механизмы участия кальция в регуляции продукции НС1 можно разделить на надклеточные и внутриклеточные. К надклеточным механизмам следует отнести участие ионов Са2+ в высвобождении ацетилхолина из пресинаптических терминалей (С. Куффлер, Дж. Николе, 1979), гастрина — из G-клеток (S. Behar и соавт., 1973) и гистамина — из тучных клеток (И. С. Гущин и соавт., 1973). В основе этих эффектов лежит единый путь реализации: нейтрализация кальцием анионных групп на мембранах секреторных пузырьков и на внутренней поверхности цитоплазматической мембраны, слияние мембранных структур и последующий выход медиаторов и гормонов. В дальнейшем каждое из трех соединений способно специфически увеличивать приток кальция в париетальные клетки. Ацетилхолин активирует рецепторно-канальцевые молекулы, что сопровождается деполяризацией плазматической мембраны в ответ на поступление кальция. Гистамин увеличивает пропускную способность кальциевых каналов притока. Эффект гистамина опосредуется его взаимодействием с Нг-рецепторами, активацией комплекса аденилатциклазы, повышением уровня цАМФ и последующей цАМФ-зависимой активацией притока кальция (В. Т. Ивашкин, 1981).
Гастрин повышает внутриклеточный уровень кальция посредством увеличения его притока извне (J. W. Black, Z. A. Welsh, 1977). Внутриклеточный кальций способствует накоплению циклонуклеотидов за счет активации аденилат- и гуанилатциклаз и ингибирования фосфодиэстеразы.
Одним из ключевых механизмов регуляции кальцием продукции НС1 является субстратная мобилизация, обеспечивающая своевременную подачу субстрата окисления в цикл Кребса. Эффект субстратной мобилизации сочетается с кальцийзависимой активацией утилизации субстратов, осуществляемой посредством перевода сопряженного окисления на свободное окисление (В. Т. Ивашкин, 1981).
Данные литературы о влиянии магния на секрецию НС1 свидетельствуют о тормозящем действии Mg2+ на базальную и стимулированную кальцием секрецию НС1, в то же время кальций предупреждает и обращает ингибиторный эффект магния (R. Ottenjan, 1970).
Магния аспарагинат существенно угнетает как базальную, так и стимулированную гистамином секрецию НС1. Магния сульфат не влияет на секреторные показатели; это позволяет сделать заключение, что эффекты Mg2+ зависят от характера вводимых магниевых солей (магния аспарагинат создает более высокую концентрацию Mg2+, чем магния сульфат).
По-видимому, тормозящее действие на секрецию НС1 панангина можно объяснить непосредственным воздействием магния на секреторный аппарат (D. Alonso и соавт., 1967).
Тормозящее влияние магния на секрецию НС1 объясняется также блокирующим эффектом Mg2+ на высвобождение ацетилхолина из нервных окончаний (М. Zennon, 1970). Аналогичное влияние оказывает магний на экструзию гастрина. Однако торможение магнием секреции НС1 на фоне введения гистамина указывает на непосредственное внутриклеточное приложение влияний магния (В. Т. Ивашкин, 1981).
Mg2+ играет важную роль в обеспечении сопряженности окисления и фосфорилирования (Р. Р. Рачев, Н. Д. Ещенко, 1975). Са2+ и тироксин являются мощными разобщителями окислительного фосфорилирования с переключением его на путь свободного окисления, что необходимо для синтеза НС1. Разобщающее действие тироксина и кальция предотвращается магнием.
С учетом вышеприведенных данных можно представить себе ингибирующий эффект магния на секрецию НС1 как результат взаимодействия магния с элементами дыхательной цепи митохондрий с последующим переключением свободного окисления на путь сопряжения окисления и фосфорилирования (В. Т. Ивашкин, 1981).
Представляют интерес данные о влиянии ионов калия на желудочную секрецию. Удаление К+ из среды инкубации сопровождается полным торможением секреции НС1 (В. Т. Ивашкин, 1976), а содержание экспериментальных животных на калийдефицитной диете приводит к снижению кислотной продукции в желудке (Л. Ф. Трохимчук, И. Г. Романик, 1972).
Внутривенная инфузия КС1 предупреждает «угасание» секреции НС1, наблюдаемое при длительном введении пациентам гистамика или пентагастрина (В. Т. Ивашкин, Л. А. Кожемякин, 1976). Сниженная продукция водородных ионов в результате калиевого дефицита восстанавливается после добавления К+ в питательную среду (S. Rehm и соавт., 1966). Аноксия и метаболические ингибиторы уменьшают, а стимуляторы секреции повышают содержание К+ в СОЖ, что подчеркивает связь между трансмембранным переносом К+ и метаболической активностью париетальных клеток (В. Т. Ивашкин, 1976). При низкой концентрации К+ гистамин не стимулирует секрецию НС1 (J. В. Harvis, J. S. Edelman, 1959), что является непосредственным доказательством того, что калий необходим для проявления активности стимуляторов секреции.
Исследованиями В. Т. Ивашкина (1976, 1981) внесена определенная ясность в отношении стимулирующего действия калия на индуцированную секрецию. Препараты калия, особенно калия аспарагинат, оказывают отчетливое стимулирующее влияние на секрецию НС1. Калия аспарагинат, применяемый в дозе, в 2 раза меньшей, чем КС1, в группе больных хроническим гастритом со сниженным кислотообразованием приводил к выраженному повышению кислотообразования, в то время как панангин, содержащий аспарагинат калия и магния, тормозит базальную секрецию НС! и в этом отношении полностью повторяет эффекты магния аспарагината. Такое действие панангина указывает на то, что в условиях базальной секреции влияние магния преобладает над влиянием калия. Препараты калия (панангин, калия аспарагинат, калия хлорид) потенцируют стимулирующее действие гистамина на париетальные клетки. Причем двойное действие панангина (торможение базальной и потенцирование гистаминовой секреции), обусловлено преимущественным влиянием в первом случае магния, во втором — калия. Калия аспарагинат в большой дозе ингибирует тормозящее влияние атропина на желудочную секрецию. Это можно объяснить способностью атропина тормозить №+/К+-АТФ-азу и стимулирующим эту ферментную систему действием калия.
J. Spencer (1973) в своих исследованиях показал, что инсулин, вводимый в достаточно высоких дозах, вызывает двухфазное, изменение секреции НС1: в первой фазе — угнетение, во второй — активацию. Инсулин полностью ингибирует секрецию у человека, вызванную гастрином, гистамином и стимуляцией блуждающих нервов. Эффект инсулина блокируется при введении К+.
Согласно данным В. Т. Ивашкина (1976, 1981), инсулин (0,3 ЕД кг-ч-1) вызывает значительное угнетение базальной секреции и ее последующее усиление. Одновременное введение той же дозы инсулина с калия аспарагинатом (0,924 г/л) предотвращает торможение продукции НС1, а скорость секреции б дальнейшем значительно возрастает по сравнению с исходным уровнем.
Инсулин, угнетая секрецию НС1, одновременно снижает внутриклеточное содержание цАМФ за счет торможения активности аденилатциклазы либо активации фосфодиэстеразы (Г. С. Дорофеев и соавт., 1978)
В. Т. Ивашкиным (1976) было показано, что калия аспарагинат обладает способностью повышать содержание цАМФ в СОЖ и не влияет на содержание цГМФ. По мнению автора, к факторам, объясняющим секреторный эффект калия, относится его способность повышать уровень цАМФ, а также стимулировать свободное окисление в СОЖ и разобщать окисление и фосфорилирование. №+/К+-АТФ-аза обеспечивает оптимальный уровень внутриклеточного К+, необходимого для функционирования протонно-хлоридной помпы, поддержания трансмембранных ионных градиентов и электрического потенциала СОЖ. В угнетении активности Nа+/К+-АТФ-азы и блокировании кальциевого потока лежит снижение кислотообразования в желудке после хирургической и фармакологической ваготомии.
Важнейшим регулятором секреторных процессов, в том числе и образования НС1 в париетальных клетках, является цАМФ (J. В. Harris и соавт., 1969).
Как известно, циклические нуклеотиды играют роль посредников гормонов, нейротрансмиттеров и других агентов в регуляции деятельности различных клеточных структур. Общая концепция взаимодействия гормонов с цАМФ и цГМФ посредством активации сопряженных с рецепторами мембранных ферментов аденилат- и гуанилатциклаз подробно освещена В. И. Мосиным (1981).
Секреция НС1 характеризуется как ярко выраженный цАМФ- зависимый процесс. Ингибиторы фосфодиэстеразы (ФДЭ), повышающие внутриклеточный уровень цАМФ, также отчетливо стимулируют продукцию НС1, цГМФ не способен повышать секреторный потенциал СОЖ (В. Т. Ивашкин, В. Ю. Васильев, Е. С. Северин, 1987).
По данным В. Т. Ивашкина (1981), секреция НС1 поддерживается или может быть самостоятельно «запущена с разных стартовых площадок» в результате взаимодействия нервных (ацетилхолин) и гормональных (гастрин, гистамин) факторов с рецепторами клеточной мембраны, первичными (цитоплазматическими) субстратами окисления, включая интермедиаторы гликолиза (глюкоза, пируват), пентозофосфатного пути (рибоза), липолиза (жирные кислоты), белкового обмена (аминокислоты — глутаминовая, метионин); интермедиаторами цикла Кребса (сукцинат, а-кетоглутарат, малат); факторами, стимулирующими свободное окисление и интенсифицирующими тканевое дыхание (кальций, калий). С учетом этих данных определяется место циклических нуклеотидов в регуляции секреции НС1. Активация НС1 гистамином и теофиллином опосредуется через цАМФ в результате повышения активности аденилатциклазы (действие гистамина) и ингибирования фосфодиэстеразы (действие теофиллина) париетальных клеток (A. Sonnenberg и соавт., 1978). Эта активация не обязательно должна быть значительной. Последующее повышение концентрации цАМФ необходимо для активации реакций гликогенолиза и липолиза, т. с. для обеспечения процесса биосинтеза НС1 субстратами окисления; именно в этом заключается основная роль цАМФ в париетальных клетках (В. Т. Ивашкин, 1981).
Существует мнение, что повышенное содержание цАМФ в СОЖ может привести к повышению секреции НС1, а стимулирующий эффект ингибиторов фосфодиэстеразы обусловлен сдвигами микроциркуляции в СО и проницаемости ее клеток для кальция (М. S. Amer, 1972, 1974).
Все же существует мнение, что значение цГМФ в механизмах кислой желудочной секреции недостаточно изучено (В. И. Мосин, 1984). Этому нуклеотиду приписывают роль медиатора при возбуждении секреции в тот период, когда накопление цАМФ в париетальных клетках снижается (М. S. Amer, 1974). N. D. Goldberg и соавторы (1973) полагают, что цГМФ выполняет посреднические функции при холинергической стимуляции париетальных клеток.
В эксперименте установлено, что теофиллин и адреналин способствуют повышению концентрации цГМФ, электрическая стимуляция вагуса или инфузия ацетилхолина вызывают увеличение цГМФ в СОЖ (Н. Ruoff, 1977; S. Н. Eichhorn и соавт., 1974).
Для транспорта кислого секрета необходимо значительное перемещение воды через СОЖ- Процесс этот осуществляется за счет эндогенного осмотического градиента, создаваемого активно транспортируемыми ионами Н+ и С1~ (R. Е. Davies, 1981).
В соответствии с имеющимися данными, активно транспортируемые ионы Н+ и С1- создают эндогенный осмотический градиент в зоне секреторной мембраны, который является движущей силой трансцеллюлярного водного потока в просвет главной железы. По мере поступления воды в секреторное отделение здесь развивается гидростатическое давление, которое обеспечивает ток кислого секрета в полость желудка. Осмолярность конечного секрета зависит от осмолярности крови в сосудистом ложе СО и водной проницаемости клеточных мембран, которые ограничивают секреторный отдел. В главных железах желудка существует диффузионный барьер. Этот гипотетически-структурный отдел (компартмент) определен на основании наблюдений о слабом влиянии эндогенных гипертонических растворов на эндогенный осмотический градиент. Диффузионный барьер может представлять: а) систему биологических мембран; б) диффузионный «туннель» определенной протяженности; в) «вымывающий» эффект объемного тока кислого секрета (В. Т. Ивашкин, 1981).
Еще в лаборатории И. П. Павлова установлено, что секреторная деятельность желудочных желез регулируется рефлекторными и гуморальными механизмами. И. П. Павловым было сформулировано учение о фазах желудочной секреции. Отечественные и зарубежные исследователи по-разному классифицируют фазы желудочной секреции. По механизму стимуляции желудочных желез следует различать сложно-рефлекторную и нейрогуморальные фазы. Рефлекторная стимуляция желудочных желез осуществляется и через гуморальное звено (гастрин, гистамин). Нервные влияния на активность желудочных желез превалируют над гуморальными (Г. Ф. Коротько, 1978).
Начальная (условно-рефлекторная) секреция опосредуется корково-подкорковыми центрами. Основным проводником нервных импульсов на железистые образования желудка является блуждающий нерв. Ацетилхолин, взаимодействуя с гастрином И гистамином, стимулирует секрецию желудочного сока. Раздражение рецепторов рта, а затем механо- и хеморецепторов в ответ на пищу приводит к раздражению желез желудка.
При этом желудок возбуждается путем интерорецепторного условного и безусловного рефлексов. Замыкание рефлекторных дуг безусловных рефлексов происходит на уровне ЦНС, экстра- и интрамуральных ганглиев. Описанные механизмы составляют сложнорефлекторную фазу секреции, начальная часть которой обеспечивает пусковое влияние на железы желудка, при этом секреция их соответствует количеству и качеству принятой пищи, но в большей мере зависит от возбудимости пищевого центра. На сложнорефлекторную фазу вскоре наслаивается нейрогуморальная фаза, которая имеет большое значение в последующие часы, ведущая роль при этом принадлежит гастрину (Г. Ф. Коротько, 1978). Рефлексы с механо- и хеморецепторов желудка с включением в механизмы стимуляции желез желудка гастрина и гистамина обеспечивают так называемую желудочную фазу секреции.
Принципиально важной особенностью иннервации пищеварительного аппарата является наличие в нем так называемой энтеральной системы (Е. А. Шубникова, Г. Ф. Коротько, 1986). А. Д. Ноздрачев (1976) рассматривает ее как часть вегетативной нервной системы. Энтеральная система имеет сложные связи между группами рецепторных, вставочных и эффекторных нейронов. Эти нейроны в окончаниях высвобождают медиаторы, способные вызвать возбуждение и торможение миоцитов, гландулоцитов, в клетках ганглиев генерировать возбуждающие и тормозные постсинаптические потенциалы. Энтеральная система обладает высокой фоновой активностью, и ей принадлежит большая роль в осуществлении корригирующих и адаптационных влияний на пищеварительный аппарат по принципу периферических рефлексов.
Вне приема пищи пищеварительный аппарат и его железы находятся в состоянии относительного покоя, которое характеризуется периодической функциональной активностью: каждые 1—2 ч возникают сокращения желудка, распространяющиеся на кишки, синхронно с этим пищеварительные железы усиливают секрецию электролитов и ферментов. Эта фаза работы в желудке длится 20—30 мин, затем на смену ей приходит фаза покоя. В это время секреция пищеварительных желез минимальна (Е. А. Шубникова, Г. Ф. Коротько, 1986). Важную роль в работе желудка играет моторно-эвакуаторная функция. Моторная деятельность желудка обеспечивает депонирование пищи, смешивание ее с желудочным соком, эвакуаторная — порционную эвакуацию в двенадцатиперстную кишку.
Резервуарная функция совмещена с гидролитической и осуществляется телом и дном желудка, эвакуаторная — его антральной частью.
Натощак желудок сокращается слабо, величина внутриполостного давления в нем близка к внутрибрюшинному, периодически она повышается, возникают так называемые голодные сокращения (Г. Ф. Коротько, 1978). Сразу после приема пищи желудок расслабляется. Спустя некоторое время (в зависимости от характера пищи) сокращения усиливаются, больше всего в антральной части желудка.
Перистальтические волны начинаются в проксимальной части желудка — на большой кривизне, в непосредственной близости от пищевода, и передвигаются в дистальном направлении, заканчиваясь сокращением привратника.
Сократительные движения желудка включают: 1) перистальтические (серия непрерывно продвигающихся в проксимальном направлении координированных циркуляторных мышечных сокращений, за которыми следует зона расслабления этих сегментов желудка); 2) систолические (синхронные сокращения мышц антральной части желудка и пилоруса сразу после достижения этой зоны перистальтической волны); 3) тонические (сочетание тонуса желудка, тонических волн и тонических сокращений), приводящие к уменьшению полости желудка.
При баллонной гастрографии регистрируются 3 типа волн сокращения: I тип — простые однофазные волны низкой амплитуды с длительностью 5—20 с; II тип — простые, но длительные (12—60 с); волны III типа носят пропульсивный характер и возникают на фоне повышенного базального давления, при регистрации внутрижелудочного давления открытыми катетерами выделяют волны 2 типов — фазовые кратковременные (тип А) и тонические длительные (тип В).
Эвакуация желудочного содержимого в кишки зависит от ряда факторов: объема желудочного содержимого, градиента давления между антральным отделом желудка и двенадцатиперстной кишкой, состояния привратника, консистенции желудочного химуса и размера пищевых комков в нем, осмотического давления химуса, его температуры и рН. Большую роль в регуляции скорости эвакуации играют физические и химические свойства дуоденального содержимого. Смешанная пища находится в желудке взрослого человека 6 ч (Г. Ф. Коротько, 1978).
Сократительный аппарат желудка состоит из трех слоев гладких мышц. Контрактильный акт осуществляется с помощью специфических белков актина и миозина с участием регуляторных белков тропомиозина и тропонина.
Для сокращения миоцита необходим приток в клетку Са2+, который связывает тропонин, репрессируя тропомиозин для взаимодействия с актином и миозином. Са2+, К+ и Mg2+ активируют также миозиновую АТФ-азу. Оба эффекта Са2+ сопровождаются резким возрастанием сократительной способности миоцитов. Ресинтез АТФ в гладких мышцах желудка осуществляется за счет реакций окислительного фосфорилирования.
Генератор базисного электрического ритма желудка (желудочный пейсмекер) представляет собой группу клеток, расположенных на большой кривизне в проксимальной части тела желудка. От него в дистальном направлении и к малой кривизне непрерывно распространяются комплексы медленных электрических волн, амплитуда и скорость которых по мере приближения к пилорическому сфинктеру возрастают.
Желудочный пейсмекер имеет автономную миогенную природу и миогенный путь распространения волн. Причем гастральный и дуоденальный пейсмекеры работают автономно и независимо друг от друга (Н. Gladden, Kelly, 1977).
Сокращение и расслабление гладких мышц, происходящее автономно под влиянием различных гормонов, нейротрансмиттеров или фармакологических агентов, регулируются с помощью реакций фосфорилирования и фосфорилирования специфических мышечных белков. Желудок обладает большими возможностями адаптации своего внутриполостного давления и объема к принятой пище, а также координации тонуса с пропульсивной и механической перемешивающей активностью. Известно, что пропульсивная деятельность доминирует преимущественно в дистальной части желудка, в то время как релаксационной способностью обладают в наибольшей степени тело и дно. Двигательные функции желудка находятся под контролем нервных и гормональных влияний (В. Т. Ивашкин, 1981). Блуждающий нерв обеспечивает активацию моторно-эвакуаторной функции желудка, его базальный тонус и адаптативную релаксацию. Раздражение блуждающего нерва, в результате которого выделяется ацетилхолин, повышает двигательную активность желудка, увеличивает ритм, силу и скорость распространения перистальтической волны, ускоряет эвакуацию желудочного содержимого. Эта эффекты ацетилхолина обусловлены усиленным притоком в миоциты Са2+ (Т. Sharkowy, I. Н. Squrszewski, 1978). Блуждающий нерв участвует в обеспечении рефлекторного понижения тонуса желудка при поступлении в него пищи (компонент рефлекса глотания) и торможения моторики желудка при введении жира в двенадцатиперстную кишку.
Стимуляция главных симпатических нервов уменьшает ритм, силу сокращений и скорость распространения перистальтической волны, угнетает моторику, стимулированную парасимпатическими нервами. Адреналин вызывает подобные эффекты (Г. Ф. Коротько, 1978).
Ингибирующее влияние чревных нервов на моторику желудка и его тонус обеспечивается торможением притока Са2+ в миоциты (В. Т. Ивашкин, 1981).
Гастрин усиливает моторику антрального отдела желудка и двенадцатиперстной кишки и повышает тонус в фундальном отделе желудка, оказывая свое действие как непосредственно на гастриновые рецепторы миоцитов, так и через местные холинергические пути посредством активации интрамуральных ганглионарных комплексов.
Холецистокинин повышает частоту сокращений миоцитов желудка, усиливает моторику антрального отдела и повышает тонус фундального отдела желудка (Т. Gerner и соавт., 1976). Действие холецистокинина в антральном отделе включает активацию местных холинергических механизмов, а в фундальном отделе — его непосредственное взаимодействие с рецепторами миоцита. Как и в случае гастрина, оба пути регуляции включают увеличение входа Са2+ в миоцит (В. Т. Ивашкин, 1981).
Гормоны группы секретина (секретин, глюкагон, ВСП и ГИП), несмотря на свою структурную близость, оказывают неоднозначное действие на двигательную активность желудка. ВИП, по всей вероятности, опосредует релаксирующее действие блуждающего нерва на миоцит.
-Секретин и глюкагон снижают двигательную активность желудка за счет: 1) урежения импульсации в пейсмекерах желудка и двенадцатиперстной кишки; 2) торможения моторной активности антрального отдела желудка, индуцированнои гастрином и холецистокинином; 3) замедления желудочной эвакуации.*
Полинептидный гормон мотилин (22 аминокислотных остатка), вырабатывающийся в слизистой оболочке тонкой кишки, стимулирует моторику антрального отдела желудка, повышает тонус фундального отдела и ускоряет эвакуацию (Т. С. Brown, Т. R. Dryburgh, 1975), стимулирует желудочный пейсмекер (A. Pearse, Т. Polak, 1971) и активирует холинергические структуры.
Соматостатин угнетает двигательную активность желудка пропорцибнально дозе введенного препарата. При этом усиливается моторика двенадцатиперстной кишки. Все эти эффекты сохраняются после ваготомии (М. Е. Tansy и соавт., 1978). Ингибирующее моторную активность желудка действие соматостатина связано, по-видимому, с цАМФ-зависимым фосфорилированием функциональных транспортных белков, обеспечивающих снижение уровня кальция в миоплазме (В. Т. Ивашкин, 1981). Серотонин тормозит сокращения желудка.
Согласно сообщениям А. Т. Blackbush и соавторов (1980), нейротензин замедляет опорожнение желудка у людей, а на крысах показано, что пептид увеличивает время прохождения химуса по желудку и тонкой кишке (P. Mellstrom и соавт., 1982). Вызываемые нейротензином изменения моторики приводят к замедлению транспорта химуса.
Следовательно, нейротензин способствует тщательному перевариванию пищи секретируемыми в просвет ферментами, в результате чего питательные вещества становятся более доступными слизистой оболочке кишок и лучше всасываются.
Возможно, нейротензин является гормоном, передающим информацию верхнему отделу желудочно-кишечного тракта о необходимости изменить моторику после приема жирной пищи, чтобы обеспечить оптимальные условия для переваривания жира. Хорошо известно, что жиры перевариваются медленнее, чем углеводы и белки. В этой связи уместно напомнить о локализации содержащих нейротензин клеток в дистальном отделе тонкой кишки. Таким образом, как только жир достигает дистального отдела тонкой кишки, высвобождается нейротензин и замедляется транспорт химуса. Следовательно, нейротензин, по-видимому, предотвращает транспортировку к толстой кишке не полностью переваренного химуса (С. Россель и соавт., 1989).
Если это так, то нарушение действия нейротензина может стать причиной пищеводного рефлюкса, запора, диареи и других расстройств, связанных с неадекватностью моторики желудочнркишечного тракта. Однако в настоящее время об этой патофизиологической роли нейротензина известно мало. Интересно отметить, что после внутривенного введения нейротензина у крыс увеличивается содержание жидкости в кишках (P. Titchere и соавт., 1981).
Помимо действия на желудочно-кишечный тракт нейротензин вызывает сужение сосудов жировой клетчатки у собаки, причем при введении в дозах, не оказывающих влияния на артериальное давление, частоту сердечных сокращений и кровоток в скелетных мышцах (A. Rohaeus, 1981).
Интересно, что сужение сосудов под влиянием нейротензина было более выраженным у лиц со сниженной массой тела, тогда как у тучных лиц сосуды, если и реагировали, то в значительно меньшей степени. Необходимо выяснить, имеет ли значение реакция сосудов жировой клетчатки для развития ожирения (В. Zmde и соавт., 1982).
Ведущее значение в регуляции дифференцированной эвакуаторной деятельности желудка имеет энтерогастральный рефлекс, изучение которого начато еще в лаборатории И. П. Павлова.
Раздражение механо- и хеморецепторов двенадцатиперстной и тощей кишок угнетает моторику желудка и эвакуацию его содержимого. Из клинических агентов наиболее выраженное торможение моторики желудка вызывают кислые (рН ниже 5,5) и гипертонические растворы (10 % этанол, глюкоза, жиры).
Скорость эвакуации зависит от эффективности гидролиза питательных веществ в желудке и тонкой кишке (Г. Ф. Коротько, 1978).
Известно, что в физиологических условиях СОЖ способна противостоять агрессивно-пептическому фактору, химическим и инфекционным агентам и т. д. F. Hollander (1954) предположил, что СОЖ имеет двухкомпонентную систему, или две линии защиты: первую — слой желудочной слизи и вторую — пласт покровно-ямочного эпителия.
Позже были получены данные, показывающие, что защитный барьер СОЖ представляет собой динамическую структурно-функциональную систему, оптимальная деятельность которой определяется состоянием микроциркуляции, уровнем активности многих метаболических систем клеток покровно-эпителиального пласта и способностью полипотентных клеток слизистой оболочки поддерживать равновесие между пулом отторгающихся и пулом дифференцирующихся клеток покровно-ямочного эпителия (В. Т. Ивашкин и соавт., 1975; Г. В. Цодиков, 1978).
В настоящее время большое значение в механизмах физиологической резистентности слизистой оболочки желудка придается состоянию местного неспецифического клеточного и гуморального иммунитета, который обеспечивается лимфоплазмоцитарными клеточными элементами и зависит от соотношения популяций Т-клеток, уровня лимфокинов, соотношения сублокусов антигенов
совместимости HLA и функциональной активности иммунокомпетентных клеток — плазмоцитов, обеспечивающих секреторный иммунитет за счет выработки ими и секретирования антител — иммуноглобулинов, прежде всего, иммуноглобулина А, а также М, G, Е и D (П. М. Сапроненков, 1987).
Можно считать установленным наличие антигенной агрессии слизистой оболочки гастродуоденальной зоны при хроническое атрофическом гастрите, предъязвенном состоянии и язвенной болезни, которая играет значительную роль в патомеханизме этих заболеваний и их рецидивов (В. Е. Суханин, 1971; Ю. С. Малов и соавт., 1981; Ю. С. Малов, 1984; П. М. Сапроненков, 1987; В. М. Успенский и соавт., 1987).
Все же все авторы, занимающиеся вопросами барьерной функции СОЖ, среди прочих факторов безоговорочно отводят определенное место защитной роли слоя желудочной слизи, непосредственно прилегающей к поверхности СОЖ (В. Т. Ивашкин, 1981).
Как компонент защитного барьера следует рассматривать механизм построения цитоплазматических мембран СОЖ.
Целостность и обновляемость клеточных и субклеточных мембран СОЖ и, в частности, покровных эпителиоцитов является необходимым условием ее резистентности.
Синтез липопротеидов и гликолипидов для построения мембран или их репарации на поврежденных участках происходит в гладком и шероховатом эндоплазматическом ретикулуме, а сборка цитоплазматической мембраны — в комплексе Гольджи, после чего фрагменты мембран транспортируются к поверхности клеток (R. Whaley и соавт., 1972). Ключевую роль в энергообеспечении мембранообразующей функции аппарата Гольджи играет окислительное фосфорилирование. Любое воздействие, приводящее к снижению в клетках уровня АТФ или нарушению ионного гомеостаза, влечет за собой блокирование работы аппарата Гольджи и отставание скорости синтеза мембран от нужд клетки (В. Т. Ивашкин, 1981). В настоящее время об аппарате Гольджи говорят как о генетически контролируемой клеточной области, которая участвует в обновлении клеточной поверхности и придает ей необходимую специфичность. Аппарат Гольджи принимает участие в образовании лизосом. Первичные лизосомы отделяются в виде пузырьков от цистерн комплекса Гольджи. В матриксе и мембранах лизосом обнаружено свыше 60 гидролитических ферментов: кислая фосфатаза, арилсульфатазы А и В, кислые ДНК-аза, РНК-аза, р-глюкозидаза, р-галактозидаза и т. д. Мембраны аппарата Гольджи участвуют в образовании первичных лизосом и представляют собой уже сформировавшиеся энзиматические ансамбли. Первичные лизосомы в покое предназначены для хранения гидролитических ферментов, необходимых для расщепления ненужных клетке биополимеров и субклеточных структур в отмирающей клетке. Затем происходит активация определенных мембранных ферментов, которые способствуют взаимодействию лизосом и ауто- или гетерофагосом (цитосегресом). Далее осуществляется контакт мембран лизосом с мембранами объекта ферментной атаки и их частичное расщепление. Потом имеет место локальное расщепление мембран и слияние первичной лизосомы с фагосомой, в результате чего образуется вторичная лизосома, в которой выявляется оптимальная активность ферментов матрикса и мембран лизосомы, благодаря чему происходит полное или частичное переваривание биологических макрополимеров и субклеточных органелл до мелких очагов сегрегации ламеллярных и миелиновых фигур, которые затем могут выталкиваться клеткой в околоклеточное пространство или в капилляр. В резидуальных (остаточных) тельцах определяются лишь одиночные активные участки на мембранах, в то время как активность ферментов матрикса не определяется (В. А. Тутельян, 1978).
Из-за недостатка лизосомальных ферментов биополимеры накапливаются в организме, в то же время активация лизосомальных гидролаз и их выход в цитоплазму приводят к понижению резистентности и гибели клеток, разрушению субклеточных структур.
Понижение проницаемости мембран лизосом и активация лизосомальных ферментов в СОЖ отмечается при ускорении процессов переоксидации. фосфолипидов мембран, а также при действии желчных кислот и дефиците цАМФ в клетке (В. Т. Ивашкин, 1981; И. И. Дегтярева и соавт., 1987).
Поддержание трансэпителиального потенциала СОЖ является одним из компонентов защитного барьера СОЖ- Поверхность СОЖ (секреторная сторона) заряжена отрицательно по отношению к серозной поверхности. Это означает, что электрический потенциал благоприятствует секреции Н+, но является электрическим барьером для ионов С1~.
Апикальные и латеральные мембраны клеток покровного эпителия малопроницаемы для ионов. Электрическое сопротивление покровно-эпителиального пласта примерно в 5 раз выше сопротивления и ионной проводимости в эпителиальной выстилке желудочных желез, где расположены париетальные и зимогенные клетки (W. S. Rehm, I. М. Tarvik, 1978).
Интактная СОЖ обеспечивает направленные потоки ионов и поддерживает их трансмембранные градиенты. При повреждении защитного барьера различными мембраноактивными агентами обнаруживается обратная диффузия водородных ионов (Н. W. Davenport, 1972), увеличение потока Na+ и К+ в полость желудка, а также снижение разности электрических потенциалов СОЖ (Т. Е. Chvasta, A. R. Cooke, 1972).
Таким образом, неспособность СОЖ поддерживать трансэпитеяиальный электрический градиент — одно из проявлений поврежденного защитного барьера СОЖ- В этих условиях снижается электрическое сопротивление мембран клеток покровно-эпителиального пласта и возрастает их проводимость (В. Т. Ивашкин, 1981). Снятие трансэпителиального потенциала происходит в результате нарушения мембраноактивными веществами (желчные и жирные кислоты, лизолецитин, этанол, ацетилсалициловая кислота и др.) целостности эпителиоцитов СОЖ, что проявляется набуханием клеток, увеличением межклеточных пространств. На апикальной поверхности клеток выявляются «дыры» (В. Zreuning, К Obrink, 1971). Этим объясняется повышенный выход в полость желудка из клеток и межклеточного пространства Na+, К+ и белка (Н. W. Davenport, 1972).
В основе снятия трансэпителиального потенциала лежит нарушение изолирующих свойств клеточных мембран и межклеточного вещества, поддерживающих в физиологических условиях электрический градиент СОЖ (В. Т. Ивашкин, 1981).
Нормальная СОЖ обладает высокой резистентностью и в состоянии поддерживать трансмембранные ионные градиеты и препятствовать обратной диффузии Н+. Обратная диффузия Н+ является индикатором снижения резистентности СОЖ- Жирорастворимые вещества (органические кислоты, этанол, желчные кислоты, салицилаты), особенно при низких значениях рН, способны переносить катионы через биологические мембраны (Е. А. Киберман, 1973), чем объясняется увеличение этими повреждающими веществами обратной диффузии Н+ (Н. W. Davenport, 1972).
Велика роль Ыа+/К+-АТФ-азы в поддержании резистентности поверхностного эпителия, а большинство мембраноактивных веществ угнетают работу калий-натриевого насоса посредством ингибирования специфической АТФ-азы (В. Т. Ивашкин, 1981).
К факторам, снижающим резистентность СОЖ, относятся: активация перекисного окисления липидов в клеточных мембранах, тканевая гипоксия, осмотическое повреждение мембран, взаимодействие антител с антигенными детерминантами клеток, нарушение липидного обмена (Ю. П. Козлов и соавт., 1972).
К факторам, повышающим резистентность СОЖ, относятся цитопротективный эффект простагландинов, в первую очередь за счет усиления функциональной активности мукоцитов (В. И. Мосин, 1984), физиологические дозы гастрина, гистамина, пища (R. К. Adair, G. Wlodek, 1968), интенсивность функционирования Ыа+/К+-АТФ-азы, тканевые концентрации кальция и магния, уровень окислительного метаболизма, обмен сульфгидрильных групп на мембранах и ферментных комплексах СОЖ, состояние антиоксидантных систем, блокирующих действие факторов, активирующих перекисное окисление липидов (ПОЛ) и приводящих к нарушению структурно-функциональной целостности лппопротеидных комплексов (В. Т. Ивашкин, 1981). Причем, как установлено Ю. А. Владимировым, А. М. Арчаковым (1972), У. Прайор (1979), ускорение ПОЛ в клеточных мембранах и приводит к многочисленным тканевым нарушениям, включающим набухание и деструкцию клеточных мембран, нарушение их ферментных систем, угнетение Na+/K+-насоса, разобщение окислительного фосфорилирования, активацию лизосомальных ферментов, ингибирование SH-rpynn.
Одним из факторов, обеспечивающих резистентность СОЖ, является интенсивность микроциркуляции; между резистентностью СОЖ и ее кровотоком существует достаточно тесная связь: уже умеренное снижение кровотока сопровождается определенными нарушениями защитного барьера.
Увеличение кровотока отмечается после еды, введения физиологических доз гистамина, гисталога, гастрина, глюкагона, 2-дезоксиглюкозы, бетанехола, папаверина, адреналина, стимуляторов а-адренорецепторов, ингибиторов p-адренорецепторов, гидрокортизона (на фоне гастриновой или гистаминовой стимуляции), повышения парциального давления оксида углерода крови. Уменьшение кровотока в СОЖ выявляется при гипоксии, снижении рСО2 крови, введении гастрона, атропина, норадреналина, стимуляторов а-адренорецепторов и блокаторов p-адренорецепторов, вазопрессина, блокаторов Hp и Н2-рецепторов (В. Т. Ивашкин, 1981).
Снижение кровотока в СОЖ, которое тесно сочетается с увеличением обратной диффузии Н+, способствует развитию эрозивного гастрита, в то время как фармакологические и биологические агенты, усиливающие кровоток, оказывают протективное действие на СОЖ. Интенсификация кровотока повышает метаболическую активность клеток покровно-эпителиального пласта и их способность противостоять дестабилизаторам защитного барьера (В. Т. Ивашкин, 1981).
Многообразные реакции различных систем организма, органов и отдельных клеток на внешние и внутренние воздействия сопровождаются заменой старых структур новыми, их обновлением или регенерацией.
Регенерация обеспечивает непрерывное обновление частей организма и представляет собой структурную основу всего разнообразия его функций в физиологических условиях и их восстановление после действия патогенных факторов (Г. В. Цодиков, 1983).
Многообразие уровней регенерации у млекопитающих может быть представлено в следующем виде: 1) молекулярная регенерация (различные уровни обновления молекул — полипептидные цепи, белковые нити, закрученные в виде спирали и клубочков полипептидных спиралей); 2) внутриорганоидная регенерация (нормализация строения отдельных органоидов и их гипертрофия — субмитохондриальные структуры, митохондрии); 3) органоидная регенерация (увеличение числа органоидов—• рибосом, митохондрий и др., гиперплазия ядерного, аппарата); 4) клеточная регенерация (деление клеток).
Первые 3 уровня развертываются в пределах клеток, и они могут быть объединены по этому признаку под общим названием внутриклеточной регенерации (Д. С. Саркисов, 1977).
Различают полную и неполную регенерацию. Первая подразумевает восстановление исходной архитектоники после ее повреждения. Высокой способностью к полной регенерации, реституции отличается эпителий пищеварительного аппарата. Неполная регенерация (субституция) наблюдается, когда некротический участок заживает рубцом, а регенерация развертывается в оставшейся части органа. В СОЖ происходит постоянное обновление эпителиальных клеток; источником новой популяции клеток являются камбиальные клетки генеративной зоны, расположенные в области шеек и глубоких отделов (основаниях) ямок фундальных желез. В пилорическом отделе новообразование клеток происходит во вставочных участках железистых трубок (Г. В. Цодиков, 1983). В настоящее время можно считать установленным, что все клетки главных желез желудка (эпителиальные, добавочные, главные, париетальные и эндокринные) имеют одного предшественника — стволовую клетку, полипотентную. Причем часть слизеобразующих клеток шеек желез дифференцируется в главные (Л. И. Аруин, 1981).
, ~ Цикл клеточного обновления (регенерации) сопровождается большими энергетическими затратами. Полное обновление покровного эпителия СОЖ происходит в течение 1,5—7 дней (М. Lipkin, 1972, 1973; Г. В. Цодиков, 1983), продолжительность жизни париетальных клеток, меченных 8Н-тимидином, от 3 мес до нескольких лет.
Регуляция клеточного обновления — сложный процесс, при котором взаимодействует- огромное количество факторов внутриклеточного контроля за пролиферацией и дифференциацией. Регенераторные процессы в СОЖ, прежде всего, подчинены ЦНС и нейроэндокринному аппарату. На деятельность желудка оказывают влияние гормоны эндокринных желез, а также гастроинтестинальные гормоны, вырабатываемые своеобразной системой клеток, объединенных в APUD-систему (С. Р. Блум, Дж. М. Полак, 1989).
Эти клетки имеют общую цитохимическую характеристику, связанную с синтезом, накоплением, секрецией полипептидных гормонов и аминов, отличаются высоким содержанием аминов (gmine), способностью к усвоению (precursor uptake) их предшественников из окружающей среды и декарбоксилированием (and decarboxylation)—APUD (amine precursor uptake and decarboxylation). Клетки APUD-системы исходят из нейроэктодермальных клеток невральной трубки и гребешков. Клетки I типа локализуются в эпифизе, гипофизе и гипоталамусе. Клетки II и III типа мигрируют в различные внутренние органы: щитовидную железу, пищеварительный аппарат, бронхиальную систему (Г. В. Цодиков, 1983).
В пищеварительном аппарате идентифицировано 12 видов эндокринных клеток, в поджелудочной железе — 5 (A. Pearse и соавт., 1977Х. В СОЖ, в разных ее отделах, установлено до 10 видов эндокринных клеток, а во всем пищеварительном аппарате — 23 гормона и «кандидата» в гормоны. Это А-клетки, вырабатывающие глюкагон, D — соматостатин, ЕС — серотонин, G — гастрин, РР — панкреатический полипептид, TG — пептид, обладающий G-терминальной иммунореактивностью гастрина, а также ECF, Р- и Х-клетки, функция которых у человека неизвестна (Л. И. Аруин, 1987).
Из всех гормонов, вырабатываемых паракринной системой, наиболее полно изучено стимулирующее влияние гастрина на пролиферативные процессы в желудке (L. Johnson, P. Guhhsie, 1974).
К факторам, увеличивающим пролиферацию клеток СОЖ, относятся АКТГ (G. P. Grean, 1965), кальций (Н. Barreas, 1973), циклонуклеотиды цГМФ и цАМФ (В. Т. Ивашкин, 1981; R. Green, b. Martin, 1974).
Регулирующим пролиферацию свойством обладают и ее ингибиторы — различные гормоны (соматостатин); это осуществляется путем блокирования действия гастрина. Хейлоны — это факторы, которые вырабатываются каждым органом и ингибируют пролиферацию только его собственных клеток и- др.
Значительную стимуляцию трофических процессов в желудке приписывают блуждающему нерву.
Стимуляция передней доли гипоталамуса вызывает гиперплазию добавочных клеток шеечных отделов, париетальных и главных клеток, чего не происходит, если блуждающий нерв предварительно был перерезан (Г. В. Цодиков, 1983).
Желудочный сок — продукт деятельности желудочных желез и покровного эпителия СОЖ. Основные закономерности выделения желудочного сока наиболее полно были изучены в лаборатории И. П. Павлова.
Чистый желудочный сок представляет собой бесцветную, слегка опалесцирующую жидкость, без запаха, со взвешенными в ней козочками слизи. В состав его входят хлористоводородная кислота, ферменты, минеральные вещества, вода, физиологически активные вещества и слизь. Желудочный сок имеет кислую реакцию. Суточное его количества — до 2 л.
Хлористоводородная кислота играет важную роль в пищеварении. Она создает условия для аутокаталитического активирования выделенных железами проферментов, обусловливает необходимый для действия желудочных протеиназ на белковые субстраты рН среды. Под влиянием кислоты белки денатурируются, что облегчает их гидролиз ферментами.
Вместе с протеолитическими ферментами НС1 сообщает бактерицидные свойства желудочному соку, тормозит выделение гастрина, участвует в рефлекторной регуляции функции привратникового жома, стимулирует выделение в тонкой кишке секретина и других гормонов (Г. К. Шлыгин и соавт., 1978).
Основными ферментами желудочного сока, как уже упоминалось, являются пепсин и гастриксин, которые выделяются в неактивном состоянии. Пепсин и гастриксин активируются в кислой среде желудочного сока аутокаталитически. При этом от проферментов отщепляются фрагменты с молекулярной массой около 3000 D, которые играют роль ингибиторов ферментов.
В желудочном соке содержатся в небольшом количестве и другие, близкие к пепсину, ферменты: пепсин В, способный расщеплять желатину, и пепсин С, соответствующий гастриксину.
В желудочном соке содержится также липаза, способная расщеплять триглицериды в резко кислой среде. Хотя активность липазы в желудочном соке невелика, она имеет определенное значение для пищеварения, вызывая образование уже в желудке некоторого количества продуктов расщепления триглицеридов, которые затем способствуют эмульгированию жира в кишках (Г. К. Шлыгин и соавт., 1978).
Желудочный сок содержит значительное количество (до 5 мг%) кальция. Он отделяется в составе мукоидных секретов (в частности, в нерастворимой желудочной слизи). В желудочном соке определяется также до 20 мг% калия и в очень небольших количествах — магний.
Желудочный сок содержит специфические вещества, имеющие важное физиологическое значение. Прежде всего, это внутренний фактор Касла, специфический мукопротеид, вырабатываемый париетальными клетками. В желудке витамин Bi2 образует комплекс с мукопротеидом, благодаря чему витамин не разрушается в тонкой кишке и активно всасывается в подвздошной кишке.
В желудочном соке обнаружено биологически активное вещество гликопротеидной природы — гастрон, способный специфически тормозить желудочную секрецию.
Постоянным компонентом желудочного сока является растворимая и нерастворимая слизь, структура и функции которой описаны ранее.
Кроме перечисленных веществ, в состав желудочного сока входят аммиак, мочевина, ряд биологически активных веществ, обладающих противосвертывающими свойствами, миотропной активностью и стимулирующих эритропоэз.
Состав желудочного сока меняется в зависимости от фазы желудочной секреции. При раздражении блуждающих нервов выделяется сок с большой общей кислотностью, высоким содержанием свободной НС1 и общего хлорида, достаточно растворимой нерастворимой слизью и высокой протеолитической активностью желудочных протеиназ. В отличие от него сок, вырабатывающийся при стимуляции гастрином или гистамином, содержит очень мало слизистых веществ, в 2—3 раза меньше кальция, весьма беден ферментами, хотя характеризуется высоким содержанием НС1 и общего хлорида (Г. К. Шлыгин и соавт., 1978).
Заканчивая главу, посвященную морфологии и функции желудка, нельзя не" подчеркнуть, что развитие частной молекулярной физиологии привело к созданию теории универсальных функциональных блоков как основы построения специализированных систем и функций.
Эта теория, созданная и развитая А. М. Уголевым (1982, 1987), состоит в следующем: 1) любой физиологический процесс состоит из определенной последовательности событий, которые в большинстве случаев можно разделить на более простые операции, или функции, рассматриваемые как элементарные. Различные функции, в том числе специализированные, выполняемые клетками различных тканей и органов, складываются из элементарных функций. Последние реализуются определенными комбинациями ограниченного числа функциональных блоков — молекул одного или нескольких нормомсшекулярных комплексов. Эти стандартные блоки, сочетаясь в разных количественных соотношениях в различных отделах клеток и органов, обеспечивают их специализацию; 2) эволюция одноименных структур связана с перераспределением функциональных блоков, которые идентичны у организмов, стоящих на разных уровнях эволюционной лестницы; 3) изменения функциональных эффектов клеток и органов также связаны с перераспределением функциональных блоков.
Может быть выделено несколько типов функциональных блоков:
трансформационные, т. с. ферменты различных типов, реализующих гидролитические функции;
транспортные, т. с. блоки, участвующие в переносе различных молекул — насосы, каналы, мобильные переносчики, связывающие белки и т. д.;
3) сократительные, т. с. блоки, способные к изменению длины или положения относительно других блоков.
рецепторные, которые во многих случаях имеют олигомерную структуру и состоят из первичных блоков — акцепторного, медиирующего и транслирующего; нередко существуют интегрирующие блоки, обеспечиващие соединение перечисленных блоков;
энергизирующие, т. с. системы, снабжающие энергией эффекторные блоки, выполняющие транспортные, сократительные или рецепторные функции;
специализированные химические сигналы — гормоны, нейротрансмиттеры, медиаторы, которые также могут быть рассмотрены как специализированные блоки;
комбинированные блоки высшего порядка, которые могут быть образованы из одного или нескольких функциональных бло» ков более низкого иерархического уровня или порядка (например, натриевый насос); специально организованные системы функциональных блоков, выполняющих специализированные функции, например эндо- и экзоцитоз (В. Т. Ивашкин, Г. А. Минасян, А. М. Уголев, 1990).
Теория универсальных блоков позволяет понять основные молекулярные «поломки» при определенных заболеваниях, в частности при язвенной болезни, и может быть использована для обоснования фармакологической коррекции поврежденных блоков путем назначения соответствующего лечебного комплекса, при этом такой подход к обоснованию фармакотерапии заболеваний позволяет избежать полипрагмазии.



 
« Эффективность программы самоконтроля у детей больных инсулинозависимым сахарным диабетом