Начало >> Статьи >> Литература >> Контроль лекарственной терапии

Определение концентрации в плазме - Контроль лекарственной терапии

Оглавление
Контроль лекарственной терапии
Контроль  фармакодинамического действия препарата
Определение концентрации в плазме
Удовлетворение критерия определения концентрации в плазме
Показания для измерения концентрации препарата в плазме, значение концентрации
Использование специфических измерений концентрации препарата в плазме

Контроль за фармакокинетикой препарата: определение концентрации в плазме
Очевидно, что чем больше информации можно собрать о концентрации препарата в различных тканях организма, особенно на месте действия, тем легче можно будет связать эту концентрацию с терапевтическим ответом. Однако нельзя измерить концентрацию дигоксина в сердце или фенитоина в мозге, и, следовательно, необходимо провести значительное число исследований, чтобы связать концентрацию этих препаратов в плазме с их действием. Этот подход оправдал себя в клинической практике только в некоторых редких случаях.
В других ситуациях необходимо количественное определение препарата в моче для установления злоупотребления им (например, коноплей), передозирования [например, параквата (Paraquat)] или для оценки отношения пациента к препарату (например, салицилаты).
Контроль терапии измерениями концентрации в плазме изначально был известен как «терапевтический контроль препарата», или ТКП. Однако мы предпочитаем избегать этого термина, поскольку его можно спутать с контролем терапии путем измерения непосредственного терапевтического результата.
При измерении концентрации в плазме необходимо знать, для чего нужен этот контроль и при каких обстоятельствах должны быть сделаны эти измерения. Также важно оценить потенциальную выгоду измерений новейших препаратов. Слепо проводимые измерения концентрации препарата в плазме могут привести к сбору бесполезных данных при затратах огромного количества денег, времени и усилий.
Существуют различные критерии, которые устанавливают, представляют ли измерения концентрации определенного препарата в плазме конкретную пользу. Эти критерии обсуждаются далее.

Препараты, для которых отношение между дозой и концентрацией в плазме непредсказуемо

Если бы можно было предсказать действие препарата только по величине дозы, тогда не было бы необходимости измерять его концентрацию в плазме. Однако в большинстве случаев абсорбция, скорость клиренса и видимый объем распределения препарата различны у разных пациентов. Таким образом, концентрация в плазме, которая может явиться результатом приема данной дозы данным индивидуумом, обычно непредсказуема. Следовательно, в большинстве случаев концентрация препарата в плазме будет наиболее близко связана с эффектом препарата, а не с его дозой. Важным примером этого служит фенитоин (см. рис. 5). На этом рисунке показан широкий уровень требуемых дозировок для образования близких по значению концентраций устойчивого состояния у 5 больных.
Существует много факторов, которые могут изменять отношение между дозой препарата и его концентрацией в плазме (т.е, которые могут изменять фармакокинетику препарата). Это указано в табл. 1.

Таблица 1. Факторы, изменяющие фармакокинетику или фармакодинамику лекарственных препаратов
А. Факторы, которые могут изменять фармакокинетику препаратов, таким образом изменяя взаимосвязь между количеством препарата в организме и его концентрацией в плазме


Фактор

Пример 

Почечная недостаточность

Снижение экскреции дигоксина, аминогликозидных антибиотиков и лития

Печеночная недостаточность

Снижение выделения теофиллина

Взаимодействие лекарственных веществ

Снижение выделения дигоксина (верапамил, амиодарон)
Снижение выделения теофиллина (эритромицин, хинолоны)
Снижение выделения лития (диуретики) Изменения, не связанные с концентрацией фенитоина (изменение альбумина)

Дисфункция щитовидной железы

Комплексные изменения в фармакокинетике дигоксина

Диарея

Изменение абсорбции лития

Б. Факторы, которые могут изменить фармакодинамику препаратов, таким образом изменяя взаимосвязь между количеством препарата в месте действия и его воздействием


Фактор

Пример

Дисбаланс электролитов

Действие дигоксина, увеличивающее снижение содержания калия

Уменьшение выраженных симптомов заболевания щитовидной железы

Усиливающее действие дигоксина (гипотиреоз или гипертиреоз)

Возраст

Действие некоторых препаратов усиливается

Взаимодействие лекарственных веществ

Совместное усиление действия антиэпилептических препаратов

 

Усиление ототоксичности аминогликозидных антибиотиков (петлевые диуретики)

Препараты с определенной связью между концентрацией в плазме и действием

Наиболее важным критерием является определенная связь между концентрацией препарата в плазме и его терапевтическим и токсическим действием. Этот критерий в сочетании с концепцией, представляемой в форме кривой доза-ответ, позволяет определять «терапевтический диапазон».

Если концентрация в плазме определенным образом связана с терапевтическим или токсическим действием препарата, тогда, вероятно, может быть уровень концентрации, ниже которого можно ожидать лишь незначительное действие; уровень, в пределах которого можно ожидать терапевтическое действие, а также уровень, при котором можно ожидать увеличение риска токсичности. Все это проиллюстрировано на диаграмме на рис. 1. На практике терапевтический уровень устанавливается после измерений концентрации препарата в плазме у большого числа пациентов и соответственно является статистической концепцией (аналогично нормальному уровню концентрации составляющих плазмы, таких как мочевина и натрий). Однако вследствие интериндивидуальной изменчивости терапевтический уровень может быть не большим, чем ориентир концентрации в плазме, наиболее вероятно связанной с терапевтическим ответом. Таким образом, концентрация в плазме, обусловливающая терапевтический ответ у одного индивидуума, может быть дотерапевтической или токсической у другого. Отчасти это происходит ввиду существования многочисленных факторов, которые могут изменять отношение между концентрацией препарата в плазме и его действием на пациента (т. е. которые изменяют фармако динамические свойства препарата). Эти факторы указаны в табл. 1.

концепция «терапевтического уровня»
Рис. 1. Графическое представление концепции «терапевтического уровня» при мониторном наблюдении за концентрацией препарата в плазме.
Можно ожидать, что в пределах терапевтического уровня концентрации определенного препарата в плазме у большинства пациентов будет получен положительный терапевтический ответ, несмотря на то что конкретный терапевтический уровень у определенного пациента может изменяться в соответствии с различными факторами, индивидуальными для каждого препарата (см. текст и табл. 1, Б). При концентрации ниже обычного терапевтического уровня вероятность терапевтического ответа будет незначительной, несмотря на то что некоторые пациенты могут получать адекватное лечение даже при этих концентрациях. При концентрациях выше терапевтического уровня риск токсичности возрастает с увеличением концентрации, хотя опять-таки некоторые пациенты могут получать адекватное лечение без проявления токсичности при этих концентрациях.

Препараты с низким коэффициентом соотношения токсических и терапевтических доз (т.е. терапевтической дозой, близкой к токсической дозе)

Существует много препаратов, для которых граница между дозой, вызывающей терапевтическое действие, и дозой, способной вызвать токсическое действие, очень узкая. Если у таких препаратов имеет место определенная связь между концентрацией в плазме и терапевтическим или токсическим действием, тогда измерение концентрации препарата в плазме даст возможность изменять дозирование для получения оптимального терапевтического действия или позволит избежать токсического действия. Такие препараты являются противоположностью препаратам с широкой границей между терапевтической и токсической дозами (например, пенициллин, за исключением реакций гиперчувствительности). Изменять дозирование этих препаратов можно в широких пределах, обеспечивая в организме достаточное или более чем достаточное количество препарата для образования терапевтического действия, не обращая при этом внимания на проблемы токсичности. В таких случаях нет необходимости производить измерение концентрации препарата в плазме.

Препараты, не метаболизирующиеся до активных метаболитов

У некоторых препаратов есть два или более метаболитов, которые сами обладают фармакологической активностью и могут вызывать либо токсическое, либо терапевтическое действие. Чтобы получить понятную картину отношений между общей концентрацией в плазме фармакологически активных составляющих и клиническим действием, необходимо измерить отдельно количество каждого составляющего или использовать количественный анализ, чтобы измерить общую биологическую активность этих составляющих.
Например, новокаинамид метаболизируется до N-ацетилиовокаинамида (ацекаинид), антиаритмического средства такого же выраженного действия, как и новокаинамид. Степень метаболизма изменяется в соответствии с ацетилирующим статусом, и 10-40% новокаинамида может метаболизироваться до ацекаинида. Таким образом, измерения концентрации в плазме только новокаинамида не дают точного ориентира лекарственной терапии.
Аминазин, нейролептический препарат, использующийся в лечении психозов (например, таких, как шизофрения), метаболизируется до нескольких активных метаболитов, каждый из которых имеет различный уровень нейролептической активности. Поэтому вследствие смешанного действия метаболитов очень трудно связать концентрацию аминазина в плазме с его терапевтическим действием при психиатрических заболеваниях. Интересную альтернативу представляет измерение всех нейролептических связей с использованием радиорецепторного анализа, при котором активные вещества, циркулирующие в плазме, конкурируют с соответствующими лигандами, помеченными радиоизотопами, за места связывания на специфических рецепторах.

Теоретически такой анализ, выявляя степень превосходства составляющих (например, аминазин или один из его метаболитов) при конкуренции с другим лигандом (например, 3Н-галоперидолом) за места связывания на рецепторе, позволяет прогнозировать нейролептическую активность вещества. При этом анализ должен измерять общую нейролептическую активность смеси аминазина и его метаболитов. Однако анализы такого рода слишком специфичны, чтобы быть общедоступными, и их использование ограничено исследовательскими разработками.

Препараты, для которых трудно измерить или интерпретировать клинические свидетельства терапевтического или токсического действия

Течение некоторых хронических заболеваний меняется время от времени. Например, с разной частотой возникают приступы депрессии при маниакально-депрессивном психозе или приступы эпилепсии. Если при внимательном клиническом исследовании можно продемонстрировать отношение между концентрацией препарата в плазме и его действием по снижению частоты приступов заболевания в популяции, то это отношение может стать полезным ориентиром при использовании препарата у конкретного пациента в случае, когда трудно измерить эффект препарата. Например, определение концентрации лития в плазме имеет значение с двух точек зрения: во-первых, это поможет выбрать дозу препарата, которая может обеспечить терапевтическое действие по предотвращению маниакальных или депрессивных приступов, и, во-вторых, поможет избегать дозировок, которые могут вызвать кратковременное или длительное побочное действие.
Симптомы побочного действия препаратов иногда могут походить на симптомы самой болезни. Например, тошнота и рвота встречаются как токсические эффекты наперстянки и как признаки застойной сердечной недостаточности; токсичность фенитоина может иногда обусловливать увеличение, а не снижение частоты эпилептических припадков; почечная недостаточность может встречаться у пациентов с септицемией, вызванной грамотрицательной микрофлорой, вследствие заболевания или как побочное действие гентамицина, используемого для лечения. Если имеется возможность продемонстрировать отношение между концентрацией препарата в плазме и его побочным действием, тогда можно использовать такие измерения для того, чтобы различать действия, индуцированные собственно болезнью или лекарственным препаратом, и предотвратить препарат-индуцированное действие.



 
« Клиническое обследование больного ребенка   Криптоспоридиоз и ВИЧ-инфекция »