Начало >> Статьи >> Литература >> Контроль лекарственной терапии

Использование специфических измерений концентрации препарата в плазме - Контроль лекарственной терапии

Оглавление
Контроль лекарственной терапии
Контроль  фармакодинамического действия препарата
Определение концентрации в плазме
Удовлетворение критерия определения концентрации в плазме
Показания для измерения концентрации препарата в плазме, значение концентрации
Использование специфических измерений концентрации препарата в плазме

Практическое использование специфических измерений концентрации препарата в плазме

а.  Фенитоин

Терапевтический уровень фенитоина соответствует 40-80 мкмоль/л; выше 80 мкмоль/л увеличивается вероятность токсичности.

Отношение между концентрацией фенитоина в плазме и его острым побочным действием
Рис. 4. Отношение между концентрацией фенитоина в плазме и его острым побочным действием.

 Однако у пациентов, у которых концентрация препарата выше этого уровня, может и не обнаруживаться признаков токсичности, а пациенты, у которых концентрация ниже указанного уровня, могут получать адекватное лечение. Хотя концентрация фенитоина в плазме на токсическом уровне (рис. 4) тесно связана с его острыми токсическими эффектами, она может быть не связана с его хроническими побочными эффектами, такими как гиперплазия десен, гирсутизм, акне, недостаточность фолата и витамина D.
Вследствие того что кинетика фенитоина не линейна, при необходимости увеличения дозы неразумно повышать ее больше чем на 25- 50 мг каждые 2 нед или, предположим, с 300 мг/сут до 350 мг/сут. Если концентрация фенитоина в плазме ниже 60 мкмоль/л, ежедневную дозу можно увеличить на 50 мг; если концентрация выше 60 мкмоль/л, увеличение должно быть не больше чем на 25 мг.                          
Для достижения устойчивого состояния необходимо около 2 нед поддерживающей терапии после уменьшения дозировки, и чем выше концентрация в плазме, тем больше времени требуется (до 3 нед или больше у некоторых пациентов). Поэтому не следует менять дозировку слишком часто.
В случае, если проба не взята достаточно быстро после приема препарата (т.е. в пределах 1-2 ч), время взятия пробы не имеет большого значения, поскольку во время интервала между дозами концентрация фенитоина в плазме колеблется очень незначительно.
Изменение в связывании фенитоина с белками плазмы (обычно около 90%) приводит в движение цепь событий, которая может в дальнейшем осложнять оценку концентрации препарата в плазме.

  1. Вытеснение фенитоина из мест связывания с протеинами плазмы выражается в увеличении его свободной концентрации без изменения общей концентрации. Если вытеснение происходит достаточно быстро, может развиваться токсичность.
  2. Поскольку фенитоин имеет низкий коэффициент печеночной экстракции, его общий клиренс пропорционален фракции несвязанного препарата в плазме. С увеличением несвязанной фракции его общий клиренс в организме пропорционально увеличивается, и в течение нескольких дней общая концентрация снижается. Однако поскольку несвязанная фракция остается повышенной, несвязанная концентрация возвращается к той, которая была до вытеснения. Токсичность исчезает.
  3. Врач определяет общую концентрацию препарата в плазме, полагает, что она неадекватна, и увеличивает дозу. Результатом является токсичность.

Основные причины снижения связывания фенитоина белками плазмы:

  1. почечная недостаточность;
  2. тяжелая гипоальбуминемия (25 г/л или меньше);
  3. III триместр беременности (возможно, вследствие гипоальбуминемии);
  4. вытеснение другими препаратами .

б.  Другие противоэпилептические препараты

1. Карбамазепин

Терапевтический уровень концентрации карбамазепина в плазме 17-42 мкмоль/л (4- 10 мкг/мл). Карбамазепин индуцирует свой собственный метаболизм, и период его полувыведения при длительной терапии соответственно укорачивается. Таким образом, после начального видимого устойчивого состояния, достигнутого через 3-4 дня после начала лечения, новое устойчивое состояние наступает несколькими неделями позже при более низких концентрациях. Пробы крови необходимо брать непосредственно перед последующей дозой. Концентрация карбамазепина в плазме может увеличиваться при приеме декстропропоксифена и снижаться при приеме фенитоина и барбитуратов.

2. Другие противосудорожные средства

Необходимость измерения концентрации в плазме других противосудорожных средств еще до конца не установлена. Грубые ориентиры для их концентраций в плазме в процессе терапии приведены в статье по лечению эпилепсии.

в.  Наперстянка

Терапевтический уровень для дигоксина составляет 1-2,6 ммоль/л (0,8-2 нг/мл). При уровне ниже 1 ммоль/л вероятность терапевтической пользы незначительная, и если клиническое состояние пациента хорошее, дигоксин может быть отменен без последующего ухудшения состояния. При уровне выше 2,6 ммоль/л возрастает риск токсичности. Наиболее вероятно появление токсических эффектов при концентрации выше 3,8 нмоль/л. Терапевтический уровень дигитоксина составляет 20-35 нмоль/л (15—27 нг/мл), а токсичность наиболее вероятна при уровне выше 40 нмоль/л (30 нг/мл).
Пробы крови следует брать по меньшей мере через 6 ч после приема предыдущей дозы, а при приеме лекарства 1 раз в день лучше сделать это через 12 ч (см. рис. 3). При регулярном приеме поддерживающей дозы без насыщающей устойчивое состояние достигается через 7 дней (дигоксин, нормальная почечная функция), 18 дней (дигоксии, функциональная почка не работает) или 25 дней (дигитоксин).
Существует несколько факторов, которые изменяют отношение между дозой и концентрацией наперстянки в плазме. Рассмотрим их.

1. Почечная недостаточность

При почечной недостаточности клиренс дигоксина снижается, и, таким образом, увеличивается концентрация дигоксина в плазме при данной дозе.

2. Взаимодействие препаратов

Определенные препараты вызывают снижение почечного клиренса дигоксина, например хинидин, верапамил и амиодарон. Таким образом, концентрация дигоксина в плазме увеличивается при данной дозе. Концентрация дигитоксина в плазме при данной дозе может уменьшаться ферментиндуцирующими препаратами, такими как рифампицин, и препаратами, снижающими его абсорбцию, такими как холестирамин и колестипол (Colestipol).
Существует также несколько факторов, которые изменяют связь между фармакокинетической и фармакодинамической фазой лекарственной терапии дигоксином и дигитоксином. При таких обстоятельствах концентрацию препарата в плазме интерпретировать очень трудно.
Дефицит калия. При низкой внеклеточной концентрации калия увеличивается сродство наперстянки к Na+ - К + -АТФазе и повышается фармако динамическое действие данной концентрации дигоксина или дигитоксина. По этой причине никогда не следует пытаться оценивать концентрацию наперстянки в плазме, не определив концентрацию калия в плазме. При подозрении на токсичность наперстянки достаточным основанием для ее отмены является низкая концентрация калия в плазме (т. е. ниже 3,5 ммоль/л).

Заболевания щитовидной железы. При гипертиреозе концентрация наперстянки в плазме при постоянной дозе снижается и уменьшается фармакодинамический ответ. При гипотиреозе наблюдается противоположная ситуация. Для оценки концентрации наперстянки в плазме при этих обстоятельствах критериев не существует. Однако иногда лучше произвести измерения концентрации в плазме, для того чтобы продемонстрировать присутствие в ней препарата.
Возраст. У детей до 6 мес концентрация дигоксина в плазме более низкая, чем у взрослых или детей более старшего возраста. Они также более устойчивы к фармакодинамическому действию наперстянки, и, исходя из этого, невозможно толковать результаты измерений концентрации наперстянки в плазме при таких обстоятельствах. Однако измерения концентрации препарата лучше все-таки производить хотя бы для того, чтобы продемонстрировать его присутствие в плазме.

г.  Литий

Терапевтический уровень составляет 0,4-0,8.ммоль/л. При уровне 1-1,5 ммоль/л увеличивается частота острой токсичности и отдаленных побочных реакций. Концентраций выше 1,5 ммоль/л следует избегать.
Пробы крови следует брать точно через 12 ч после приема предыдущей дозы или по возможности ближе к этому времени, поскольку все исследования отношения между концентрацией лития в плазме и его терапевтическим действием проводились в зависимости от времени забора пробы. При регулярной поддерживающей терапии устойчивое состояние достигается через 3 дня. Однако существует широкая вариабельность. У некоторых пациентов на достижение устойчивого состояния могут потребоваться недели.
Регулярный контроль за концентрацией лития в плазме необходим по нескольким причинам.
Литий нефротоксичен и выделяется почками. Токсичность является самоподдерживающейся, поскольку литий вызывает повреждения почек, дальнейшую собственную задержку и дальнейшую токсичность.

  1. Системная доступность варьирует от индивидуума к индивидууму, изменяется при поносе и зависит от лекарственной формы.
  2. Изменения баланса натрия влияют на почечную экскрецию лития. Например, потеря натрия почками, вызванная диуретиками, ведет к задержке лития.

д.  Аминогликозидные антибиотики

Один и тот же принцип применим ко всем аминогликозидным антибиотикам. Он будет проиллюстрирован на примере гентамицина. Соответствующие концентрации для других аминогликозидов приведены в табл. 3.
Отношение между концентрацией гентамицина в плазме и его терапевтической эффективностью осложняется тем, что различные микроорганизмы имеют различную чувствительность к антибиотикам. Обычно считается необходимым достижение максимальной концентрации в плазме 5-9 мкг/мл. Однако если при лечении бактериального эндокардита гентамицин используется в сочетании с бензил- пенициллином, могут быть эффективны более низкие концентрации гентамицина. Определение минимума ингибирующей концентрации (МИК) in vitro может помочь правильно ориентировать лечение.
Отношение между концентрацией гентамицина в плазме и его токсическим действием на орган слуха и почки имеет очень большое значение. Чтобы понять это отношение, мы должны определить «пик» и «спад» концентрации. «Пик» концентрации - это самая высокая концентрация, измеренная после внутримышечного применения, которая обычно наблюдается через 45-60 мин после инъекции. Ее эквивалент после внутривенного введения (которое проводится инфузией в течение 20 мин) -  это концентрация при измерении через 15 мин после окончания инфузии. «Спад» концентрации-это концентрация при измерении непосредственно перед последующей дозой. При устойчивом состоянии остаточная концентрация должна соответствовать минимальной концентрации при устойчивом состоянии.
Полагают, что ототоксичность связана с остаточной концентрацией, а ее связь с пиком концентрации неясна. Отношение между концентрацией в плазме и нефротоксичностью не определено и осложняется тем фактом, что при повреждении почек концентрация препарата в плазме изменяется. Во избежание токсичности рекомендовано, чтобы пик концентрации гентамицина в плазме был ниже 12 мкг/мл и остаточная концентрация ниже 2 мкг/мл. Соответствующие значения для амикацина и канамицина представлены в табл. 3.
Поскольку токсичность аминогликозидов может быть связана с пиком и со спадом концентрации, может возникнуть необходимость изменить величину дозы и время применения, если уже достигнута необходимая концентрация в плазме и на пике, и на спаде.

Таблица 3. Обычная терапевтическая и токсическая концентрации в плазме наиболее распространенных лекарственных препаратов

Препарат

Концентрация, ниже которой терапевтическое действие маловероятно

Концентрация, выше которой более вероятно токсическое действие

А. Концентрация на единицу массы
Аминогликозиды

 

Амикацин

20 мкг/мл (на пике) 10 мкг/мл (на спаде)

32 мкг/мл (на пике)

Гентамицин

5 мкг/мл (на пике)
2 мкг/мл (на спаде)

12 мкг/мл (на пике)

Канамицин
Аспирин (салицилат)

25 мкг/мл (на пике) 10 мкг/мл (на спаде)

40 мкг/мл (на пике)

Аналгезирующее действие

20 мкг/мл

300 мкг/мл

Противовоспалительное
действие

150 мкг/мл

 

Карбамазепин Сердечные гликозиды

4 мкг/мл

10 мкг/мл

Дигитоксин

15 нг/мл

30 нг/мл

Дигоксин

0,8 нг/мл

3 нг/мл

Литий

См. часть Б

См. часть Б

Парацетамол

 

См. рис. 2

Фенитоин

10 мкг/мл

20 мкг/мл

Теофиллин

10 мкг/мл

20 мкг/мл

Б. Концентрация в молярных единицах
Аминогликозиды

Амикацин

34 мкмоль/л (на пике) 17 мкмоль/л (на спаде)

55 мкмоль/л (на пике)

Канамицин

50 мкмоль/л (на пике)

80 мкмоль/л (на пике)

Аспирин (салицилат)

20 мкмоль/л (на спаде)

2,2 ммоль/л

Аналгезирующее
действие

0,15 ммоль/л

Противовоспалительное действие

1,1 ммоль/л

42 мкмоль/л

Карбамазепин Сердечные гликозиды

17 мкмоль/л

Дигитоксин

20 нмоль/л

39 нмоль/л

Дигоксин

1 нмоль/л

3,8 нмоль/л

Литий

0,4 ммоль/л

1 ммоль/л

Парацетамол

 

См. рис, 2

Фенитоин

40 мкмоль/л

80 мкмоль/л

Теофиллин

55 мкмоль/л

110 мкмоль/л

Этот принцип проиллюстрирован на примере гентамицина (рис. 5); в каждом случае пациент получает 80 мг препарата с 8-часовыми интервалами.
Случай А. Пик концентрации слишком высокий (16 мкг/мл), концентрация перед повторной дозой приемлемая (1 мкг/мл).
Поскольку пик слишком высокий, дозу следует снизить. Если ее уменьшить вдвое, пик уменьшится приблизительно наполовину (т. е. с 16 мкг/мл до 8 мкг/мл). Затем концентрация снизится до безопасного уровня (например, 1 мкг/мл) за 3 периода полувыведения (за первый период полувыведения с 8 до 4, за второй- с 4 до 2 и за третий - с 2 до 1). Поскольку концентрация снижается с 16 мкг/мл до 1 мкг/мл за 8 ч, период полувыведения должен быть 2 ч, и тогда новый интервал дозирования должен составить 6 ч. Итак, дозирование должно быть изменено с 80 мг каждые 8 ч на 40 мг каждые 6 ч.
Случай Б. Пик концентрации слишком низкий (5 мкг/мл), падение концентрации приемлемо (1,25 мкг/мл).
Поскольку пик концентрации слишком низкий, дозу следует повысить. Если удвоить дозу, пик концентрации приблизительно удвоится (т. е. с 5 мкг/мл до 10 мкг/мл).

проблемы отношения пика и спада концентрации гентамицина в плазме
Рис. 5. Некоторые теоретические проблемы отношения пика и спада концентрации гентамицина в плазме (см. текст).

Концентрация будет падать до безопасной (например, 1,25 мкг/мл) за 3 периода полувыведения (за первый период полувыведения она упадет с 10 до 5, за второй - с 5 до 2,5 и за третий - с 2,5 до 1,25). Поскольку концентрация снижается с 5 мкг/мл до 1,25 мкг/мл за 8 ч, период полувыведения должен соответствовать 4 ч и новый интервал между дозами, следовательно, должен составить 12 ч. Итак, доза должна быть изменена с 80 мг каждые 8 ч на 160 мг каждые 12 ч.
Случай В. Пик концентрации слишком высокий (16 мкг/мл), концентрация перед повторным применением слишком высокая (8 мкг/мл).
Этот случай более сложный. Во-первых, поскольку остаточная концентрация слишком высокая, следующую дозу нельзя принимать до тех пор, пока концентрация не снизится до безопасного уровня (например, 1 мкг/мл). Концентрация снижается с 16 мкг/мл до 8 мкг/мл за 8 ч, значит, необходимо еще 24 ч, чтобы она достигла величины 1 мкг/мл. Если затем назначить половину дозы, пик концентрации составит 8 мкг/мл и необходимо ждать 21 ч до того, как он снизится до 1 мкг/мл. Итак, по истечении 24 ч можно изменить дозировку с 80 мг каждые 8 ч до 40 мг в день.
Следует подчеркнуть, что это были чисто теоретические примеры, чтобы продемонстрировать суть проблемы и пути ее решения. На практике все значительно сложнее по ряду причин:

  1. Оценка периода полувыведения по двум измерениям очень неточная.
  2. Для определения концентрации аминогликозидов в плазме необходимо несколько часов, и невозможно принять точное решение о дозировании сразу после взятия проб плазмы.
  3. Почечная функция может изменяться и очень часто меняется быстрее, чем можно изменить дозирование на основе запаздывающих результатов измерений.

Несмотря на эти проблемы, понимание указанных принципов расчета может оказать некоторую помощь при трудных обстоятельствах.

е.  Теофиллин

Терапевтическая концентрация в плазме находится в интервале от 10 до 20 мкг/мл, частота токсичности повышается при концентрации выше 20 мкг/мл. Рутинные измерения концентрации теофиллина в плазме имеют клиническое значение при лечении острого астматического состояния, если они выполняются очень быстро и позволяют быстро скорригировать дозы. На практике это означает необходимость использования быстрого иммунологического метода. При длительной терапии целесообразно определять концентрацию препарата в плазме крови, а скорость анализа менее важна.
Состояние устойчивого равновесия достигается обычно в течение суток (или даже быстрее), однако периоды полувыведения у разных пациентов различны, так как фармакокинетика теофиллина может изменяться под воздействием многочисленных факторов (см. Фармакопею). Если удлиняется период полувыведения, время, необходимое для достижения устойчивого состояния, может увеличиваться до 2-3 дней.
Пробы крови лучше брать непосредственно перед применением, и из-за суточных колебаний в остаточной концентрации в идеале их следует брать в одно и то же время дня.

ж.  Циклоспорин

Концентрацию циклоспорина обычно измеряют в цельной крови, так как существуют технические сложности в отделении плазмы или сыворотки без перехода циклоспорина в эритроциты. Более того, результаты количественного анализа зависят от того, проводилось ли измерение иммунологическим методом или высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ). Терапевтический уровень в цельной крови при определении иммунологическим методом составляет около 800- 1000 нг/мл, а методом ВЭЖХ-100-300 нг/мл. Почечная токсичность связана с остаточной концентрацией и обычно наблюдается при конечной концентрации около 100 нг/мл (ВЭЖХ). Когда циклоспорин используется в сочетании с другими иммунодепрессивными препаратами, можно достигнуть терапевтического действия с меньшим риском развития токсичности, если остаточная концентрация находится на уровне 50 нг/мл.



 
« Клиническое обследование больного ребенка   Криптоспоридиоз и ВИЧ-инфекция »