Начало >> Статьи >> Литература >> Патология органов дыхания у ликвидаторов аварии на ЧАЭС

Механизмы активации фагоцитирующих клеток - Патология органов дыхания у ликвидаторов аварии на ЧАЭС

Оглавление
Патология органов дыхания у ликвидаторов аварии на ЧАЭС
Радионуклидное загрязнение воздушной среды и облучение легких
Радионуклидный состав загрязнения
Физико-химические свойства частиц аэрозоля
Поведение радионуклидов топливных частиц в организме
Дозы облучения
Дозы внутреннего облучения погибших свидетелей аварии, группа 1
Дозы внутреннего облучения оставшихся в живых свидетелей аварии
Литература 1
Распространенность бронхолегочной патологии у ликвидаторов аварии
Оценка экономической эффективности лечения
Литература 2
Патология легких при остром радиационном поражении
Литература 3
Чернобыльские "горячие частицы" в легких
Полученные результаты по горячим частицам
Цитологическая и ультраструктурная характеристика бронхоальвеолярных смывов
Морфометрическая характеристика альвеолярных макрофагов
Химические соединения и концентрации тяжелых элементов, обнаруженных в альвеолярных макрофагах
Развитие свободнорадикальных процессов под воздействием пылевых частиц
Образование кислородных радикалов НАДФН-оксидазой
Механизмы активации фагоцитирующих клеток
Активация перекисного окисления липидов
Возможности антиоксидантной терапии
Особенности заболеваний органов дыхания
Нарушения респираторной функции и гемодинамики
Методики исследования функции внешнего дыхания
Рак легкого, индуцированный радионуклидами
Механизмы взаимодействия ионизирующей радиации с молекулами и клетками
Теории канцерогенного действия ионизирующей радиации
Патогенез предрака и рака легкого, индуцированного ионизирующей радиацией
Стадийность морфогенеза радиационного рака легкого
Биомолекулярные маркеры радиационного рака легкого
Гены-супрессоры при раке легкого
Факторы роста, рецепторы к факторам роста и связывающие протеины при раке легкого
Гистогенетические маркеры различных типов рака легкого
Заключение и литература по индуцированному раку легкого
Заключение
Диагностика и лечение патологии органов дыхания у ликвидаторов последствий аварии
Основные принципы отбора ликвидаторов аварии для обследования
Программа и методы обследования ликвидаторов аварии
Диагностические критерии и основные механизмы поражения органов дыхания у ликвидаторов аварии
Программа комплексного лечения ликвидаторов аварии

Согласно современным представлениям, процессы активации свободнорадикальных реакций происходят как на схеме.
Стимуляторы фагоцитов вызывают конформационные изменения в структуре соответствующего рецептора плазматической мембраны клетки, которые улавливаются инициирующим ферментом в составе рецепторного узла. Взаимодействуя по принципу каскадного механизма, мембранные ферменты преобразуют реакцию плазмолеммы в реакцию внутриклеточных посредников. Внутриклеточные сигналы передаются универсальными молекулами-посредниками — “вторичными мессенджерами”. К их числу относятся циклический аденозинмо- нофосфат (цАМФ), циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ), ионы кальция, протеинкиназа С, инозитол-3-фосфат (ИФ3), диацилглице- рол (ДАГ). Они образуют систему, модулирующую фосфорилирование белков, и непосредственно регулируют механизмы, обеспечивающие внешние проявления универсальных реакций клеток, к которым можно отнести и усиление окислительного метаболизма.
Биологически активные вещества, действующие через рецепторы, стимулируют распад фосфатидилинозитолов, которые представляют собой интегральные компоненты клеточной мембраны. Фермент фосфолипаза С осуществляет гидролиз фосфоинозитол-4,5-дифосфата с продукцией инозитол-1,4,5-трифосфата и ДАГ. В дальнейшем ИФ3 увеличивает концентрацию ионов кальция, а ДАГ приводит к активации протеинкиназы С. Ее активация и мобилизация ионов кальция приводят к одному и тому же важному результату — активации процессов протеинфосфорилирования. Кроме того, ДАГ служит источником арахидоновой кислоты, которая в свою очередь является предшественником многих биологически активных соединений, в частности простагландинов. В конечном итоге, каскад реакций приводит к образованию НАДФН-оксидазного комплекса (см. схему) с последующей генерацией активных метаболитов кислорода.
Схема. Механизмы свободнорадикальной активации фагоцитов (Р. Bcllavite, 1988)
Механизмы свободнорадикальной активации фагоцитов
АЦ — аденилатциклаза, Пк.А — протеин киназа А, ФМА—форболмиристатацетат, Фл.С — фосфолипаза С, Пк.С — протеинкиназа С, ДАГ — диацилглицерол, Фл — фосфолипаза Aj, цАМФ — циклический аденозинмонофосфат, ИФ3 — инозитол 3-фосфат.
Важным источником генерации АФК в фагоцитах является система: миелопероксидаза (МПО) — H2O2— галогены (или тиоцианаты). Эта система также запускается активацией фагоцита и приводит к образованию наиболее реактивных форм — НОCl, ОCl, O2
H2O2 + Cl- -> МПО —> H2O + ОCl-
Образовавшийся ион гипохлорита обладает гораздо большей реакционной способностью, чем H2O2, и гораздо большей стабильностью, чем гидроксильный радикал. Таким образом, занимая по своей реакционной способности промежуточное положение между перекисью водорода и гидроксильным радикалом, гипохлорит-ион оптимально сочетает в себе свойства частицы, способной к диффузии на значительные расстояния и к окислительной модификации. Содержание МПО особенно высоко в нейтрофилах (5% от сухой массы). Активность фермента падает по мере созревания клетки. В макрофагах, эозинофилах, тромбоцитах содержится незначительное количество МПО. Она локализована внутриклеточно в азурофильных гранулах нейтрофилов и имеет низкий рН-оптимум (3,5— 4,0), что говорит о ее незначительной активности на поверхности клетки. Не вызывает сомнения, что микробицидное действие МПО является следствием галоидирования макромолекул (Биленко М. В., 1989). Так как действие гипохлорита неспецифично, то естественно, что в МПО-реакции модифицируется и инактивируется как сам фермент, так и множество других ферментов и их ингибиторов, принимающих участие в фагоцитарной реакции. Инактивации под действием OCI- подвергается один из наиболее сильных ингибиторов протеаз — α-1-антипротеиназа. Более мощная система МПО, наличие других супероксидобразующих систем и дефицит в нейтрофилах СОД, по-видимому, является причиной того, что доля участия кислородзависимого механизма в функциональной активности нейтрофилов выше, чем макрофагов. В нейтрофилах до 90% потребляемого кислорода идет на образование активных метаболитов кислорода (Биленко М. В., 1989). Активация НАДФН-оксидазы макрофагов и нейтрофилов и активация метаболизма арахидоновой кислоты сопутствуют друг другу (Rossi Е et al., 1986).
Образование АФК может происходить на начальных этапах циклокси- геназного и липоксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты:

  1. в циклоксигеназном пути в процессе превращения простагландинов G2 и H2 (пероксидазная функция простагландин-Н-синтетазы);
  2. в липоксигеназном пути при превращении ее к оксикислоту (пероксидазная функция глутатион-пероксидазы).

Исходя из вышеизложенного, наиболее вероятна следующая последовательность окислительных реакций при активации фагоцитирующих клеток. Стимулированный фагоцит начинает продуцировать O2~, которые дисмутируют с образованием H2O2. И супероксид, и перекись водорода могут сами по себе принимать участие в модификации макромолекул, а также через реакцию МПО и Фентона. Перекись водорода на поверхности клетки в месте контакта с макромолекулами поверхности бактерий, грибов, простейших, пылей, при наличии лигандированных на них восстановленных ионов металлов, в реакции Фентона дает гидроксильный радикал, который и модифицирует белки. Возможна и диффузия H2O2 внутрь атакуемых чужеродных клеток с последующей модификацией внутриклеточных белков и нуклеиновых кислот. Все эти реакции, вероятнее всего, происходят в микрообъемах, в местах контакта фагоцита с чужеродным агентом, которые ограничены от всего остального объема местами слияния мембран, во избежание утечки активного кислорода и с тем, чтобы повысить его локальную концентрацию (Rossi F. et al., 1986). Многие ферменты, в том числе и клетки хозяина, при этом инактивируются. Модификация макромолекул приводит к их разрушению и увеличивает атакуемость гидролитическими ферментами. Неспецифичность АФК в фагоцитарных реакциях свидетельствует о важной роли окислительных частиц не только в реакциях фагоцитоза, но и во всем воспалительном процессе как таковом. Таким образом, активация фагоцитов приводит сначала к образованию O2_, а затем более сильных окислителей, НО*, HOCI, которые способны модифицировать белки, липиды, нуклеиновые кислоты. Модификация белков вызывает в них появление антигенных свойств, а окисление липидов (в первую очередь арахидоновой кислоты) приводит к появлению хематтрактантов, увеличивающих миграцию фагоцитов к месту их образования. Таким образом, активация фагоцитов обладает свойством самопроизвольно усиливаться, и в очагах воспаления может сформироваться порочный круг.
Одновременно в ходе воспаления кислотность тканей снижается до pH 5—6, что усиливает образование НO2 более реакционноспособных по сравнению с O2, а также способствует выделению каталитически активного железа из лактоферрина и трансферрина. Это приводит к еще большему повреждению клеток в очаге воспаления.
Рассмотренный механизм характерен для хронических воспалений и аутоиммунных процессов, при которых в очаге заболевания присутствуют активаторы фагоцитов, в частности пылевые частицы, поддерживающие самоусиливающийся воспалительный процесс (Коркина Л. Г. и соавт., 1988; Владимиров Ю. А. и соавт., 1991).



 
« Отравления   Пневмонии »