Начало >> Статьи >> Литература >> Патология органов дыхания у ликвидаторов аварии на ЧАЭС

Теории канцерогенного действия ионизирующей радиации - Патология органов дыхания у ликвидаторов аварии на ЧАЭС

Оглавление
Патология органов дыхания у ликвидаторов аварии на ЧАЭС
Радионуклидное загрязнение воздушной среды и облучение легких
Радионуклидный состав загрязнения
Физико-химические свойства частиц аэрозоля
Поведение радионуклидов топливных частиц в организме
Дозы облучения
Дозы внутреннего облучения погибших свидетелей аварии, группа 1
Дозы внутреннего облучения оставшихся в живых свидетелей аварии
Литература 1
Распространенность бронхолегочной патологии у ликвидаторов аварии
Оценка экономической эффективности лечения
Литература 2
Патология легких при остром радиационном поражении
Литература 3
Чернобыльские "горячие частицы" в легких
Полученные результаты по горячим частицам
Цитологическая и ультраструктурная характеристика бронхоальвеолярных смывов
Морфометрическая характеристика альвеолярных макрофагов
Химические соединения и концентрации тяжелых элементов, обнаруженных в альвеолярных макрофагах
Развитие свободнорадикальных процессов под воздействием пылевых частиц
Образование кислородных радикалов НАДФН-оксидазой
Механизмы активации фагоцитирующих клеток
Активация перекисного окисления липидов
Возможности антиоксидантной терапии
Особенности заболеваний органов дыхания
Нарушения респираторной функции и гемодинамики
Методики исследования функции внешнего дыхания
Рак легкого, индуцированный радионуклидами
Механизмы взаимодействия ионизирующей радиации с молекулами и клетками
Теории канцерогенного действия ионизирующей радиации
Патогенез предрака и рака легкого, индуцированного ионизирующей радиацией
Стадийность морфогенеза радиационного рака легкого
Биомолекулярные маркеры радиационного рака легкого
Гены-супрессоры при раке легкого
Факторы роста, рецепторы к факторам роста и связывающие протеины при раке легкого
Гистогенетические маркеры различных типов рака легкого
Заключение и литература по индуцированному раку легкого
Заключение
Диагностика и лечение патологии органов дыхания у ликвидаторов последствий аварии
Основные принципы отбора ликвидаторов аварии для обследования
Программа и методы обследования ликвидаторов аварии
Диагностические критерии и основные механизмы поражения органов дыхания у ликвидаторов аварии
Программа комплексного лечения ликвидаторов аварии

Существуют две теории канцерогенного действия ионизирующей радиации: теория прямого воздействия и теория опосредованного воздействия (Краевский Н. А., 1957; Anderson R. et al., 1996).
Теория прямого канцерогенного воздействия ионизирующей радиации основывается на данных о ее повреждающем действии различных биомолекул, прежде всего ДНК и ферментов. Прямое взаимодействие с субстратом ионизирующей радиации приводит к захвату энергии субстратом, его ионизации и разрушению. При этом могут возникать летальные повреждения, вызывающие моментальную смерть клетки. Моментальная смерть клетки развивается при дозе более 10 000 рад. Она наступает вне фазы митоза и называется интерфазной смертью.
Наиболее опасны нелетальные повреждения, ведущие к мутациям и злокачественной трансформации клеток. Нелетальные повреждения ДНК могут заключаться в разрыве и разрешении как одной из комплементарных цепочек ДНК, так и двух цепочек одновременно.
При повреждении одной из цепочек возможна полная репарация поврежденного участка за счет сохранной комплементарной цепочки. Однако при нарушении системы генов репарации ДНК (эндонуклеазы, лигазы, ДНК-полимеры) не происходит, что ведет к возникновению генных и хромосомных мутаций.
Повреждение одновременно двух цепочек спирали ДНК может приводить к разрывам ДНК и возникновению необратимых мутаций. Репарация ДНК становится невозможной.
Теория опосредованного воздействия ионизирующей радиации на субстрат связывает ее канцерогенное действие с образованием активных радикалов, прежде всего активных форм кислорода — атомарного кислорода, гидроксид-радикала, супероксид-радикала и перекиси водорода. Активные радикалы взаимодействуют с липидами мембран, ферментами, нуклеиновыми кислотами, вызывая изменения этих молекул, что приводит к разрушению клеточных мембран, митохондрий, мутаций ДНК.
Достижения экспериментальной и клинической онкологии XX века позволили установить, что развитие опухолей является результатом возникновения мутаций в соматических клетках, происходящих при повреждении молекул ДНК. Это заключение подтверждается тремя группами фактов: 1) наличием корреляций определенных хромосомных мутаций с некоторыми типами опухолей; 2) развитием опухолевого фенотипа в клетках при трансфекции в них онкогенных вирусов; 3) обнаружением мутагенных свойств у большинства известных канцерогенных агентов.
Клеточные онкогены, антионкогены и современные представления о радиационном канцерогенезе
Рассматривая различные теории этиологии опухолей, поражаешься тому факту, что разнообразные канцерогенные агенты, отличающиеся по механизмам своего действия, приводят к одному и тому же результату — развитию опухолей, основным свойством которых является нерегулируемый рост с нарушенной дифференцировкой клеток. Объяснение этому феномену было дано лишь в последние десятилетия благодаря открытию клеточных онкогенов и антионкогенов. Современное представление о канцерогенезе связывается с возможностью различных канцерогенных агентов вызывать такие повреждения генома клеток, которые сопровождаются активацией клеточных онкогенов и/или инактивацией антионкогенов. Связь канцерогенеза с данными генами клеток не случайна, так как именно эти гены могут запускать деление клеток, участвуют в контроле их пролиферации и дифференцировки.
В 1976 г. Stechellen et al. у птиц, а в 1978 г. Spector et al. у млекопитающих обнаружили участок ДНК, гомологичный вирусным онкогена. В активном состоянии такие участки получили название клеточных онкогенов, в неактивном — протоонкогенов. Протоонкогены — это нормальные гены клеток. В зрелых тканях они, как правило, неактивны. Активация протоонкогенов и превращение их в клеточные онкогены происходит при опухолевом росте, а также в ходе эмбриогенеза. Некоторые из клеточных онкогенов активируются также при пролиферации и дифференцировке клеток в очагах репаративной регенерации.
Клеточные онкогены кодируют синтез белков, которые называются онкобелками или онкопротеинами. Следует отметить, что все известные в настоящее время онкопротеины принимают участие в передаче митогенетических сигналов от клеточной мембраны до ядра к определенным генам клеток. Это значит, что большинство факторов роста и других цитокинов в той или иной степени могут взаимодействовать с онкобелками.
По функциональной активности и структурному сходству с элементами сигнальной митогенетической цепочки все онкобелки могут быть подразделены на: 1) онкобелки—гомологи факторам роста (c-sis, int-r, k-fgt и др.), 2) онкобелки—гомологи рецепторам к факторам роста (c-erbB, с-егЬА и др.), 3) онкобелки, связанные с работой рецепторов — аналоги G-белка (c-ras) и протеинкиназные белки (c-src, c-fps, c-fes, c-abl, c-met), 4) онкобелки, передающие ростовые сигналы на ДНК (c-fos, c-jun, c-myc и др.).
Для того чтобы стимулировать пролиферацию клеток, протоонкогены должны превратиться в клеточные онкогены. Известны четыре основных механизма активации протоонкогенов: 1) инсерционная активация — активация  под действием встроенных в геном генов (вирусных), 2) активация при транслокации участка хромосомы с встроенным в него протоонкогеном, 3) активация путем амплификации (умножении копий) протоонкогена, 4) активация при точковых мутациях протоонкогенов.
Инсерционная активация происходит при участии РНК- и реже ДНК- вирусов, которые могут встраиваться в геном клетки и своими генами модулировать активность близлежащих клеточных генов, среди которых могут оказаться протоонкогены. Ретровирусы могут быть носителями вирусного онкогена или энхансера, выполняющих роль активаторов онкогенов.
Транслокация участков хромосом в клетках может приводить к контакту протоонкогенов с сильными энхансерами, как это происходит при лимфоме Беркитта и хроническом миелолейкозе человека.
При лимфоме Беркитта наблюдается реципрокная транслокация участков 8 и 14-й хромосом. В результате участок хромосомы 8q24, содержащий с-шус, транслоцируется на участок 14 хромосомы 14q32, в зону действия гена тяжелых цепочек иммуноглобулинов. В 10% случаев происходит другой вариант реципрокной транслокации с встраиванием участка 8q24, несущего с-шус во 2 хромосому, вблизи генов легких цепочек иммуноглобулинов. Активные гены иммуноглобулинов выступают в роли энхансеров по отношению к клеточному онкогену с-шус.
Хронический миелоидный лейкоз человека характеризуется специфическим генетическим дефектом — Филадельфийской хромосомой, которая образуется в результате реципрокной транслокации между 9 и 22-й хромосомами. Участок 9-й хромосомы, несущий протоонкоген с-аЫ, оказывается на фрагменте 22-й хромосомы, где формируется новый ген- гибрид c-abl-bcr, белковый продукт которого обладает тирозиназной активностью.
Амплификация клеточного онкогена проявляется в увеличении числа его копий и может захватывать как отдельные гены, так и целые участки хромосом. При этом могут появляться добавочные мелкие хромосомы. Амплификация описана для с-шус и c-ras семейств клеточных онкогенов при раке легкого, мочевого пузыря, толстой кишки, поджелудочной железы. Амплификация N-myc найдена в человеческой нейробластоме в 38% случаев и коррелирует с плохим прогнозом жизни больных. Амплификация c-neu, онкобелок которого гомологичен рецепторам к эпидермоидному фактору роста, является плохим прогностическим фактором при раке молочной железы. Накопление в клетках карциномы онкопротеина c-neu приводит к усиленному связыванию ростовых факторов, которые синтезируются самими же опухолевыми клетками (альфа-TGF), что стимулирует рост опухоли по аутокринному механизму.
Антионкогены или гены-супрессоры рака. В геноме клеток обнаруживаются гены, которые, напротив, тормозят пролиферацию клеток и обладают антионкогенным действием. Потеря клеткой таких генов может приводить к развитию рака. Наиболее изученными антионкогенами являются р53 и Rb (retinoblastoma gene). Потеря Rb обнаруживается в редко встречаемой детской опухоли ретинобластоме (частота ретинобластомы 1 на 20 000 детей). 60% ретинобластом развиваются спорадически, а 40% описываются как наследственные опухоли с аутосомно-доминантным типом наследования. В случаях наследственного дефекта Rb нормальный ген отсутствует только на одной аллеле. Вторая аллель остается сохранной, поэтому опухоль может развиться только при одновременном повреждении второго сохранного гена Rb. В случае спонтанно развившейся ретинобластомы потеря Rb затрагивает сразу обе аллели.
Молекулой 1995 г. назван ген-супрессор р53. Существует две формы антионкогенар53: “дикая” (неизмененная) и мутированная. В опухолевых клетках при многих типах рака обнаруживается накопление мутированной или “дикой” формы р53 в избыточном количестве, что оказывает отрицательное действие на регуляцию клеточного цикла, в связи с чем клетка приобретает способность к усиленной пролиферации.
Регуляция пролиферативной активности клетки с помощью р53 осуществляется через усиление или ослабление им апоптоза. Активация р53 на фоне активации клеточных онкогенов c-fos и с-тус приводит опухолевые клетки к смерти, что и наблюдается при действии на опухоль химиопрепаратов и радиации. Мутация р53 или инактивация его другими способами на фоне усиления экспрессии c-fos, c-myc и bcl-2, наоборот, заканчивается усилением пролиферации клеток и злокачественной трансформацией.



 
« Отравления   Пневмонии »