Начало >> Статьи >> Литература >> Патология органов дыхания у ликвидаторов аварии на ЧАЭС

Биомолекулярные маркеры радиационного рака легкого - Патология органов дыхания у ликвидаторов аварии на ЧАЭС

Оглавление
Патология органов дыхания у ликвидаторов аварии на ЧАЭС
Радионуклидное загрязнение воздушной среды и облучение легких
Радионуклидный состав загрязнения
Физико-химические свойства частиц аэрозоля
Поведение радионуклидов топливных частиц в организме
Дозы облучения
Дозы внутреннего облучения погибших свидетелей аварии, группа 1
Дозы внутреннего облучения оставшихся в живых свидетелей аварии
Литература 1
Распространенность бронхолегочной патологии у ликвидаторов аварии
Оценка экономической эффективности лечения
Литература 2
Патология легких при остром радиационном поражении
Литература 3
Чернобыльские "горячие частицы" в легких
Полученные результаты по горячим частицам
Цитологическая и ультраструктурная характеристика бронхоальвеолярных смывов
Морфометрическая характеристика альвеолярных макрофагов
Химические соединения и концентрации тяжелых элементов, обнаруженных в альвеолярных макрофагах
Развитие свободнорадикальных процессов под воздействием пылевых частиц
Образование кислородных радикалов НАДФН-оксидазой
Механизмы активации фагоцитирующих клеток
Активация перекисного окисления липидов
Возможности антиоксидантной терапии
Особенности заболеваний органов дыхания
Нарушения респираторной функции и гемодинамики
Методики исследования функции внешнего дыхания
Рак легкого, индуцированный радионуклидами
Механизмы взаимодействия ионизирующей радиации с молекулами и клетками
Теории канцерогенного действия ионизирующей радиации
Патогенез предрака и рака легкого, индуцированного ионизирующей радиацией
Стадийность морфогенеза радиационного рака легкого
Биомолекулярные маркеры радиационного рака легкого
Гены-супрессоры при раке легкого
Факторы роста, рецепторы к факторам роста и связывающие протеины при раке легкого
Гистогенетические маркеры различных типов рака легкого
Заключение и литература по индуцированному раку легкого
Заключение
Диагностика и лечение патологии органов дыхания у ликвидаторов последствий аварии
Основные принципы отбора ликвидаторов аварии для обследования
Программа и методы обследования ликвидаторов аварии
Диагностические критерии и основные механизмы поражения органов дыхания у ликвидаторов аварии
Программа комплексного лечения ликвидаторов аварии

Биомолекулярные маркеры радиационного рака легкого разнообразны, совпадают, по всей видимости, с маркерами нерадиационного рака легкого и представлены различными генами, белками, гормонами и другими молекулами.

Классификация биомолекулярных маркеров рака легкого

  1. Клеточные онкогены
  2. Гены-супрессоры
  3. Факторы роста, их рецепторы и связывающие белки
  4. Адгезивные, интегриновые и поверхностные молекулы

3. Маркеры нейроэндокринной дифференцировки

  1. Хромосомные маркеры — 3, 5,9,19 хромосомы и др.

Клеточные онкогены при раке легкого

В патогенезе рака легкого наибольшее значение имеют клеточные онкогены четырех семейств myc, ras, bcl, erb-B (табл. 1).
Семейство myc клеточных онкогенов — c-myc, L-myc, N-mye — являются немедленно реагирующими генами и кодируют клеточные регуляторные белки, индуцирующие пролиферацию и подавляющие дифференцировку клеток (Freytag S. О., 1988). Установлено, что в отсутствие факторов роста повышение экспрессии с-myc приводит не к делению клеток, а к апоптозу, который может ингибироваться bcl2 (Evan G. et al., 1992). C-myc амплификация обнаруживается в 10—25% случаев рака легкого, в то время как L-myc и N-myc — только в нейроэндокринных опухолях легких, в 10—30% (Yokotaetal., 1988; Gazzeri S. et al., 1990,1991; Noguchi M. et al., 1990). Определение повышенной экспрессии myc онкопротеинов регистрируется значительно чаще по матричной РНК (Takahashi Т. et al., 1989; Gazzeri S. et al., 1991). Определение же повышенной экспрессии иммуногистохимически затруднено, поскольку белковые продукты обладают очень коротким периодом жизни. Полупериод распада составляет 10 минут.

Таблица 1
Изменения онкогенов при раке легкого
(Коган Е. с соавт., 1991, 1995, 1996; Зборовская И., Татосян А., 1997; MazurenkoN. et al., 1992; LedermanJ., OmadelD., 1995; Brambilla Pr. E., 1996)


Онкогены

Механизм

Гистологический тип опухоли

Ядерные факторы транскрипции

 

с-туе

амплификация / высокая экспрессия

МРЛ, НМРЛ

N-myc

амплификация / высокая экспрессия

МРЛ

L-myc

высокая экспрессия

МРЛ

c-jun

нарушенная экспрессия

МРЛ, НМРЛ

c-myb

нарушенная экспрессия

МРЛ

c-erb A

потеря гетерозиготности

МРЛ

Мембраносвязанные c G-протеином

 

K-ras

точковая мутация

НМРЛ

Тирозинкиназы рецепторов

 

c-erb B-2 (HER2/neu)

высокая экспрессия

НМРЛ

c-fms

нарушенная экспрессия

НМРЛ

c-kit

нарушенная экспрессия

МРЛ,НМРЛ

c-met

высокая экспрессия

МРЛ, НМРЛ

Тирозинкиназа нерецепторная

 

c-src

нарушенная экспрессия

МРЛ,НМРЛ

Серинкиназа цитоплазматическая

 

c-raf-1

потеря гетерозиготности

МРЛ

Ингибитор апоптоза

 

bc1-2

высокая экспрессия

МРЛ, НМРЛ

Примечание. МРЛ—мелкоклеточный рак легкого, НМРЛ— немелкоклеточный рак легкого.

Нами изучена экспрессия онкопротеинов с-шус и L-myc в 98 случаях рака легкого как в криостатных (Коган Е. с соавт., 1992), так и в парафиновых срезах с использованием обработки в СВЧ-печке (Коган Е. с соавт. , 1995). Белковые продукты с-шус и L-myc локализовались не только в ядрах опухолевых клеток, но и в их цитоплазме, что может быть связано не только с результатом повреждения клеток при обработке ткани, но и с накоплением белковых продуктов данных генов в цитоплазме клеток за счет усиленного их синтеза и/или нарушенного транспорта в ядра клеток.
Экспрессия L-myc обнаруживалась только в группе нейроэндокринных опухолей легких, а экспрессия с-тус как в группе мелкоклеточного, так и немелкоклеточного рака легкого. В группе мелкоклеточного рака легкого установлена достоверная корреляция экспрессии L-myc и с-тус с наличием метастазов и размерами опухоли (Коган Е. с соавт., 1995).
Семейство ras клеточных онкогенов нередко подвергается изменениям при опухолевом росте. Гены кодируют синтез белков р21, обладающих ГТФ-азной активностью и связывающихся с ГТФ и тем самым воздействующих на передачу ростового сигнала клетке. Описаны мутации, активирующие ras-гены и локализующиеся в 12, 13 и 61 кодонах (Зборовская И. Б., Татосян А. Г, 1997; Bos J. L., 1989). Наиболее часто в раке легкого обнаруживаются мутации K-ras, присущие только немелкоклеточному раку легкого в отличие от мелкоклеточного рака легкого. Частота мутации K-ras в аденокарциномах легкого составляет до 30%, а в плоскоклеточном раке легкого только 3% (Rodenhuis S. et al., 1988; Suzuki Y. et al., 1990; Siugio K. et al., 1992). В двух больших исследованиях 30% случаев аденокарцином имели мутации в кодоне 12 и только 3% в других кодонах (Rodenhuis S., Slebos R. J. С., 1992; Keohavong R et al., 1996). Показана связь K-ras мутаций с табакокурением (Rodenhuis S., Slebos R. J. C., 1992). О влиянии на выживаемость больных раком легкого данные противоречивы: ранее была показана взаимосвязь мутации в K-ras, не подтвержденная в более поздних работах (Husgafvel-Prusiainen К. et al., 1993).
K-ras мутации обнаружены при предраке легкого — атипической гиперплазии альвеолярного эпителия в 40% случаев, в окружающей легочной ткани вокруг аденокарцином, в которых мутации соответственно были найдены в 39% полимеразноцепной аллель-специфической гибридизации (Westra W. fl. et al., 1996). В этих же очагах описана экспрессия р53 (Keohavong R et al., 1996; Kitamura H. et al., 1995).
Нами изучена иммуногистохимия онкопротеинов семейства ras с помощью Pan-антител, то есть антител, реагирующих с различными представителями этого семейства (Коган Е. с соавт., 1991). Найдены корреляции более высокой экспрессии данного онкопротеина с железистой дифференцировкой рака легкою. Высокая экспрессия белковых продуктов ras регистрировалась нами также в очагах аденоматоза легкого и в овальных и щелевидных эпителиальных структурах в рубцах.
Семейство bcl, состоящее из bcl2, bax, bclXL, bclXS, белковые продукты которых способны образовывать гомо- и гетеродимеры, оказывающие порой диаметрально противоположное действие на пролиферацию и апоптоз опухолевых клеток. Наиболее изученный из данного семейства вс12 локализуется на внутренней мембране митохондрий, а также в ядре, стимулирует пролиферацию клеток и ингибирует апоптоз, вероятно, за счет антиоксидантной активности. Напротив, bax-протеины, транскрипция и синтез которых регулируется р53, блокируют пролиферацию и стимулируют апоптоз опухолевых клеток (Reed J. С., 1994), BclXL ингибирует апоптоз и стимулирует пролиферацию, abclXS — напротив, индуцирует апоптоз. Таким образом, баланс между белковыми продуктами bc12 — baх, bclXL-bclXS и будет определять сдвиг равновесия в сторону пролиферации или апоптоза в опухоли.
Нами была изучена экспрессия вс12 в 98 случаях операционного материала рака легкого авидин-биотиновым иммунопероксидазным методом с моноклональными антителами. Онкопротеин вс12 обнаружен в цитоплазме и ядрах опухолевых клеток примерно в 90% случаев мелкоклеточного рака легкого и значительно реже при немелкоклеточном раке легкого. Ни в одном из изученных нами случаев карциноидов легких не была выявлена экспрессия вс12. Обнаружена также достоверная корреляция между экспрессией вс12 и стадией опухоли (рис. 1).
Корреляционный анализ экспрессии вс12 и степени злокачественности рака легкого
Рис. 1. Корреляционный анализ экспрессии вс12 и степени злокачественности рака легкого (СЗР).

Нами была получена положительная корреляция между экспрессией вс12 и лучшими показателями выживаемости больных мелкоклеточным раком легкого (Kaizer U. et al., 1995). Полученные противоречия являются, по всей видимости, не случайными и могут быть связаны с несколькими факторами. Во-первых, не исключено, что вс12-положительные мелкоклеточные карциномы более чувствительны к проводимой химиотерапии; во-вторых, выживаемость больных определяется множеством других показателей, как, например, уровнем активности систем, обеспечивающих антибластомную резистентность, общую резистентность организма и др.; и, наконец, известно, что дисбаланс bc12 с другими членами семейства bcl, прежде всего baх, определяет прогноз при мелкоклеточном раке легкого (Flemming Μ. V. et al., 1996).
При немелкоклеточном раке легкого остаются сомнительными корреляции экспрессии bc12 с выживаемостью больных, данные противоречивы (Pezzela F. et al., 1993; Fontanini G. et al., 1995; Anton R. et al., 1996). В целом, можно сделать вывод, что иммуногистохимия bc12 и baх имеет колоссальное значение в определении прогноза при раке легкого.



 
« Отравления   Пневмонии »