Начало >> Статьи >> Литература >> Разработка и внедрение лекарственных средств

Клинические испытания - Разработка и внедрение лекарственных средств

Оглавление
Разработка и внедрение лекарственных средств
Создание препарата
Постмаркетинговое наблюдение и реклама
Административные органы
Цена препарата
Клинические испытания
Базовое планирование испытаний
Субъекты испытаний
Использование препаратов, анализ результатов
Этические проблемы

Лекарства должны быть эффективны. Другими словами, они должны облегчать симптомы болезни или излечивать больного. Эффективность (или польза от лечения) должна превышать потенциальную опасность (риск). Решение по использованию препарата зависит от оценки коэффициента польза/риск у конкретного пациента.
Опыт показал, что клиническое впечатление об эффективности препарата может быть ложным частично вследствие необъективности врача и больного, а частично вследствие эффекта плацебо   и частично вследствие избирательности памяти врача. Опасность попадания неэффективных препаратов на рынок состоит в том, что они могут приносить вред, так как пациент может избегать альтернативного действительно эффективного препарата, а между тем время и возможности организма могут быть утрачены.
Клинические испытания проводятся для исследования эффективности препарата. Они также могут давать определенные сведения о существующем риске, однако обычно это не является первоначальной целью.
Обычно чем более предсказуем и очевиден исход заболевания и более эффективна терапия, тем легче демонстрировать ее эффективность. Например, действие бензилпенициллина в купировании пневмококковой пневмонии достаточно демонстративно и легко подтверждается. Однако очевидная эффективность лекарственной терапии встречается обычно редко и большинство методов лечения требуется подтвердить в формальных испытаниях определенного характера. Это особенно важно при лечении заболеваний с неопределенным исходом (например, мягкая гипертензия, инфаркт миокарда, инсульт) и в случае, когда лечение может лишь несколько улучшать исход заболевания (например, использование антагонистов β-адренорецепторов в снижении частоты случаев внезапных смертей после инфаркта миокарда или использование низких доз гепарина подкожно для предотвращения глубоких венозных тромбозов и легочной эмболии после инфаркта миокарда). В таких случаях врач никогда не может быть уверен, что лечение принесет определенную пользу конкретному пациенту. Например, если кровяное давление у пациента с гипертонической болезнью снижается, шанс, что прогноз улучшится, повышается, но это никогда не известно наверняка. При таких обстоятельствах рациональное терапевтическое действие будет полностью зависеть от результатов тщательно спланированных и выполненных клинических испытаний.
Важно не надеяться, что логически правильное лечение непременно будет либо эффективным, либо безопасным. Пример, который подтверждает ошибочность такой точки зрения,-это неудача педиатров при использовании до проведения клинических испытаний 100% кислорода для лечения недоношенных детей в инкубаторах. Этот метод привел к возникновению ретролентарной фиброплазии у младенцев.

Определение клинического испытания

Клинические испытания препарата на пациенте были определены в медицинских актах  как исследования или серия исследований, которые:

  1. заключаются в применении одного или более лекарственных средств врачом или под контролем врача общей практики или дантиста пациентам,

если

  1. имеются основания считать, что препарат обладает действием, которое может быть полезно для пациента, и
  2. применение производится в целях установления, обладает ли и до какой степени лекарственное средство теми или иными эффектами, которые могут быть как полезными, так и вредными (т. е. оценка эффективности и риска).

Это определение специально сформулировано для испытаний препарата на пациентах. Оно может расширяться и включать также, например, терапевтические процедуры (такие, как хирургические операции) или испытания на добровольцах, при которых польза не является целью.

Проведение клинического испытания

Нельзя особо подчеркивать, что надежность заключений, основанных на результатах клинических испытаний, полностью зависит от тщательности их планирования, проведения и анализа. Многие клинические испытания плохо спланированы, проведены с недостаточным вниманием к деталям и неправильно проанализированы. Публикация результатов клинических испытаний в научных журналах не является обязательной гарантией их качества.
По мере накопления опыта клинических испытаний за последние 60 лет как наиболее важные были признаны определенные требования при проведении испытаний. Они относятся к:

  1. целям испытания;
  2. его планированию и организации;
  3. испытуемым препаратам;
  4. изучаемым субъектам;
  5. анализам и интерпретации результатов;
  6. этическим аспектам.

Список важнейших составляющих каждого из этих требований приводится в табл. 1. Проведение клинических испытаний обсуждается под соответствующими заголовками.

Таблица 1. Факторы, которые должны быть рассмотрены при описании и оценке клинических испытаний


7. Цели
Конечное значение
Пилотное изучение
Основной план
Выбор субъектов
Выбор контрольных групп Рандомизация
Закрытость
Плацебо
Один или больше центров Перспективное или ретроспективное
Методы оценки
Регистрация
Субъекты исследования
Число
Контрольная группа
Включение и исключение Характеристика заболевания
Стационарные или амбулаторные
Возраст и пол
Раса
Другие заболевания или принимаемые лекарственные средства

Лекарства
Режим дозирования
Периоды набора и наблюдения
Отношение согласия с врачом
Другая терапия
Анализы и интерпретация
Адекватные статистические методы
Предварительные гипотезы Исключения из анализов Промежуточные анализы Сравнение статистической и клинической значимости
Экстраполяция на другие популяции
Этика
Согласие
Допустимая методология
Плацебо
Дети
Корректность плана исследования
Оценка этических проблем

 
Цели

Исследователи должны точно сформулировать цели их испытания до анализа любого следующего этапа. Обычно ставят один или два специфических вопроса и планируют испытание так, чтобы ответить на эти вопросы и только на эти вопросы.
При испытаниях лекарственных препаратов обычно основным является ответ на вопрос: «Насколько эффективен данный терапевтический подход при определенных условиях в сравнении с другими терапевтическими методами или отсутствием терапии вообще?». При попытке ответить на много вопросов в одном исследовании испытание становится все более и более сложным и его организация затрудняется. Даже если сложное исследование хорошо организовано, могут возникнуть трудности в интерпретации данных, как это произошло в большом международном испытании по коррекции множественных факторов риска, проведенном в США с целью установить клиническую ценность многофакторной терапевтической стратегии, называемой «ступенчатое наращивание» по влиянию на смертность от коронарной болезни сердца, В исследование включили 12866 человек и оно было успешно проведено, но не было выявлено различий в смертности в группе леченых больных и в контрольной группе. Группа организаторов пришла к выводу, что наиболее вероятным объяснением отсутствия различий являлось то, что некоторые воздействия снижали смертность, но их польза нивелировалась повышением смертности от других факторов.

 Испытания же с целью оценки одного терапевтического воздействия будут демонстрировать и эффект лишь одного воздействия.
Помимо оценки эффективности конкретного лечения, испытания лекарственного препарата должны предусматривать оценку, хотя бы неполную, коэффициента польза/риск для конкретного препарата, по крайней мере по регистрации частоты побочных реакций. Однако иногда цель является еще более ограниченной, например определение оптимального режима дозирования. Так, при лечении инфекции мочевых путей можно сравнить 10-дневный курс терапии низкими дозами антибиотика с применением двух больших доз препарата.
Какова бы ни была цель испытаний, ее определение должно также предусматривать тщательное продумывание того, какой конечный результат будет определен количественно. Разумнее сделать конечное измерение как можно более простым. Например, в испытаниях по вторичной профилактике инфаркта миокарда можно просто подсчитать число смертей в группе леченых больных по сравнению с нелечеными. Разумеется, цель не должна приноситься в жертву простоте, но задача и не должна усложняться необоснованно.
Иногда желательно оценить перспективность испытаний в пилотном изучении до начала полномасштабных исследований. В пилотном исследовании может быть обследовано небольшое число пациентов без использования слепого метода (см. ниже). Основная цель пилотных изучений - это заострить внимание на проблемах при планировании формальных испытаний и таким образом облегчить их проведение по плану. Пилотные изучения никогда не должны проводиться с целью получить предварительные результаты полных исследований. Каков бы ни был результат пилотных изучений, они не могут быть использованы для предсказания исхода полномасштабных исследований.



 
« Протоколы лечения новорожденных с дистрессреспираторным синдромом   Рекомендации по ведению пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST »