Начало >> Статьи >> Литература >> Разработка и внедрение лекарственных средств

Базовое планирование испытаний - Разработка и внедрение лекарственных средств

Оглавление
Разработка и внедрение лекарственных средств
Создание препарата
Постмаркетинговое наблюдение и реклама
Административные органы
Цена препарата
Клинические испытания
Базовое планирование испытаний
Субъекты испытаний
Использование препаратов, анализ результатов
Этические проблемы

а.       Изучаемые субъекты

См. ниже.

в.  Рандомизация

Цель рандомизации - это устранить необъективность, например избежать включения в одну группу пациентов, которые имеют определенные характеристики, а в другую, - у которых их нет. Рандомизацию следует проводить непосредственно перед началом лечения. Следовательно, между временем приглашения пациента принять участие в исследованиях и временем рандомизации проходит некоторое время. Иногда эта задержка оправдана: пациент может еще раз подумать о своем участии в эксперименте, а исследователь - о необходимости приглашения этого пациента для участия в эксперименте (например, если исследователь чувствует, что отношение пациента к лечению будет отрицательным). Это время может быть также использовано как период наблюдения с использованием неактивного лечения, в ходе которого исследователь может, например, оценить отношение пациента к терапии. В некоторых случаях это позволяет стабилизировать болезненный процесс (например, при гипертонической болезни). Хорошо известно, что кровяное давление может понижаться в течение нескольких недель после первого визита в клинику. После рандомизации пациента исследователь вводит его данные в конечный анализ (см. ниже «Анализ результатов»).
При планировании исследования можно использовать простые методы рандомизации, например публикуемые таблицы случайных номеров. Какая бы техника ни использовалась, должны быть соблюдены определенные правила. Во-первых, порядок, в котором субъекты должны быть включены в различные группы лечения при их комплектовании, должен быть определен до начала клинических испытаний. Кодовые списки должны быть составлены так, чтобы главные исследователи проводили лечение вслепую, но чтобы получаемое пациентом лечение могло быть легко определено в любое время раскрытием кода. Во-вторых, код, используемый для идентификации лечения, должен быть таким, чтобы в случае, если он раскрывается для одного больного, знание, какое лечение пациент получает, не давало бы информации о лечении, которое получают другие пациенты. Например, если два вида лечения закодированы литерами «А» и «Б», тогда код, раскрытый для одного пациента, позволяет автоматически раскрыть код для других пациентов. В-третьих, лучше, если информация о получаемом пациентом лечении будет храниться у фармацевта, отвечающего за лекарственные препараты. При больших многоцентровых испытаниях это обычно выполняет координатор испытаний одного из центров. Когда требуется рандомизация, по телефону звонят координатору, который производит рандомизационные процедуры, например указывает: «Дайте этому пациенту лечение № 34». Только координатор знает, какое именно лечение закодировано под № 34, и его выбор предопределен на основе рандомизации. Все это может показаться слишком утомительным, однако исход исследований может зависеть от корректности рандомизации и соблюдения «слепого» метода лечения. Использование стратификации для уменьшения разницы между рандомизированными группами обсуждается ниже.

г.  Слепой метод

Термин «слепой метод» в испытаниях означает, что индивидуум (исследователь или пациент) не знают, какое лечение получает больной. Цель слепого метода, или маскировки от исследователя,- устранить субъективизм. Например, исследователь, который знает, какое лечение получает пациент, может определенным образом повлиять на измерения или на исход своих действий, изменив исход в одном или другом направлении. Такая необъективность может возникать как осознанно, так и неосознанно. Только если врач не знает точно характера проводимого лечения, он может правильно оценить изменения в состоянии пациента. Цель слепого метода для пациента - усилить разницу в реакции на лечение, которая может быть следствием ожиданий пациентом эффекта от определенного лечения. Например, пациент, который считает, что он принимает обезболивающее и ожидает снятия боли, может сказать, что обезболивание наступило независимо от принятого лекарства.
Идеальны испытания с использованием двойного слепого метода, когда ни пациент, ни исследователь не знают, какое лечение получает пациент. Однако не всегда можно провести исследование двойным слепым методом, и в этом случае может быть принято решение о проведении простого слепого метода, т.е. либо исследователь, либо субъект (но не оба) знают, какое лечение получает пациент. Например, невозможно держать исследователя в неведении относительно очевидного клинического действия антагонистов β-адренорецепторов, например брадикардии. В таких случаях можно по результатам определенных объективных изменений (например, рентгенография грудной клетки) провести оценку состояния, обратившись к другому исследователю, который не видел пациента и, следовательно, может быть объективен по отношению к лечению. По сходным причинам иногда бывает невозможно осуществить слепой метод в отношении пациента, в частности при лечении, сопровождающемся определенным побочным действием (например, сонливость после приема антигистаминных препаратов, окраска мочи после приема рифампицина). В таких случаях также трудно избежать осведомления исследователя о том, что пациент знает, какое он получает лечение, хотя эту проблему следует по возможности решать через участие нескольких исследователей, когда одни производят измерения, а другие оценивают их.
Тщательный выбор лечения, с которым сравнивается активное лечение, может помочь в решении этой проблемы. Например, если препарат окрашивает мочу, тогда можно сравнить терапевтическую дозу препарата с субтерапевтической, поскольку в последнем случае моча также окрашивается. Это было осуществлено при исследовании метиленового синего, используемого в качестве антиоксиданта. Кроме того, можно воспользоваться красителем, чтобы сделать одинаковыми активное лекарство и «пустышку».

д.   Использование плацебо

Плацебо (или «пустышка») используется для слепого метода исследований. Поэтому важно, чтобы плацебо как можно больше соответствовало активному препарату. Это означает, что лекарственная форма должна быть по возможности того же размера, формы, окраски, структуры, вкуса и запаха, что и лекарственная форма активного препарата.
Если сравниваются две различные дозы активного препарата, тогда различия в числе таблеток должны быть сбалансированы таблетками плацебо. Если сравниваются две различные лекарственные формы одного препарата либо различных препаратов, тогда каждую следует использовать одновременно с плацебо, сделанным в той же форме, что и активный препарат (так называемая техника двойной фиктивности).

е.   Число исследовательских центров

Было бы идеально проводить клинические испытания только в одном месте, чтобы уменьшить различия популяций и методов исследования, чтобы избежать проблем сбора данных и так далее. Однако вследствие необходимости набора адекватного числа пациентов в клинических испытаниях все это не принимается во внимание, за исключением выявления необъективности. Часто возникает необходимость вовлекать несколько центров, чтобы включить в исследование достаточное число пациентов и, следовательно, исследовательских центров. Мультицентровые испытания становятся необходимыми, если изучаются редко встречающиеся болезни или если действие препарата слишком незначительное, хотя и проявляется у большинства пациентов, или если число пациентов, у которых ожидается действие, невелико. В качестве примера последней проблемы можно рассмотреть влияние лекарственных препаратов на частоту легочных эмболий после инфаркта миокарда при тромбозах глубоких вен. Несмотря на то, что лечение (например, низкие дозы гепарина подкожно) может быть высокоэффективным (50% снижение частоты), фактическое число пациентов, у которых возникают легочные эмболии, очень небольшое по сравнению с числом лиц, перенесших инфаркт миокарда. Таким образом, чтобы подтвердить даже такое эффективное лечение, в исследование необходимо включить очень большое число пациентов с инфарктом миокарда.
В многоцентровых испытаниях становится очевидной необходимость поиска решения лишь одного или двух вопросов и по возможности упрощения этих вопросов. Например, при изучении действия антагонистов β-адренорецепторов у пациентов, которые перенесли инфаркт миокарда, можно задать один простой вопрос «Снижается ли смертность при применении β-блокаторов в течение одного года после инфаркта миокарда?». При таком легко определяемом конечном эффекте и простом, но тщательном отборе по критериям включения в исследование оно может быть легко организовано среди большого числа центров, и можно ожидать получения ответа за относительно короткий промежуток времени даже при необходимости включения нескольких тысяч пациентов.

ж.   Перспективен ли план или нет?

Клинические испытания, предназначенные оценить эффективность новых препаратов, всегда являются проспективными. Другими словами, характеристики изучаемой популяции должны быть идентифицированы до начала исследований, а затем следуют наблюдения за результатами лечения. Например, если рандомизированы пациенты с сердечной недостаточностью для лечения дигоксином либо новым препаратом с положительным инотропным действием, а затем наблюдают исход в течение следующих 6 мес, это будут перспективные испытания. Ошибочно сравнивать действие нового препарата в новой популяции с известным действием дигоксина, полученным при изучении в предыдущей популяции (т.е. «исторический контроль»; см. ниже).
Однако можно изучать новые аспекты известного уже препарата методами, отличными от перспективных клинических испытаний, например изучение по методике случай-контроль. При таких исследованиях вначале идентифицируют исход, а затем ретроспективно сравнивают клинические особенности пациентов, у которых исход зарегистрирован и у которых нет. Такие исследования показали, например, что лидокаин является эффективным средством при желудочковых аритмиях после инфаркта миокарда и что пероральные антикоагулянты могут снижать частоту повторных инфарктов миокарда. Исследования такого характера могут проводиться после внедрения лекарственного средства в клиническую практику с целью получить дополнительные данные о его месте в лечении больных или оценить побочные эффекты.
Изучения случай-контроль дешевы и их легко организовать. Однако при этом невозможно обеспечить ни слепого метода, ни рандомизации в группы для лечения, поэтому результаты могут быть менее точными, чем те, которые получены в рандомизированных проспективных исследованиях. Тем не менее результаты исследований по методике случай-контроль могут послужить стимулом для проведения формальных проспективных испытаний для подтверждения первоначальных результатов и более расширенного исследования проблемы.

и. Методы оценки

Методы оценки могут быть субъективными или объективными. Исследователи часто осознают, что субъективные («мягкие») данные менее важны, чем объективные («твердые») данные. Однако и субъективные оценки могут стать необходимыми (например, при изучении антидепрессантов) и, если они соответственно проанализированы, могут дать столько же полезной информации, сколько и объективные. Несмотря на то что чувства пациентов всегда субъективны, иногда можно отделить субъективное толкование исследователя от ощущений пациента с помощью визуальной шкалы аналогов; на ней пациенты могут отметить степень, до которой они себя чувствуют счастливыми или грустными, усталыми или энергичными (см. рис. 2).
С другой стороны, объективные измерения не всегда необходимо рассматривать как неоспоримо точные. Оценка критериев должна быть воспроизводима каждым субъектом и наблюдателем ежедневно, в течение суток или в зависимости от других изменяющихся обстоятельств.
Особо важен выбор шкалы измерений, поскольку это влияет на статистическую обработку, которую будут использовать при последующем анализе (см. ниже). Шкала измерений бывает трех видов.

Номинальная шкала

Номинальная шкала-это шкала, в которой закодированы различные сведения (или даны названия, от латинского nomen). Например, можно закодировать время дня, во время которого произошло событие; 1 = утро, 2 = день, 3 = вечер и 4 = ночь (точное время каждого названного периода определено). Затем эти данные удобно записывать.

Обычная шкала

Эта шкала имеет определенную степень последовательности (или порядка, от латинского ordo). Например, можно классифицировать уровень сознания от 0 до 4, на основе ответа пациента на стимул.

Интервальная шкала

Эта шкала позволяет отражать процесс измерения, например изменения концентрации мочевины в крови, концентрации препарата в плазме или числа белых клеток.

к.  Записи

Очевидна важность тщательной, простой, точной регистрации в процессе испытаний. Подходящую форму для сохранения таких записей нужно определить до начала испытаний. Это должна быть памятка для исследователей по содержащимся вопросам и в каждом случае ее необходимо заполнять в соответствии с общепринятым порядком.



 
« Протоколы лечения новорожденных с дистрессреспираторным синдромом   Рекомендации по ведению пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST »