Начало >> Статьи >> Литература >> Разработка и внедрение лекарственных средств

Субъекты испытаний - Разработка и внедрение лекарственных средств

Оглавление
Разработка и внедрение лекарственных средств
Создание препарата
Постмаркетинговое наблюдение и реклама
Административные органы
Цена препарата
Клинические испытания
Базовое планирование испытаний
Субъекты испытаний
Использование препаратов, анализ результатов
Этические проблемы

а.       Число

Достаточное число наблюдений (пациентов) после отсеивания ошибочных оценок, обусловленных субъективным фактором, представляет собой наиболее важную проблему клинических испытаний. До обсуждения того, как определить необходимое число пациентов, следует вначале рассмотреть статистическую концепцию нулевой гипотезы. Хотя цель испытаний препарата - это определение разницы между различными видами лечения, статистическим подходом при обработке данных является допущение того, что разница между видами лечения отсутствует, а затем определить обоснованность такого допущения. Допущение того, что разница отсутствует, называется нулевой гипотезой. Если статистический анализ результатов испытаний ведет к отрицанию нулевой гипотезы, то тогда принимается гипотеза, что разница между вариантами лечения имеется, или скорее, вероятно, имеется (поскольку может быть продемонстрирована только вероятность, но не определенность).
Важно оценить эту гипотезу от противного перед тем, как взяться за решение вопроса о числе пациентов.
Число пациентов, необходимое для проведения клинических испытаний, зависит от четырех факторов. Для того чтобы предопределить, сколько пациентов необходимо набрать для успешного завершения испытаний, следует вначале определиться с этими факторами.

  1. Различия в эффекте сравниваемых методов лечения независимо от метода регистрации эффекта должны быть использованы для количественной оценки, т. е. следует сравнивать средние значения измерений в группе, получающей лечение новым препаратом. Эта разница иногда обозначается символами δ или 0. Например, если изучают действие диуретиков, то для оценки δ можно использовать увеличение среднего показателя выделения натрия в моче, которое, как ожидается, вызовут диуретики.
  2. Степень точности регистрации измеряемых величин, как правило, характеризует стандартное отклонение от средних показателей в сравниваемых популяциях.

(Эти два фактора, т. е. ожидаемые различия между двумя популяциями и стандартное отклонение показателя различия, иногда объединяются в один фактор, называемый показателем стандартного различия. Стандартное различие представляет собой соотношение ожидаемой разницы между популяциями и стандартного отклонения различий.)

  1. Степень вероятности, которую принимают за так называемую ошибку I типа (или а). Эта ошибка неправильного отрицания нулевой гипотезы. Например, если нулевая гипотеза отрицается в результате испытаний, показывающих, что имеется разница между сравниваемыми двумя видами лечения с вероятным значением а = 0,05 на шкале от 0 (нет вероятности допуска нулевой гипотезы) до 1 (полная определенность допуска), то можно допустить, что вероятность составляет 5% (1 из 20, или 0,05), следовательно, видимые различия не были истинными и, очевидно, что была сделана ошибка при отрицании нулевой гипотезы. Верхним значением достоверности различий, позволяющим отвергнуть нулевую гипотезу, является показатель 0,05. Если значение вероятности при сравнении двух показателей меньше, чем 0,05 (к примеру, 0,02), нулевая гипотеза отрицается и разница рассматривается как истинная.
  2. Степень вероятности, которая принимается за ошибку II типа (или β). Эта ошибка связана с необоснованным принятием нулевой гипотезы. Например, предположим, что в результате ошибочного планирования испытаний было включено слишком мало пациентов и результаты испытаний не выявили существенной разницы между сопоставляемыми режимами лечения. На самом же деле такие различия существуют, заключение сделано неправильно, поэтому отсутствие различий является ошибкой II типа. Число наблюдений было слишком небольшим, чтобы выявить реальную разницу. Уровень вероятности для ошибки II типа находится около единицы, но обычно диапазон более широкий, чем для ошибки I типа и часто за уровень вероятности принимают более низкий показатель 0,8, допуская при этом 20% вероятность (1 из 5) того, что была сделана ошибка II типа.

Когда сообщают об отрицательных результатах испытаний, важно иметь сведения об их достоверности, т. е. величине различия показателей и границы доверительного интервала, чтобы можно было количественно оценить вероятность того, что терапия не эффективна или не отличается от стандартного метода лечения.
Если определить величины указанных четырех факторов, то число пациентов, которых следует включить в эксперимент, можно определить по номограмме (рис. 1). Факторы 1 и 2 в номограмме (ожидаемое различие между двумя популяциями и стандартное отклонение этого различия) объединены как «стандартизованное различие» и нанесены на левой стороне прямой. Фактор 4 (вероятность ошибки II типа) нанесен на линии с правой стороны, а фактор 3 (вероятность ошибки I типа) на диагоналях в середине. При использовании номограммы следует провести линию между стандартизованной разницей и допустимым уровнем ошибки II типа. Число пациентов, которое следует включить в каждую группу, показано на отрезке этой прямой, а диагональ представляет значение допускаемой вероятности I типа. Заметим, что при выборе диапазона значений для β мы ограничены двумя значениями а (0,05 и 0,01). Другие значения а не выбирают, но если это происходит, то следует использовать уравнения, на которых строится номограмма, однако это слишком сложный вопрос для обсуждения.
Для иллюстрации использования номограммы приведем два практических примера.

 

подсчет числа субъектов, требуемых для клинических испытаний
Рис.1. Номограмма для подсчета числа субъектов, требуемых для клинических испытаний, когда ожидаемая стандартная разница (отношение ожидаемой разницы между группами к их стандартному отклонению) известна и уровни ошибок типов I и II зафиксированы.

Лекарство в сравнении с плацебо

Предположим, что хотят сравнить гипогликемическое действие нового препарата с плацебо. На основе предварительных исследований нового препарата ожидают, что концентрация глюкозы в крови будет снижаться в среднем на 4 ммоль/л по сравнению с действием плацебо. Таким образом, ожидаемое различие между ними будет 4. Стандартное отклонение этой величины оценивается как 3,5 ммоль/л и стандартизованная разница, таким образом, будет соответствовать 4/3,5 или 1,14. Выбирая 0,8 за достоверность, следует соединить значения 1,14 слева и 0,8 справа. Линия пересечет диагональ для а = 0,5 на цифре 24. Это и есть число пациентов, которое необходимо включить в каждую группу при исследованиях.

Лекарство в сравнении с лекарством

Предположим, что необходимо сравнить новый лекарственный препарат с известным препаратом, который снижает содержание глюкозы в крови в среднем на 3 ммоль/л. Ожидаемая разница в этом случае равна 1 ммоль/л. Если ожидаемое стандартное отклонение от этой величины соответствует 1,5 ммоль/л, стандартизованная разница должна быть 1/15, или 0,67. Для а = 0,05 и β = 0,8 в каждую группу необходимо включить по 70 пациентов.
Пути, по которым изменения четырех указанных факторов влияют на число пациентов, которых необходимо включить в исследование, можно установить по номограмме на следующих простых примерах.

  1. Чем меньше ожидаемая разница между эффективностью двух режимов лечения, тем больше пациентов потребуется. Если разница в примере (1) снижается с 4 до 3, число пациентов, которых необходимо включить в исследование, увеличивается с 24 до 44 в каждой группе.
  2. Чем больше вариабельность измеряемых величин, тем больше потребуется пациентов. Если стандартное отклонение в примере (1) увеличивается с 3,5 до 4, необходимое число пациентов в каждой группе увеличивается с 24 до 32.
  3. Чем меньше уровень ошибки I типа, тем больше пациентов потребуется включать. Если в примере (1) а будет соответствовать 0,01, а не 0,05, то число пациентов в каждой группе увеличивается с 24 до 36.
  4. Чем выше уровень допустимой ошибки типа 2, тем больше пациентов потребуется. Если в примере (1) принимают β равным 0,09 вместо 0,08, то число пациентов в каждой группе увеличивается с 24 до 32.

Разумеется, номограмма может быть также использована и в обратном порядке, например, чтобы вычислить достоверность полученных данных и подтвердить различия.

Если в исследовании определяют пропорцию в изучаемой популяции, а не конкретную величину непрерывной переменной, тогда нет необходимости вычислять стандартную величину отклонения ожидаемого показателя различий и используются другие уравнения и номограммы. Не будем обсуждать их здесь подробно, а лишь дадим пример изучения эффективности нового антидепрессанта. Как правило, эффект на плацебо при депрессии составляет 30% (т. е. 30% пациентов будут себя чувствовать лучше во время исследования). Если эффективность препарата ожидается у 50% испытуемых, то различия будут соответствовать 20%, или 0,2. Если мы установим а = 0,05 и β = 0,9, нам будет необходимо включить по 127 пациентов в каждую группу.
Если мы хотим сравнить новый лекарственный препарат с апробированным препаратом с уровнем эффективности, равным 40%, ожидаемое различие снизится до 0,1 и в исследование потребуется включить минимум по 533 пациента в каждую группу.
Эти цифры в первую очередь подчеркивают, насколько важно тщательно планировать, сколько пациентов необходимо для того, чтобы быть уверенным в возможности получить убедительный результат без вероятности ошибки и, кроме того, насколько трудно проводить строгие клинические испытания. Проблема включения в клинические испытания около 1100 пациентов с депрессией представляется просто громадной. *

* Контрольная группа
Контрольная группа в исследованиях - это группа субъектов, результаты лечения которых используются для сравнения с результатами изучаемых субъектов, т.е. тех, которые получают исследуемый препарат. Существует неправильное представление, что контрольным субъектам обязательно следует назначать плацебо или вообще не лечить, однако на самом деле это не так. Если существуют этические проблемы отмены терапии, контрольные субъекты могут получать терапию, которая заведомо является эффективной и с которой будет сравниваться новое лечение. Такие испытания относятся к «контролируемым испытаниям». Если можно использовать контрольную группу субъектов, которые получают плацебо, исследование называется «плацебо-контролируемым».

Контрольные субъекты используются для устранения влияния естественной вариабельности заболевания, поскольку правильная рандомизация приведет к тому, что вариабельность будет одинаковой в группах контрольных и изучаемых субъектов. Однако даже корректная рандомизация не может гарантировать того, что вероятность различий между группами будет полностью устранена, но чем больше численность группы, тем меньше будет вероятность возникновения таких различий. Важно комплектовать группы в соответствии с конкретными характеристиками (например, возраст, пол) с целью получить сходные исходные параметры для последующего сравнения. Для этого проводится стратификация. Стратификация может проводиться либо перед началом испытаний, либо ретроспективно на стадии анализа результатов.
Если конечный эффект испытаний может быть легко измерен количественно и его можно получить за относительно короткий период времени, тогда вариабельность можно снизить еще больше, используя «перекрестный» метод при планировании исследования. При перекрестных испытаниях двух препаратов субъект принимает один из них в течение первой половины испытаний, а другой в течение второй половины. Субъекты, которые будут принимать вначале то или другое лечение, выбираются наугад так, чтобы половина из них получала лекарство А, а затем Б, в то время как другая будет получать сначала Б, а затем А. Между периодами приема двух препаратов может быть необходим период «вымывания», чтобы избежать перекрывания их эффектов. Перекрестный метод планирования можно использовать, если сравнивается больше двух видов лечения. Однако, если сравнивают несколько вариантов лечения, становится слишком сложно установить порядок их последовательности, как, например, при сопоставлении действия четырех различных методов лечения. В идеале, если используется перекрестная схема, следует изучать эффект каждого лечения во всех мыслимых вариантах, которых существует 24, т. е. АБВГ, АБГВ, АВБГ, АВГБ, АГБВ, АГВБ и т.д. Однако это слишком обременительно и потребует слишком большого числа пациентов. Проблему можно решить на основе метода латинского квадрата. Все варианты лечения пишут в столбик в форме квадрата, в котором код каждого варианта лечения находится только один раз в каждом ряду и в каждой колонке.
Например:

1

А

Б

В

Г

2

В

Г

А

Б

3

Г

В

Б

А

4

Б

А

Г

В

Затем методом случайной выборки включают пациентов в порядке 1, 2, 3 или 4. Результатом такой схемы включения является то, что даже если эффект от лечения А при изучении в группе 1 окажется значительно выше или ниже, чем его эффект в группе 2, то эта достоверная разница не будет влиять на конечное среднее значение результатов. Таким образом, устраняется общая вариабельность между группами.
Иногда естественный исход заболевания может быть точно определен и эффект нового способа лечения можно сравнивать с известным естественным исходом. В этом случае субъекты в контрольной группе называются «историческим контролем». «Исторический контроль» можно использовать, когда естественный исход известен с высокой степенью вероятности, например при высокой степени вероятности летального исхода и когда эффективность лечения очень высока. Поскольку вся контрольная информация для сравнения уже известна до начала исследования, субъектов требуется немного. Однако использование «исторического контроля» сопровождается определенными недостатками. Во-первых, слепой метод невозможен, поскольку все субъекты получают новое лечение. Во-вторых, если природа заболевания изменяется со временем, сравнение может быть некорректным (очевидными примерами служат скарлатина и грипп, или ситуация, когда в период времени между сбором контрольных данных и началом исследования лечения по новому методу происходят изменения в лечении, например в лечении сердечных аритмий после инфаркта миокарда). Это означает, что обстоятельства, при которых такие исследования могут быть проведены и будут с уверенностью давать «чистые» результаты, встречаются очень редко. Они, например, продемонстрированы при лечении долевой пневмонии с использованием пенициллина. Однако иногда такой подход к выбору контроля используется по этическим соображениям. Например, действие цистамина и ацетилцистеина для уменьшения повреждения печени после передозировки парацетамола сравнивали с естественным исходом у пациентов, когда еще не была установлена терапевтическая эффективность этих препаратов. Хотя такие исследования полностью не устраняют сомнения в эффективности предлагаемого лечения, результаты были достаточно хорошими, чтобы оправдать показания для использования ацетилцистеина у определенных пациентов после передозирования парацетамола.

в. Критерий отбора или исключения

Существует несколько факторов, которые влияют на отбор пациентов для включения (или не включения) в испытания.
Определенные группы индивидуумов обычно исключаются из клинических испытаний препарата. Исключение составляют только испытания, предназначенные специально для изучения этих индивидуумов. К ним относятся беременные женщины, дети и пациенты с серьезными заболеваниями. Обычно исключаются пациенты с определенным риском побочных реакций, например больные астмой при испытаниях антагонистов β-адренорецепторов, пациенты с язвенной болезнью при испытаниях нестероидных противовоспалительных препаратов. Стараются избежать также эффекта взаимодействия лекарственных препаратов.
Существуют определенные специфические проблемы при изучении действия лекарственных средств у пожилых пациентов. Испытания препаратов, как правило, проводят на лицах молодого возраста, так как работа с пожилыми пациентами сопряжена с некоторыми трудностями: они менее мобильны и легко путают указания и предметы, могут проявлять отрицательное отношение к лечению и, как правило, принимают другие препараты, так как страдают несколькими заболеваниями. При этом может возникать взаимодействие лекарственных препаратов. Однако именно пожилые люди в основном принимают лекарственные препараты и, следовательно, по возможности не следует исключать их из клинических испытаний. В действительности часто бывает так, что данные пожилых пациентов, представленные отдельно, позволяют лучше и раньше выявить побочное действие, поскольку вероятность того, что оно проявится у них раньше, выше. Важность как можно более раннего изучения действия лекарственных средств у пожилых людей была убедительно представлена в случае нестероидного противовоспалительного препарата беноксапрофена. Только после широкого применения этого средства было обнаружено, что он токсичен для лиц пожилого возраста в дозах, которые относительно безопасны у более молодых.

Этот препарат широко применялся у пожилых  людей до того, как было выявлено его побочное действие. В результате произошло несколько летальных исходов.
Поскольку плохая приверженность к лечению может снижать достоверность результатов исследований, важно попытаться выявить пациентов с плохой приверженностью до рандомизации. Это можно установить в период включения, в течение которого отношение больного к лечению исследуют специально. Тех, кто недостаточно ответственно относится к лечению, следует исключить до рандомизации, что снижает расхождения результатов. Период включения также позволяет пациентам обдумать свое решение об участии в испытаниях.
Всегда важно быть уверенным в диагнозе заболевания перед приглашением субъекта принять участие в испытании. Следует исключить тех больных, которые не соответствуют определенным заранее критериям постановки диагноза. Например, можно определить критерии диагноза инфаркта миокарда на основе наличия типичной картины боли в груди, изменений активности ферментов в плазме и изменений электрокардиограммы. Больных, у которых указанные критерии диагноза не соответствуют заранее определенным критериям, не следует приглашать для участия в испытаниях, например, нового тромболитического препарата.

г.  Характер заболевания

Выбор субъектов для испытаний может зависеть от характера их заболевания.

Тяжесть

Клиническая ценность лечения умеренной и тяжелой гипертензии была демонстрирована в ранних испытаниях. Недавние широкомасштабные исследования мягкой гипертензии также продемонстрировали эффективность лечения, но коэффициент соотношения выгода/риск все еще достоверно не установлен. Следовательно, в любых испытаниях нового антигипертензивного препарата, тяжесть гипертензии является важным фактором в отборе пациентов.

Продолжительность

Если заболевание носит характер самоограничивающегося процесса, следует выбирать пациентов, у которых течение болезни более продолжительное. Например, антидиарейный препарат лучше изучать в группе пациентов с длительно протекающей диареей, чтобы избежать проблемы быстрого самопроизвольного купирования острого диарейного заболевания.

Рефрактерность к другим лекарственным средствам

Если риск лечения представляется существенным, и тем не менее лечение требуется, можно включить в исследование только тех пациентов, у которых другое лечение неэффективно. Примерами являются применение каптоприла на первых этапах лечения тяжелой, рефрактерной гипертензии или бромокриптина у пациентов с болезнью Паркинсона, реакция на L-дофа у которых была недостаточной.

д.       Стационарные и амбулаторные больные

Некоторые заболевания могут быть изучены только в условиях госпитализации пациентов (например, предотвращение мозгового артериального сосудистого спазма после субарахноидального кровоизлияния), в то же время другие заболевания лечат только амбулаторно (например, лечение диабета пероральными гипогликемическими средствами). Выбор группы больных всегда должен быть заранее определен.

е.       Возраст и пол

Следует учитывать различия в фармакодоступности препаратов в разных половых и возрастных группах. По возможности вначале лучше установить эффективность лечения у взрослых больных, затем у детей старшего возраста и лишь после этого приступать к изучению действия препарата у детей младшей возрастной группы. Это, разумеется, не относится к лечению заболеваний, которые развиваются только у очень маленьких детей (например, респираторный дистресс-синдром).

ж.      Раса

Иногда генетические факторы могут изменять природу заболевания, характер ответа на лечение или вероятность развития побочных реакций.

з.       Осложнения заболевания или ухудшение состояния пациента в результате приема лекарственных препаратов

Как было описано выше, эти факторы, как правило, ведут к исключению пациентов из испытаний.



 
« Протоколы лечения новорожденных с дистрессреспираторным синдромом   Рекомендации по ведению пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST »