Начало >> Статьи >> Литература >> Разработка и внедрение лекарственных средств

Использование препаратов, анализ результатов - Разработка и внедрение лекарственных средств

Оглавление
Разработка и внедрение лекарственных средств
Создание препарата
Постмаркетинговое наблюдение и реклама
Административные органы
Цена препарата
Клинические испытания
Базовое планирование испытаний
Субъекты испытаний
Использование препаратов, анализ результатов
Этические проблемы

Использование препаратов

а.       Режимы дозирования

Все варианты рутинного дозирования следует тщательно рассмотреть: форму дозирования, дозу, частоту и время применения препаратов и общую продолжительность лечения. Все это должно быть определено до начала проведения клинических испытаний, чтобы получить лучший из возможных эффектов, используя имеющийся запас информации.

б.       Периоды включения и вымывания

Иногда при формировании группы испытуемых важно иметь определенный период включения, т. е. некоторое время после принятия решения о том, что субъект может быть включен в испытания, но до фактического формального начала лечения. Например, можно провести ряд измерений перед испытаниями, чтобы убедиться в их воспроизводимости. Период включения может также быть использован при заболеваниях, для которых характерно спонтанное изменение симптомов и регистрируемых показателей, например кровяное давление у субъекта с гипертензией может нормализоваться в течение нескольких недель простого наблюдения и повторных измерений. Важность наблюдения в период включения для оценки отношения к лечению было упомянуто выше.
Термин «вымывание» применим к лекарственным препаратам. Фаза вымывания может быть необходимой в конце одного из периодов лечения при перекрестном методе, чтобы исключить влияние предыдущего лечения на эффективность последующего. Например, если применяли препарат с длительным периодом полувыведения, необходимо сделать перерыв в несколько дней или недель (четыре или пять периодов полувыведения) между двумя методами лечения, чтобы полностью устранить вероятность присутствия эффекта от первого вследствие задержки препарата в организме.

в.       Отношение к лечению

Методы, используемые для оценки отношения пациента к лечению, описаны в другой статье. Следует внимательно выбирать лучший метод для каждого конкретного случая.

г.       Другая терапия

Проблема исключения взаимодействия препаратов была упомянута выше, однако необходимо учитывать, что пациенту во время испытаний может потребоваться прием и другого препарата, поэтому по возможности следует контролировать прописываемые ему средства. Если терапия является комбинированной, этот фактор следует учитывать при стратификации (например, отдельно рандомизируют всех пациентов, принимающих тиазидные диуретики).

Анализ и интерпретация результатов

Существует комплекс факторов, относительно которых необходимо сделать лишь несколько уточнений.

а.       Выбор статистических тестов

Очень часто для анализа данных используются неправильно избранные тесты, такие как параметрический тест (например, t-тест Стьюдента) для оценки прерывистых данных (например, обычная шкала) или t-тест для сравнения рядов данных с различным уровнем вариабельности. Существует много различных вариантов статистического анализа, поэтому еще на ранних стадиях планирования испытаний (а не после того, как испытания уже начались) следует проконсультироваться со статистиком по разработке плана испытаний и их последующего анализа. К консультации со статистиком необходимо хорошо подготовиться. Он захочет узнать, что Вы хотите изучить, каков Ваш предполагаемый план и, кроме всего прочего, каковы будут вероятные цифры; сколько пациентов Вы сможете включить в исследование и какова эффективность терапии каждого средства по предварительному мнению.

б.  Предварительные гипотезы

Перед началом испытаний необходимо сформулировать определенную гипотезу. Когда испытания закончатся, данные будут проверяться в соответствии с этой гипотезой. Однако во время анализа данных часто возникают и другие вопросы, не основанные на сформулированной ранее гипотезе a priori.
Если возникает много таких вопросов и они затем проверяются, тогда время от времени неожиданно обнаруживается статистически значимая разница. Это происходит потому, что чем больше статистических тестов производится, тем выше вероятность того, что по меньшей мере один из них позволит выявить статистически достоверное различие в сравниваемых рядах. Кроме того, если проведено сто сравнений, то по меньшей мере пять будут статистически значимыми с 5% уровнем достоверности, даже если реальной разницы нет. Если гипотезы для проверки не были сформулированы a. priori (т. е. перед началом изучений), тогда тестировать результаты придется более грубо. Например, если анализировались данные в пяти различных подгруппах (например, мужчины в сравнении с женщинами, больные в возрасте старше 60 лет в сравнении с больными моложе 60 лет), обосновано снизить допустимый уровень а с 0,05 до 0,01. Затем необходимо приготовиться принять гипотезу на уровне достоверности не более 1%. Методы интерпретации результатов многочисленных статистических тестов уже разработаны и необходимо выбрать только статистический подход. Однако при таких обстоятельствах следует проявить гибкость в отношении посторонней интерпретации данных, поскольку всегда есть вероятность, что вследствие излишней ригидности была отвергнута правильная гипотеза. Следовательно, всегда необходимо быть готовым к проведению других испытаний, специально предназначенных для подтверждения новых гипотез, которые выработаны на основе видимых значимых различий, появляющихся при многочисленных сравнениях.

в.  Исключения из анализа

Если индивидуум был рандомизирован в группу лечения в исследовании, то даже если он не закончил лечение по какой-либо причине, его данные должны быть проанализированы, как если бы он продолжил лечение, которое ему было назначено. Это необходимо, поскольку никто не может гарантировать, что причины невыполнения взятых обязательств не были одинаковыми в различных группах лечения и, следовательно, при анализе только оставшихся данных может возникнуть необъективность. Это так называемый подход намерения лечиться. К сожалению, этот подход снижает силу достоверности исследований, поскольку при этом неизбежно включение в анализ леченых субъектов, которые не закончили лечение. Однако это цена, которую необходимо платить, чтобы избежать необъективности.
Изредка может оказаться необходимым исключить пациента из анализа, если после рандомизации обнаруживается, что были грубо нарушены критерии включения. При таких обстоятельствах может быть необходима дополнительная тщательная оценка для того, чтобы решить, каков уровень нарушения критериев включения и оправдано ли исключение из анализа и, если имеются какие-либо сомнения, данные должны быть включены. Когда публикуются результаты испытаний, все такие исключения и их исход должны быть представлены. На рис.2 отражен простой метод представления данных клинических испытаний, включая исход у субъектов, которые были исключены из исследования.

г.  Промежуточный анализ

Иногда желателен промежуточный анализ данных по мере их накопления, однако необходима большая осторожность при проведении такого анализа. Главная цель промежуточного анализа-выявить любое полезное или вредное действие лечения как можно быстрее, чтобы если возникнут соответствующие показания, испытания могли быть остановлены. Таким способом можно снизить как число включенных больных, так и риск развития побочного действия. Однако следует помнить, что полезное действие может появляться одновременно с побочным и необязательно должно быть зарегистрировано по результатам конечного анализа. По этой причине важно, чтобы критерии преждевременной остановки испытаний в связи с очевидным при промежуточном анализе полезным действием были более жесткими, чем критерий, допускающий такой вывод по завершении испытания полностью. С другой стороны, появление очевидного побочного действия во время испытаний может быть причиной их преждевременной остановки. Важность анализа данных, полученных у лиц пожилого возраста отдельно от таковых, полученных у лиц более молодого возраста, была упомянута выше.

метод представления суммарных результатов клинических испытаний
Рис. 2. Диаграммный метод представления суммарных результатов клинических испытаний.
Справа показан пример использования этого метода.  

Существует определенная форма промежуточного анализа, так называемый последовательный анализ, при котором анализируются результаты для каждого субъекта по мере продолжения испытания. Когда становится очевидным (имеются специальные статистические тесты), что между видами лечения либо есть разница, либо ее нет, испытания останавливаются. Последовательный анализ имеет преимущества, снижая необходимое число изучаемых субъектов, но он имеет и недостатки. Так, при таком методе легко упустить небольшую разницу, а когда она зарегистрирована, ее значимость может быть переоценена. Последовательный анализ следует применять в особых случаях, в частности, когда полагают, что большую разницу в эффекте можно получить за короткий промежуток времени.

д.  Статистическая достоверность против клинической

При клинических испытаниях может быть установлено, что, несмотря на то, что действие препарата статистически выше, чем плацебо или стандартное лечение, клинически оно мало или незначимо. Например, было установлено, что парацетамол усиливает действие варфарина, статистически достоверно удлиняя время свертывания на 1-2 с. Однако это действие не имеет практической значимости. Этот подход важно иметь в виду при оценке практической значимости результатов любого клинического исследования.

е.       Экстраполяция

Клинические испытания часто проводятся на тщательно отобранной популяции в специфических контролируемых условиях. Не имеет значения, что возможен иной результат, если исследование будет проводиться на менее тщательно отобранной популяции, как это наблюдается в широкой клинической практике. Следовательно, необходимо быть осторожным при экстраполяции результатов, полученных в небольшой, избранной группе, на большие популяции.



 
« Протоколы лечения новорожденных с дистрессреспираторным синдромом   Рекомендации по ведению пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST »