Начало >> Статьи >> Литература >> Разработка и внедрение лекарственных средств

Разработка и внедрение лекарственных средств

Оглавление
Разработка и внедрение лекарственных средств
Создание препарата
Постмаркетинговое наблюдение и реклама
Административные органы
Цена препарата
Клинические испытания
Базовое планирование испытаний
Субъекты испытаний
Использование препаратов, анализ результатов
Этические проблемы

Разработка лекарственных средств и их внедрение: фармацевтическая промышленность и контрольноразрешительная государственная система

Почти все препараты, упомянутые в этой статье, были синтезированы и разработаны фармацевтическими компаниями. Работа врачей и судьба пациентов зависят от высоких и предсказуемых стандартов качества лекарственных средств и от соответствующей высокоэтической оценки безопасности и эффективности препаратов, а также от стандартов фармацевтической индустрии, касающихся разработки новых препаратов, которые обычно находятся на высоком уровне и регулируются законом.

Разработка новых препаратов

Открытие и разработка новых препаратов осуществляется несколькими путями.

Как результат совершенствования лекарственных препаратов из растительных источников или традиционных лекарств

Многие растения и травы содержат вещества, обладающие полезными фармакологическими свойствами, причем постоянно открываются новые. Известными примерами служат выделение морфина из опиумного мака (Papaver somniferum) с последующим синтезом близких анальгетиков; выделение атропина из белладонны обыкновенной (Atropa belladonna) с последующим созданием близких препаратов и выделение дигоксина и дигитоксина из наперстянки (Digitalis lanate и Digitalis purpurea соответственно).

Как результат изучения эндогенных веществ в экспериментах на животных

Инсулин был идентифицирован на основе изучения функции поджелудочной железы у собак. Антикоагуляционное действие яда малайской гадюки привело к идентификации антикоагулянта анкрода. Было установлено, что многочисленные токсины животных и растений являются модуляторами действия многих эндогенных рецепторов и ионных каналов человека. Это было важно для установления механизмов действия лекарств, хотя сами они и не использовались в терапевтических целях. Такими веществами являются тетродоксин (который закрывает натриевые каналы) и батрахотоксин (который закрывает калиевые каналы).

Серендипитность

Термин «серендипитность» был придуман Горацием Вальполом (Horace Walpole) в сказке «Три принцессы Серендипи», которые, как он говорил, «часто делали открытия, случайно и проницательно, вещей, которых они не искали». В эту категорию открытий входит открытие Александра Флеминга (Alexander Fleming) относительно действия плесени Penicillium на рост бактерий, хотя его заключения по этому наблюдению имели дальнейшие последствия и заинтересовали других исследователей.

Экстракция и выделение пенициллина, произведенная 14 годами позже Флореем (Florey), Чейном (Chain) и Хитли (Heatley), является превосходным примером использования достижений науки.
Другим примером серендипитности является открытие терапевтической пользы на основе побочного действия препарата, т.е. действия, которое изначально не предназначалось в качестве терапевтического. Клофелин первоначально предназначался в качестве назального противоотечного средства, а затем было обнаружено, что он снижает кровяное давление. Гипогликемическое действие сульфаниламидов у пациентов с брюшным тифом привело к разработке структурно близкой сульфонилмочевины для применения в качестве перорального гипогликемического препарата. Наблюдение, что изониазид повышает настроение пациентов при лечении туберкулеза, привело к созданию ингибитора моноаминоксидазы, ипрониазида, действующего как антидепрессант.
Иногда к счастливым открытиям приводят ошибки. В начале 40-х годов Нана Швартц (Nana Svarts) в Швеции решила, что ревматоидный артрит, который, как тогда полагали, был инфекционным заболеванием, реагировал на молекулы, содержащие сульфаниламид, действующий на возбудителя инфекции, и на салицилаты как на противовоспалительное средство. В связи с этим она синтезировала новую молекулу, сульфасалазин, из сульфапиридина и 5-аминосалициловой кислоты (теперь называется месалазии). Однако было обнаружено, что этот препарат не помогает больным с ревматоидным артритом. При назначении препарата пациентам с ревматоидным типом артропатии, сочетающейся иногда с язвенным колитом, было замечено, что он оказывает терапевтическое действие при язвенном колите. Дальнейшее изучение сульфасалазина привело к созданию других безопасных лекарств. Колесо свершило полный оборот и в настоящее время сульфасалазин используется при лечении больных с ревматоидным артритом.

Метаболиты существующих препаратов

Иногда активные метаболиты лекарственных препаратов имеют терапевтические преимущества по сравнению с исходным средством. Например, парацетамол - это основной метаболит фенацетина. Он эффективен как анальгетик, но не вызывает повреждения почек. Бензодиазепин хлордиазепоксид метаболизируется до других активных бензодиазепинов (например, оксазепам) с менее продолжительным действием по сравнению с самим хлордиазепоксидом. Основной метаболит новокаинамида, N-ацетилпрокаинамид (ацекаинид), является эффективным антиаритмическим препаратом и не вызывает волчаночноподобный синдром, который возникает при приеме новокаинамида. Сульфасалазин метаболизируется в толстом кишечнике до сульфапиридина и 5-аминосалициловой кислоты (месалазина). Сульфапиридин обусловливает побочное действие, связанное с сульфасалазином, а месалазин - это терапевтически активный ингредиент. Месалазин в настоящее время используется при лечении больных с язвенным колитом. Наблюдение о том, что морфин, который в основном метаболизируется и тем не менее действие которого усиливается при почечной недостаточности, получило объяснение благодаря открытию активного метаболита, морфин-6-глюкуронида, который накапливается при понижении функции почек и который в настоящее время изучается как наркотический анальгетик.

Эмпирическая химия, объединенная с прикладной фармакологией

В настоящее время это наиболее продуктивный процесс открытий. Берут активную молекулу и химически изменяют ее на основе известных зависимостей между структурой и активностью либо на основе интуитивного предчувствия или поиска. Затем тестируют фармакологическую активность нового вещества путем оценки в определенном количестве обоснованно выбранных фармакологических скрининг-тестов. Если выявляется определенная активность, вещество исследуется на животных, а затем, возможно, на человеке. Последующее преобразование молекулы может сопровождаться получением лучшего вещества. Тысячи соединений синтезируются и проверяются ради одного, которое проявляет новые, ценные клинические свойства.

Рациональное построение молекулы

Это принцип открытия препаратов в будущем. Например, развитие L-дофа (леводопа) и ингибиторов периферической дофа-декарбоксилазы в лечении болезни Паркинсона. Последовательность была следующей.

  1. Открытие дофамина (допамин) в мозге и предположение, что он является нейромедиатором (1957) (путь синтеза был уже известен).
  2. Локализация дофамина в базальном ганглии (1958).
  3. Открытие того факта, что резерпин, который, как уже было известно, вызывает симптомы болезни Паркинсона, истощает запасы дофамина в мозге у животных (1958).
  4. Открытие того, что при болезни Паркинсона в мозге выявляется дефицит дофамина (1960).
  5. Применение предшественника дофамина, L-дофа, у пациентов с болезнью Паркинсона вначале в слишком маленьких дозах (1962), а затем в терапевтических дозах (1967).
  6. Установление, что большинство побочных эффектов L-дофа обусловлено его декарбоксилированием в периферических тканях до дофамина.
  7. Использование (1967) ингибиторов периферической дофа-декарбоксилазы, которые не проникают в мозг и, таким образом, уменьшая периферическое побочное действие дофамина, позволяют использовать низкие дозы, обеспечивающие то же самое действие на мозг, что и высокие дозы, но без использования ингибитора.

Этот пример подчеркивает важность понимания патофизиологии заболевания для разработки соответствующей стратегии по его лечению.
Понимание взаимодействий препарата с рецептором привело к синтезу специфических агонистов и антагонистов рецепторов на основе изменения структур известных агонистов. Некоторые из таких веществ служат ценным инструментом в исследовании функций рецепторов, а некоторые из них имеют терапевтическое применение. Хорошо известными примерами являются β-блокаторы, созданные на основе структуры агониста β-адренорецепторов изопреналина, и антагонисты Н2-рецепторов гистамина, близкие по структуре к гистамину.
В последнее время развитие компьютерной технологии позволяет создавать новые вещества на основе изучения трехмерных пространственных структур существующих веществ, и эта техника, дополненная уже известными сведениями о трехмерных пространственных структурах рецепторов препаратов и комплексов препарата-лиганда с рецептором совместно с современной биохимической и молекулярной биологической технологией, обещает обеспечить высокоэффективный метод разработки новых веществ в будущем.



 
« Протоколы лечения новорожденных с дистрессреспираторным синдромом   Рекомендации по ведению пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST »