Начало >> Статьи >> Лечение гипотиреоза

Лечение гипотиреоза

О.М. Белецкая

Наиболее надежным методом лечения гипотиреоза остается заместительная терапия ТГ. Эффективность этого по своей сути «протезирования» функции щитовидной железы зависит от того, насколько введение экзогенных гормонов приближается к характеру деятельности эндокринного органа.

Заместительная терапия гипотиреоза проводится уже около 100 лет. До 60-х годов с этой целью использовался лишь тиреоидин (1 таблетка содержит 0,1 или 0,05 г высушенного экстракта щитовидной железы), в котором Т3 и Т4 находится в соотношении 1:2-3. По активности 0,1 г тиреоидина соответствует примерно 100 мкг L-тироксина (L-T4). Лечение тиреоидином начиналось с «максимально переносимых» доз в течение 1 месяца, а затем назначалась только поддерживающая дозировка (Дп) 0,1-0,2 г/сутки. Часто в начале лечения возникало нежелательное нервное возбуждение, усиление стенокардии, появление медикаментозного гипертиреоза, хотя, гипотиреоидные трофические изменения тканей еще не исчезали. Для повышения эффективности гормонального лечения пробовали соблюдать 1-2-х дневные перерывы после 4—5-ти дневного приема препарата, назначать двойную суточную дозу через день или семикратную - 1 раз в неделю, надеясь повысить чувствительность периферических тканей к ТГ и щитовидной железы к ТТГ. Однако эмпирическое лечение больных в большинстве случаев не приводило к полной и стабильной компенсации тиреоидной недостаточности. Нередко наличие отечного синдрома служило поводом для дополнительного систематического назначения мочегонных средств.
С появлением в 60-х годах синтетического Т3 (1 таблетка содержит 20 или 50 мкг) появилась надежда на возможность улучшения эффективности лечения гипотиреоза (благодаря высокой биологической активности препарата), в том числе предполагали уменьшение опасности дисадаптации больных в связи с небольшим периодом полувыведения Т3 (около 24 часов). Тем не менее, назначение Т3 по прежней методике, напротив, привело к учащению стенокардии и даже инфарктов миокарда, особенно в начальном периоде терапии. В связи с этим повысилось внимание к осложнениям заместительной терапии гипотиреоза, что повлекло за собой изменение тактики от «ударных» доз в начале лечения перешли к «малым» (заведомо меньшим, чем Дп) с постепенным их увеличением до исчезновения признаков тиреоидной недостаточности. Чем дольше больной не получал лечения и чем он был старше, тем с меньших доз начинался прием ТГ и медленнее происходило их увеличение, в результате чего полная компенсация гипотиреоза могла возникать не раньше, чем через 3-4 месяца от начала применения ТГ. Для повышения толерантности заместительной терапии дополнительно назначали бета-адреноблокаторы. Но даже при очень осторожной методике монотерапия Т3 не нашла распространения, так как при длительном применении этого препарата большинство больных испытывают боли в области сердца в покое и при физической нагрузке. Отсюда возникло мнение, что у пожилых больных при наличии стенокардии следует сохранять субкомпенсированное состояние гипотиреоза.

Внедрение в практику в 70-х годах комбинированных препаратов Т3 и Т4 тиреотома (1 таблетка содержит Т3 - 10 мкг, Т4 - 40 мкг), тиреокомба (1 таблетка содержит Т3- 10 мкг, Т4- 70 мкг, К1 - 150 мкг) и другое также не позволило добиться у больных гипотиреозом достаточно высокой толерантности к заместительной терапии. Выяснилось, что при назначении Т3 или комбинированных тиреоидных препаратов у больных значительно увеличивается уровень Т3 в крови, а также коэффициенты Т3/Т4 и Т3/обр.Т3 даже при приеме тиреокомба, содержащего Т3 и Т4 в физиологическом соотношении (1:7). Этот факт объясняется защитным уменьшением общего объема распределения Т3.
Когда было установлено, что основное количество Т3 и обр.Т3 в организме образуется путем конверсии Т4 в периферических тканях под влиянием гибкой регуляции, вытекающей из физиологических условий, синтетический L-T4 (1 таблетка содержит 25 или 100 мкг) стал препаратом выбора при лечении гипотиреоза различной этиологии. Широкое использование L-T4 в течение последних 2,0 лет показало хорошую переносимость препарата, что позволяет полностью компенсировать гипотиреоз даже у больных с ишемической болезнью сердца в пожилом возрасте.

Биодоступность L-T , принятого натощак за 1-2 часа до еды, составляет 60-80%. Всасывание препарата уменьшается при приеме после еды (на 10-50%) или высоких доз (свыше 300 мкг). Общий объем распределения Т4 в большой степени зависит от массы тела, но в среднем составляет 10 л. После однократного приема L-T4 максимальный уровень в крови Т4, Т3 и обр.Т, с переходом в плато достигается через 4-6 часов. В соответствии с вышеуказанными параметрами фармакокинетики содержание Т4
в 1 л крови увеличивается на 6-10% от принятой дозы L-T4 . Нами было установлено, что в начальном периоде заместительной терапии L-T4 увеличен общий клиренс этого гормона за счет сдвига его конверсии в сторону обр.Т3 - более быстрого пути метаболизма Т4. Увеличение скорости элиминации Т4 находится в прямой корреляции со степенью тиреоидной недостаточности. Поскольку активация                                  5-монодейодирования способствует не только образованию обр.Т3, но метаболизму Т3, одновременно с ростом уровня обр. Т, увеличивается клиренс Т3. При этом коэффициенты Т,/Т4 и Т3/обр.Т3 становятся пониженными. Таким образом, характер метаболизма ТГ в начальном периоде заместительной терапии гипотиреоза соответствует «синдрому низкого Т3 с увеличенным клиренсом», приспособительное значение которого можно связать с необходимостью усиления мобилизации питательных веществ как базиса для реализации физиологических эффектов Т3 (предполагается важная роль обр. Т3 в мобилизации жирных кислот). Так же как и при всех состояниях, сопровождающихся синдромом низкого Т3, в данном случае преобладают катаболические процессы, что подтверждается продолжением отрицательной динамики веса больных после исчезновения отеков. В отличие от препаратов, содержащих Т3, при приеме L-T4 концентрация Т3 в крови больных гипотиреозом достигает нормы лишь через 3-4 недели после нормализации уровня ТТГ и достижения необходимой для компенсации тиреоидной недостаточности концентрации Т4. Этими обстоятельствами можно объяснить более высокую толерантность больных к заместительной терапии L-T4. Исходя из данных позиций становится также ясным, что применение Т3 или комбинированных тиреоидных препаратов с высоким содержанием Т3 при гипотиреозе создает неблагоприятные взаимоотношения между гормональным статусом и метаболизмом, обуславливая пониженную толерантность к данным препаратам.

Поскольку L-T4 имеет длительный период полураспада (в норме около 7 суток, в начальном периоде заместительной терапии гипотиреоза - на 10-30% короче) его суточную дозу удобно принимать однократно утром натощак не менее как за 1 час до еды. Кроме того, утренний прием L-T4 обеспечивает физиологический суточный ритм колебания концентрации Т4 в крови, максимальное значение которой отмечается между 9 и 12 часами.

По нашим данным редукция симптоматики гипотиреоза становится заметной спустя сутки после однократного приема L-T4 и нарастает к 4 дню, затем снова усиливаются признаки тиреоидной недостаточности.
Уровень ТТГ в крови нормализуется примерно через 1 сутки после того, как концентрация Т4 достигла или превысила верхнюю границу нормы.

 Многолетним опытом применения L-T4 установлено, что для устойчивой компенсации гипотиреоза необходимо создавать концентрацию Т4 в крови в пределах 120-160 нмоль/л, так как при нормотироксинемии сохраняется увеличенным уровень ТТГ и клинические признаки тиреоидной недостаточности. Избыток циркулирующего Т4 при лечении гипотиреоза L-T4 можно рассматривать как депо прогормона, потребность в котором необходима в связи с увеличением клиренса ТГ при ряде физиологических и сопутствующих патологических состояний.

С самого начала назначение L-T4 проводилось по методике медленной компенсации гипотиреоза начиная с 25-50 мкг/сутки, увеличивая дозу через каждые 2 недели на 25-50 мкг, доводя ее до оптимальной (100-200 кг/сутки) в течение 4-6 недель. Медленное насыщение ТГ больных гапотиреозом с помощью L-T4 широко практикуется и в настоящее время. У лиц пожилого возраста с ишемической болезнью сердца - начинают с 12,5-25 мкг L-T4, а период перехода к оптимальной дозировке для постоянного лечения у них составляет 4-6 месяцев. Данная тактика может быть оправдана в связи со сложностью эмпирического выбора адекватных дозировок
L-T4.

Имеется практика компенсации дефицита ТГ в организме в случаях выявления гипотиреоза у беременных женщин или при гипотиреоидной коме однократной внутривенной инъекцией 500 мкг L—Т4 с последующей поддерживающей терапией. Сообщается о хорошей переносимости данного метода лечения у беременных женщин (Н. - Hoffet al., 1982).

С целью оптимизации заместительной терапии мы изучали фармакокинетику L-T4, у больных гипотиреозом и по известным формулам (Л.E. Холодов, В.П. Яковлев, 1985) вычисляли индивидуальные дозы начальную (Дн) (количество L-Т4, необходимое для достижения эффективной концентрации Т4 в крови - 70 нмоль/л Дп должен находиться в пределах 140-160 нмоль/л). С точки зрения «протезирования» Дн соответствует дефициту общего пула Т4, а Дп - недостатку суточной секреции Т4 щитовидной железой.
Далее был проведен регрессионный анализ, в котором рассматривалась зависимость Дн и Дп от исходной концентрации Т в крови и массы тела больных, в результате чего были получены удобные для работы эмпирические формулы:
Дн=10*М-100*а       [1]       
где М - масса тела больных в кг,
а - диапазон концентрации Т4 в крови
а = 1 при Со < 10 нмоль/л
а = 2 при 10 < Со < 20 нмоль/л
а = 3 при 20 < Со < 30 нмоль/л
а = 4 при 30 < Со < 40 нмоль/л
а = 5 при 40 < Со < 50 нмоль/л
а = 6 при 50 < Со < 60 нмоль/л
где Со - исходная концентрация Т4 в крови.

Надо иметь ввиду, что а =1 и а = 6 могут быть корректированы при М > 115 кг вместо а = 1 для расчета надо использовать а = 2, а при М < 80 кг вместо а = 6 - надо брать а = 5
Дп = 4 • М - 50 • а    [2]

Применение данных эмпирических формул, выведенных на основании корреляции фармакокинетических параметров с исходной концентрацией в крови Т4 и массой тела больных, позволяет находить индивидуальную дозировку L-T4, не прибегая к фармакокинетическому исследованию. При отсутствии данных об исходной концентрации Т4 в крови коэффициент а можно определить приблизительно, исходя из выраженности общей симптоматики гипотиреоза. Характер редукции признаков заболевания после приема Дн позволяет уточнить дозировку L-T4.

Эмпирически нами было установлено, что Дн L-T4 рационально разделить на 3-7 частей и назначать ежедневно по 1 части вместе с Дп в течение 3-7 дней. Если суммарная суточная доза превышает 250-300 мкг, ее надо назначать в 2 приема утром и в обед (в соотношении соответственно 21). Затем продолжается прием только Дп. Спустя 3—4 недели от начала лечения общий клиренс ТГ нормализуется и поэтому потребность в L-Т4 уменьшается. В это время рекомендуется повторное исследование содержания ТГ и ТТГ в крови. А у больных тяжелой формой гипотиреоза с массой тела не более 80 кг и у лиц со средней тяжестью тиреоидной недостаточности, но с массой тела более 90 кг, надо уменьшать дозу L—Т4 на 25 мкг и повторное гормональное исследование производить через 2 недели после коррекции дозировки. Если у больных тяжелым гипотиреозом масса тела превышает 90 кг, то поддерживающую дозу надо снижать на 50 мкг. Дозу L-T4 можно считать оптимальной для постоянного применения, если при повторном исследовании концентрация Т4 в крови окажется в диапазоне 120-160 нмоль/л, а уровни Т3 и ТТГ - в пределах нормы или будут субнормальными.

Что касается фармакодинамики L-T4, то редукция симптоматики гипотиреоза отмечается примерно через 1 сутки от начала лечения и характеризуется
быстрым уменьшением отеков и массы тела, увеличением диуреза и улучшением артикуляции речи. Кроме того, уменьшается сонливость, заметно улучшается настроение, повышается психомоторная активность. У части больных нормализуется артериальное давление.

Обращает внимание, что через сутки после полной компенсации дефицита общего пула Т4 (окончания приема Дн) нормализуется концентрация в крови ТТГ и общего холестерина, но из клинической симптоматики полностью исчезают только мукоидные отеки и чувство зябкости (признаки напряжения терморегуляции). Отсутствие отеков наглядно демонстрируется на тыльных поверхностях кистей и стоп, где ставшая тоньше кожа легко берется в складку и скользит но плотной поверхности сухожилий и костно-мышечного аппарата. Эти признаки или часть из них (например, отсутствие отеков и зябкости) можно использовать в практике для контроля за адекватностью дозировки      L—Т4, что зависит от правильного выбора коэффициента а.

Пример. У больного с массой тела 90 кг исходя из клинической симптоматики гипотиреоза а ~3. Тогда Дн ~ 600 мкг, а Дп ~ 200 мкг. Если больной в течение 6 дней будет принимать L—Т4 утром по 200 мкг и в обед по 100 мкг, тогда при правильном расчете на 7 сутки у него должны исчезнуть отеки, зябкость, нормализоваться концентрация в крови ТТГ и общего холестерина. Допустим, что при данном режиме лечения обнаружилось исчезновение отеков и зябкости уже на 5 сутки, тогда можно считать, что принятое количество L-T4 за 4 дня привело к полному замещению дефицита Т4. Желательно клинические данные подтвердить лабораторными исследованиями (общего холестерина, Т , ТТГ). В этом случае с 5 дня лечение надо продолжать только Дп, которая, как выяснилось, должна быть меньше, около 2/3 от предварительного расчета, поскольку общее количество L-T4, необходимое для компенсации дефицита Т4 в организме, составило 2/3 от предполагаемого.

Несмотря на достигнутую нормализацию уровня ТТГ и общего холестерина в крови, а также ликвидацию симптомов, связанных с механизмами терморегуляции, после достаточного насыщения организма Т4 еще примерно в течение 1 недели сохраняются в прежнем состоянии признаки трофических расстройств кожи и ее придатков (выпадение волос может даже усилиться), нарушение функционального состояния сердечно-сосудистой и пищеварительной систем, сохраняется пониженным уровень Т3 в крови и преобладает катаболизм в обмене веществ.
Полное восстановление гормонального статуса, метаболизма, функционального состояния органов и систем наблюдается спустя примерно 1 месяц от начала лечения L-T, по данной методике. Так как исчезновение трофических нарушений кожи начинается с области головы и заканчивается в области стоп, то ликвидация гиперкератоза и сухости кожных покровов дистальных отделов конечностей совпадает с реабилитацией организма в целом.

Положительная динамика данных электрокардиограммы (нормализация числа сердечных сокращений, электрической активности, сегмента ST и зубца Т) наиболее часто происходит через 2-3 недели от начала лечения. В это же время при адекватной дозировке Ь-Т4 отмечается приближение к норме показателей центральной гемодинамики, однако еще сохраняется гипокинетический тип кровообращения. Полное восстановление центральной гемодинамики и фазовой структуры систолы желудочков сердца отмечается не раньше, чем после 4—5 недельного периода лечения.

При гипотиреозе информативность показателей центральной гемодинамики более высокая, чем фазовой структуры систолы левого желудочка сердца, поскольку эукинетический тип кровообращения через 1 месяц от начала лечения регистрируется, как правило, у всех больных без выраженных сопутствующих заболеваний сердечно-сосудистой системы, в то время как некоторое удлинение фазы изометрического сокращения миокарда остается у значительной части больных с легким и латентным течением сопутствующей патологии. Сердечный индекс при гипотиреозе претерпевает наибольшее отклонение от нормы по сравнению с другими параметрами центральной гемодинамики. Поэтому его полезно учитывать наряду с клинической симптоматикой и гормональным статусом через месяц от начала лечения, а также в более поздние сроки - для контроля за стабильностью медикаментозной компенсации гипотиреоза. Под влиянием терапии L-T4 гиперкинетический тип кровообращения у больных с гипотиреозом выявляется при увеличении концентрации Т4 в крови более 180 нмоль/л, а явления медикаментозного гипертиреоза в виде тахикардии, потливости, тремора и т.д. - при уровне тироксинемии выше 250 нмоль/л.

Таким образом, применение данной методики назначения L-T4 при гипотиреозе (только первичном) позволяет в наиболее короткие сроки достигать компенсации гипотиреоза, избегая передозировки и связанных с ней явлений дисадаптации. Толерантность к начальной дозе L-T4 у бывших под нашим наблюдением больных (более 50 человек) была вполне удовлетворительной. Дополнительное применение анаприлина потребовалось только в двух случаях, но поводу возобновившихся                     симпато-адреналовых кризов. И все же, надо соблюдать осторожность в течение 1-й недели лечения у пожилых больных, бывших длительное время без лечения, у лиц с ишемической болезнью сердца, при наличии в анамнезе тиреотоксикоза, диэнцефалопатии (особенно протекающей с симпато-адреналовыми кризами), а также сопутствующих заболеваний, течение которых может обостряться в начале заместительного лечения. В некоторых случаях надо предварительно определять чувствительность больных к L-T4, назначая несколько дней малые дозы препарата.

Кроме бета-адреноблокаторов в начальном периоде терапии гипотиреоза рекомендуются препараты витаминов, аминокислот, калия, желудочного сока, желчи, ферментов поджелудочной железы, потребность в которых увеличивается в связи с активацией общего метаболизма. Избегая полипрагмазии, назначают 1-2 препарата в зависимости от особенностей течения гипотиреоза.

В дальнейшем контроль за стабильностью медикаментозной компенсации тиреоидной недостаточности необходим не реже 4 раз в году (предпочтительнее в начале каждого сезона). Изменение потребности в экзогенных ТГ может быть обусловлено 1 - разницей между средней зимней и летней температурой воздуха, если она превышает 25 °С, 2 - изменением течении аутоиммунного тиреоидита,  3 - сопутствующими заболеваниями, сопровождающимися синдромом низкого Т3 с увеличенным клиренсом (инфекции, травмы, острые ишемии, кровотечения, диссеминированные опухоли и др.).

Разница между зимней и летней дозировкой L-T4, как правило, небольшая (12,5-25 мкг), но также зависит от тяжести гипотиреоза и массы тела больного.

Если паренхима щитовидной железы при аутоиммунном тиреоидите полностью не атрофирована, гипотиреоз может иметь волнообразное течение в связи с относительным увеличением синтеза ТГ во время ремиссии (чаще в летний и зимний сезон) и с уменьшением — в период ободрения (весенний и осенний сезон, после острых респираторных вирусных заболеваний и т.д.). В этих случаях, кроме коррекции заместительной терапии L-Т4, важное значение имеет лечение хронического тиреоидита, в том числе своевременная профилактика обострения аутоиммунного процесса.

Наиболее серьезной причиной декомпенсации гипотиреоза является сопутствующая патология, при которой увеличивается скорость метаболизма
Т4 и Т3. Тяжелое течение сопутствующих гипотиреозу заболеваний без соответствующей коррекции заместительной терапии является основной причиной редкого осложнения - гипотиреоидной комы. Для предупреждения декомпенсации гипотиреоза дозу ТГ необходимо увеличивать с первого дня вышеуказанных заболеваний. Поскольку при данной ситуации конверсия Т4 происходит преимущественно в сторону обр.Т3 и повышается также потребность в йоде, рационально к Дп L-T, добавлять тиреокомб примерно по 1 таблетке/сутки при легком, по 2 таблетки/сутки при среднем и по 3 таблетки/сутки при тяжелом течении сопутствующей патологии. В острой фазе этих заболеваний оптимальная концентрация в крови Т4 составляет 160-200 нмоль/л, Т3- 1,0-1,5 нмоль/л. Тиреокомб является также препаратом выбора при хроническом течении данной патологии у больных гипотиреозом.
Питание при компенсированном гипотиреозе должно быть полноценным, при некомпенсированном - с ограничением жиров животного происхождения и поваренной соли. Благоприятное влияние оказывает умеренная систематическая мышечная нагрузка, душ, морские купания, мягкий умеренный и теплый климат.

 
« Лечение больных сахарным диабетом в хирургическом стационаре   Лечение диабета при гнойных заболеваниях »