Начало >> Статьи >> Лекарственная терапия лиц молодого возраста

Лекарственная терапия лиц молодого возраста

Оглавление
Лекарственная терапия лиц молодого возраста
Окончание

Педиатры говорят, что новорожденные, младенцы и дети - это не маленькие взрослые. Это касается в том числе и характера всасывания и распределения лекарственных препаратов, и ответа на них.
Хотя принципы дозирования препаратов для детей уже определены в клинических испытаниях или при наблюдениях, в большинстве случаев они основываются на вычислении дозы, исходя из массы тела, возраста или площади поверхности тела ребенка на основе величины «взрослой» дозы. Вероятно, лучший способ исчисления дозы на основе дозы для взрослых-это ее уменьшение пропорционально площади поверхности тела:

Доза = (Площадь поверхности тела пациента/площадь поверхности тела взрослого) х взрослая доза.

Площадь поверхности тела младенца может быть подсчитана по таблице или номограмме, если известна высота (длина) и масса (см. Martindale’s Extra Pharmacopoeia). Площадь поверхности тела взрослого пациента принята за 1,73 м2. Доза, подсчитанная таким способом, приблизительная и не может быть использована для недоношенных новорожденных и младенцев. В некоторых случаях эта методика расчета не подходит и для других возрастов, что будет проиллюстрировано некоторыми примерами.
Тем не менее этот способ определения режима дозирования приемлем. Однако нет простой всеохватывающей формулы, позволяющей рассчитать дозу для ребенка, точно исходя из дозы для взрослого. Это невозможно сделать потому, что у пациентов разных возрастных групп по-разному проявляются кинетика препарата, реакции на лекарства и фармакологические свойства конкретных препаратов. Следовательно, альтернативы тщательно спланированным и выполненным клиническим исследованиям, при которых определяются оптимальные педиатрические режимы дозирования с последующими рекомендациями для применения их в конкретных случаях, не существует. Вследствие этических ограничений для исследований на детях препараты, потенциально полезные в педиатрической практике, часто поступают на рынок без необходимой информации по методике дозирования их для детей.
Разумеется, можно воспользоваться разработанными методами расчета дозирования для педиатрической практики, и если Вы решите, что препарат необходимо прописать ребенку, но не уверены в выборе способа дозирования или в том, что этот препарат может быть назначен ребенку, поищите справку в Британском национальном формуляре, Экстра Фармакопее Мартиндале, в справочниках по педиатрии или в листке-вкладыше производителя. Если сомнения остаются, проконсультируйтесь у опытного педиатра.
Мы рассматриваем лишь общие принципы лекарственной терапии у детей.

Различия между новорожденными, младенцами, детьми, начинающими ходить, другими детскими возрастными группами и взрослыми заключаются в следующем:

  1. фармацевтические факторы - способ применения;
  2. фармакокинетические факторы - абсорбция, распределение, метаболизм и выделение;
  3. фармако динамические факторы  - различия чувствительности к фармакологическому действию препарата;
  4. терапевтические и токсические особенности действия у детей - различия в самом процессе заболевания и в его реакции на лекарственные препараты;
  5. специфические практические особенности- отношение пациента к лечению, способы дозирования, проблемы, связанные с поведением детей, и проблемы, связанные со школой.

Фармацевтические факторы

Дети не любят уколов, поэтому пероральные лекарственные формы предпочтительнее. Однако рвота является основным проявлением лихорадочных состояний у детей, поэтому антибиотики следует вводить, парентерально. Маленькие дети с трудом глотают таблетки и капсулы, поэтому жидкие лекарственные формы предпочтительнее. Однако практически трудно соблюсти точность дозирования при использовании 5-миллилитровой чайной ложки, особенно когда лекарство неприятного вкуса выплевывается ребенком или вытекает со слюной. С другой стороны, использование лекарств с приятным вкусом сопряжено с риском отравления, а сладкие лекарства могут стать причиной появления зубного кариеса.
Все эти хорошо известные субъективные факторы следует иметь в виду при выборе лекарственной формы и способа применения.

Фармакокинетические факторы

а.  Абсорбция

У новорожденных снижена секреция желудочного сока. Однако практическое значение этого фактора в отношении абсорбции препаратов и эффективности пероральной терапии не подтверждено.
Всасывание лекарств при назначении их внутрь более старшим младенцам и детям не отличается от взрослых.
У новорожденных, младенцев и детей обычно повышено всасывание при накожном применении, особенно если кожа раздражена или воспалена. Отмечены случаи токсичности вследствие повышенной абсорбции при подкожном применении. Примерами являются передозировка кортикостероидов при использовании их в мазях и кремах, интоксикация борной кислотой (понос, рвота, судороги и иногда даже смерть младенцев) после употребления лосьонов и мазей с борной кислотой, а также летальность от содержащих аминогликозиды и/или полимиксины антибактериальных спреев при ожогах.

б. Распределение

Недоношенные младенцы, новорожденные и дети младшей возрастной группы отличаются от взрослых по характеру распределения воды и жира в организме, что представлено в табл. 1. Степень, в которой препарат распределяется между водой и жировой тканью, зависит от его физико-химических характеристик. Очевидно, что распределение в организме у детей, особенно у новорожденных, отличается от такового у взрослых. Это отличие будет наиболее существенным для водорастворимых препаратов, которые распределяются главным образом во внеклеточных средах.

Таблица 1, Сравнительное содержание воды и жира в организме в зависимости от возраста


Возрастная группа

Общее содержание воды в организме, % от массы тела

Внеклеточная жидкость, % от массы тела

Внутриклеточная
жидкость,
% от массы тела

Жир, % от массы тела

Недоношенные новорожденные дети

85

50

35

1

Новорожденные, рожденные в срок

70

40

30

15

Младенцы (6 мес)

70

35

35

15

Дети

65

25

40

15

Молодые люди

60

15

45

20

Старшая возрастная группа

45

10

35

10

Доказано, что для сульфаниламидов видимый объем распределения у новорожденных в 2 раза больше, чем у взрослых. Однако последствие любых изменений в распределении таких лекарственных препаратов обычно осложняется одновременным изменением в выведении. Установленных примеров того, как такие последствия реализуются на практике, нет.
Связывание препаратов с белками плазмы у новорожденных понижено, однако с возрастом оно повышается и достигает к году значений, близких к взрослым. Это следствие низкой концентрации альбумина в плазме и низкой его способности связывать препараты, что особенно важно для младенцев с недостаточным питанием и гипоальбуминемией. Полагают, что низкое связывание с белками плазмы является одним из факторов, вызывающих увеличение видимого объема распределения фенитоина у новорожденных (1,3 л/кг у новорожденных по сравнению с 0,6 л/кг у взрослых).
Взаимодействие препаратов с билирубином за связывание с протеинами плазмы важно у новорожденных, поскольку неконъюгированный не связанный с белком билирубин может проникать через гематоэнцефалический берьер и вызвать желтуху. Большинство сульфаниламидов, ацетилсалициловая кислота (аспирин), новобиоцин, диазоксид и аналоги витамина К могут вытеснять билирубин из комплексов с альбумином плазмы и, если при этом печеночные конъюгирующие билирубин ферменты недостаточно активны, концентрация неконъюгированного билирубина в крови может повышаться и провоцировать развитие желтухи.
У новорожденных животных гематоэнцефалический барьер менее устойчив. Полагают, что таково же его состояние и у новорожденных младенцев человека. Это может быть одной из причин того, что новорожденные чувствительны к действию препаратов центрального действия, таких как морфин, однако могут быть и другие причины, поэтому роль несовершенства гематоэнцефалического барьера у новорожденных в повышенной чувствительности к лекарствам остается неясной.

в. Метаболизм

У новорожденных печеночные окислительные ферменты, а также конъюгация с глюкуронидом недостаточны, а скорость созревания этих метаболизирующих лекарства ферментативных систем различна. Приведем примеры изменения метаболизма лекарственных средств при таких обстоятельствах.

1. Диазепам

Гидроксилирование диазепама изменяется с возрастом, и особенно недостаточно оно у новорожденных. Период полувыведения диазепама в разных возрастных группах указан в табл. 2.

Таблица 2. Периоды полувыведения диазепама и фенитоина у лиц разных возрастных групп


Возрастная группа

Период полувыведения диазепама, ч

Недоношенные новорожденные

38—120

Доношенные новорожденные

22—46

Младенцы 1 мес

10—12

Дети от 1 года до 15 лет

15—21

Взрослые

24—48

Возрастная группа

Период полувыведения фенитоина, ч

Новорожденные

30—60

Младенцы 1 мес

2—7

Дети от 1 года до 15 лет

(NB: короче, чем у взрослых) 2—20

Взрослые

20—30

2. Фенитоин

В норме фенитоин метаболизируется путем гидроксилирования. Его выведение изменяется с возрастом и существенно снижено у новорожденных. Периоды полувыведения фенитоина в различном возрасте указаны в табл. 2. Важно иметь в виду, что видимый период полувыведения фенитоина зависит также от дозы, удлиняясь при более высоких дозах. Период полувыведения фенитоина, а также фенобарбитала, теофиллина, карбамазепина, этосуксимида и некоторых сульфаниламидов более короткий у детей младшего возраста, чем у новорожденных и взрослых, поэтому в этом возрасте требуется корригировать частоту приемов. Это свидетельство опасности обобщения при определении режимов дозирования у детей.

3. Теофиллин

Теофиллин является препаратом с клинически важными особенностями фармакокинетики и заслуживает внимания, поскольку он используется в лечении апноэ у новорожденных. Период полувыведения теофиллина у новорожденных 14-58 ч; у взрослых - 3-8 ч.

Отработанные клинические режимы дозирования аминофиллина для внутривенных введений при лечении бронхиальной астмы у взрослых и апноэ у недоношенных новорожденных представлены в табл. 11.3. Следует обратить внимание на то, что насыщающая доза из расчета на килограмм массы тела одинакова у новорожденных и у взрослых, однако поддерживающая доза при внутривенном введении в несколько раз ниже, так как клиренс препарата у новорожденных снижен. При лечении новорожденных желательно контролировать концентрацию препарата в плазме .

Таблица 3. Дозирование аминофиллина у взрослых и недоношенных новорожденных


Возрастная группа

Насыщающая доза, мг/кг

Поддерживающая доза при внутривенном введении, мг/кг в 1 ч

Взрослые (бронхиальная астма)

5—6

0,9

 

 

 

Недоношенные ново-

5—6

0,1—0,2

рожденные (апноэ)

 

 

4. Левомицетин (хлорамфеникол)

Левомицетин применяется у новорожденных для лечения менингитов, вызванных Haemophilus influenzae. Однако при его применении необходима большая осторожность, поскольку может развиваться токсический «серый синдром» вследствие кумуляции препарата. В норме левомицетин детоксицируется в печени путем конъюгации с глюкуронидом с участием глюкуронилтрансферазы. Однако этот фермент недостаточно активен в первые месяцы жизни, и, кроме того, у новорожденных отсутствует способность выделять неконъюгированный левомицетин адекватно с мочой. Таким образом, препарат кумулирует в организме новорожденных и вызывает рвоту, трудности при кормлении, угнетение сосательного рефлекса, поверхностное и частое дыхание, апноэ и жидкий зеленый стул. Кожа младенцев приобретает пепельно-зеленый цвет (отсюда название этого синдрома), они становятся вялыми, развивается гипотермия, и может наступить смерть.
В связи с токсичностью левомицетина детям в возрасте до 1 мес не следует назначать дозу более 25 мг/кг в день за 4 раздельных приема с 6-часовыми интервалами. У младенцев после месяца жизни и детей препарат можно использовать в дозе 50 мг/кг в день за 4 разделенных приема.

г. Выделение почками

У новорожденных недоразвиты системы, определяющие скорость клубочковой фильтрации (СКФ) и почечную канальцевую фильтрацию. Требуется около 6 мес, чтобы они достигли уровня функции взрослых. Например, СКФ у новорожденных составляет около 30- 40% от СКФ у взрослых (при коррекции на площадь поверхности тела).
Таким образом, препараты и их активные метаболиты, которые выделяются с мочой, способны накапливаться у новорожденных и младенцев в раннем периоде жизни. Примерами являются гентамицин и пенициллины, дозирование которых необходимо регулировать, особенно у новорожденных. Вследствие того что выделение гентамицина с мочой значительно повышается в течение первых недель жизни, доза, которая безопасна и эффективна вначале, становится позднее недостаточной, и поэтому важно наблюдение за концентрацией препарата в плазме.
Дозирование дигоксина у детей очень сложно, и оно обсуждается ниже.



 
« Левофлоксацин при пневмониях   Лекарственная терапия лиц пожилого возраста »