Начало >> Статьи >> Нейрофизиология боли у детей

Нейрофизиология боли у детей

НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ БОЛИ (В. В. Курек)
Боль — это сложный физиологический комплекс и интегративная познавательная функция, которая есть нечто большее, чем просто передача ноцицептивных сигналов с периферических болевых рецепторов к ЦНС. Боль является весьма субъективным, личностным опытом, который дифференцирует каждое явление жизни и во многом интегрируется с другими функциями, например, как зрение и слух.
Melzack and Wall в своей теории «входных ворот» лучше всего дали объяснение болевого феномена. Вслед за повреждением, периферические болевые рецепторы передают чувствительную информацию в спинной мозг по относительно тонким нервным проводникам (А-S и С), нейрон которого расположен в межпозвоночном ганглии. А-S волокна проводят резко очерченную, хорошо локализованную боль, в то время как волокна типа С передают «тупую», жгучую, диффузную боль. Волокна С включают также эфферентные симпатические нервные волокна, которые увеличивают чувствительность периферических ноцицепторов к боли. На периферии, местное высвобождение простагландинов, серотонина, брадикинина, норэпинефрина, ионов водорода, ионов калия и субстанции Р, периферических болевых трансмиттеров, могут увеличивать реактивность периферических ноцицепторов к болевым стимулам. Фармакологическое воздействие на эти местные факторы через ингибирование простагландинов (аспирин, ацетоминофен или ибупрофен) могут погасить передачу боли.
Ноцицептивные импульсы передаются к дорзальным рогам спинного мозга, куда собираются все чувствительные волокна. Вставочные нейроны задних рогов возбуждаются, вследствие поступившего сигнала, и высвобождают субстанцию Р, являющуюся пептидом из 11 аминокислот. Субстанция Р — трансмиттер боли, который облегчает ноцицептивную передачу. Интересно, что субстанция Р подавляется капсицином, веществом известным, содержащимся в красном перце и это объясняет вкусовую «анестезию», которая следует после начальных обжигающих ощущений мексиканских или венгерских блюд. С другой стороны, ноцицептивный импульс может быть ингибирован или полностью заблокирован на уровне вставочных нейронов задних рогов спинного мозга, если последние загружены «безболевой» информацией с периферических нервных окончаний. Стимуляция периферических нервов большого диаметра, таким образом, может эффективно блокировать ноцицептивную информацию из периферии. Это является принципиальностью основой для метода чрезкожной стимуляции электротоком нервов (TENS).
Нисходящие волокна также, взаимодействуя со вставочными нейронами, ингибируют или модулируют чувствительные импульсы через высвобождение нейропептидов (при повреждениях). Эти нейропептиды, в частности опиоидные пептиды (эндорфины, энкефалины и др.), в настоящее время достаточно хорошо изучены. И идентификация m, к и, в меньшей степени, опиоидных рецепторов в задних рогах спинного мозга, объясняет действие наркотиков, введенных интратекально и эпидурально, в лечении боли.

Незаблокированный ноцицептивный импульс передается в ЦНС по классическому спиноталамическому и спиноретикулярным трактам. Несколько зон ЦНС в дальнейшем модулируют или подавляют болевую передачу, включая медиальный и латеральный пучок ретикулярной формации, ядра спайки продолговатого мозга, периакведуктальное серое вещество, таламус и кору головного мозга. Связывание эндогенных или экзогенных опиатов с рецепторами этих зон вызывает модуляцию передачи боли. На восприятие и интерпретацию болевых импульсов влияют и другие факторы, как беспокойство, страх, возбуждение, беспомощность, бессонница, уровень культуры, опыт предшествующего болевого синдрома, социально-экономическое состояние больного. Иногда эти факторы влияют в большей степени, чем характер операции и локализации травмы.
Теория «входных ворот» полагается не только на периферическую стимуляцию и передачу импульса, но также на модуляцию и трансмиссию на уровне спинного мозга и центральных структур. Эти пути передачи и рецепция формируются на ранних этапах развития плода и являются вполне сформированными к моменту рождения ребенка. Развитие нисходящих ингибирующих путей ноцицептивных нейронов и вставочных нейронов задних рогов спинного мозга и в стволе головного мозга происходит в последнем триместре гестации, полного развития достигает к 1-3 годам.
Управление болью может быть более достигнуто, если использовать понятия афферентных механизмов и нисходящей модуляции боли. Боль может управляться путем снижения чувствительности из зоны повреждения (путем применения ингибиторов простагландинов или местных анестетиков), а также модуляцией передачи ноцицептивных сигналов в ЦНС (TENS, опиоиды или местные анестетики) и повышением эмоциональной устойчивости больного (антидепрессанты, гипнотики, амнестики или стимуляторы).

Оценка боли
Международная ассоциация по изучению боли (IASP)
Шкала оценки боли (Hannallaket al., 1991).


Показатель

Отклонение показателя

Баллы

 

< 10% от контроля

0

11-20% от контроля

1

> 21% от контроля

2

 

нет плача

0

плачет, но реагирует на TLC

1

плачет, не реагирует на TLC

2

 

нет

0

возбуждение/беспокойство

1

мечется / колотит конечностями

2

 

сонный / спокойный

0

умеренное

1

истерическое состояние

2

 

 

 

умеренная боль, без локализации (сгибание конечностей у не говорящих детей)

1

выраженная боль с локализацией (не говорящий ребенок придерживает место боли)

2

Примечание: от контроля — по сравнению с показателями до агрессии или возрастной нормой; сумма 6 и более баллов указывает на выраженный болевой синдром и необходимость медикаментозного лечения боли; 4 и менее — можно расценивать как удовлетворительную анальгезию.

Ненаркотические анальгетики («слабаки»)

Классические примеры — ацетаминофен (Tylenol) и салицилаты (аспирин), представители группы нестероидных противовоспалительных средств (NSAID), которые обеспечивают анальгезию за счет блокирования продукции периферических простагландинов. Эти препараты принимаются per os или ректально и их использование особенно успешно при воспалении, ревматической и костной боли. Один из наиболее новых и мощных препаратов — это Ketarolac, применяемый парентерально. Это семейство лекарственных средств наиболее предпочитаемое в педиатрии, поскольку они относительно безопасны, оказывают минимум побочных эффектов на сердечно-легочную систему и не вызывают пристрастия к ним. К сожалению, в зависимости от дозы, эти препараты обладают «эффектом потолка», ниже которого боль не может быть купирована, если препарат используется только один. Поэтому, ненаркотические анальгетики часто комбинируют с более мощными анальгетиками, например, с кодеином.
Пока мало информации об использовании новых NSAID в педиатрии, таких как ибупрофен, напроксен, индометацин или кеторолак. Поскольку его роль возможна в развитии синдрома Рейе, от аспирина в педиатрической практике отказываются. Ацетаминофен даже более эффективный и более сильный препарат, чем аспирин в лечении боли. Ацетаминофен в дозе 10-15 мг/кг имеет мало побочных действий. Значительная передозировка или отравления могут вызвать фульминантную печеночную недостаточность и смерть. К счастью, неотложное введение N-ацетилцистеина per os или парентерально может предупредить развитие этой трагедии.

Опиоиды

Терминология. Наркотики (из греческого «narko» — лишение чувствительности), «опиаты» (греческ. «opion» — маковый сок), «опиоиды» (препараты морфиноподобного действия, синтетические и натуральные). С обнаружением эндогенных эндорфинов и опиоидных рецепторов возникла необходимость в пересмотре классификации этих препаратов на агонисты, антагонисты и смешанные агонисты-антагонисты, основываясь на их сродстве к рецепторам.

Опиоидные рецепторы

В центральной нервной системе имеются 4 типа рецепторов: мю (m), каппа (к), дельта (d) и сигма (s). Рецепторы имеют подклассы: rrij (супраспинальная аналгезия), m2 (депрессия дыхания, ингибирование гастроинтестинальной моторики и спинальная аналгезия).
Дифференциация на агонисты и антагонисты — основа их фармакологии. Нейротрансмиттер — вещество обладающее агонистической активностью, в то время как вещество, которое блокирует действие нейротрансмиттера является антагонистом. Парциальные агонисты (имеющие малую внутреннюю активность) обладают антагонистическими свойствами, т. к. связываясь с рецептором, они блокируют присоединение полного агониста к рецептору. Морфин и подобные опиаты являются m-агонистами, а препараты, которые блокируют действие опиатов на m-рецептор, например налоксон, являются антагонистами. Опиоиды, широко применяемые при лечении боли, являются m-агонистами (морфин, меперидин, метадон, фентанил). Смешанные, агонисты-антагонисты, препараты действуют как агонисты или парциальные агонисты к одним рецепторам и как антагонисты по отношению к другим. Смешанные агонисты-антагонисты опиоидного ряда включают пентазоцин, бутарфанол, налбуфин. Большинство этих препаратов являются агонистами или парциальными агонистами к рецепторам к и антагонистами к m-рецепторам.
Мю-рецепторы и его подклассы, а также d-рецепторы обеспечивают анальгезию, депрессию дыхания, эйфорию и физическую зависимость. Морфин в 50-100 раз слабее при возбуждении d-рецепторов, чем m-рецепторов. В отличие от морфина, эндогенные опиатподобные нейротрансмиттеры, известные как энкефалины, обладают большим влиянием на d и k-рецепторы, чем на m-рецепторы. К-рецепторы, локализованы преимущественно в спинном мозге, обеспечивают спинальную анальгезию, миоз и седацию с минимальным влиянием на дыхание. Это может иметь важное клиническое значение. По мере развития толерантности требуются все большие дозы морфина для снятия боли. Высокие дозы морфина в большей степени влияют на d и k-рецепторы, чем на m-агонистичную активность. При спинальном введении морфина его действие сказывается через k-рецепторы. Наконец, d-рецепторы ответственны за психомоторное воздействие, наблюдаемое при использовании некоторых опиатов, в частности агонистов-антагонистов. Эти эффекты включают дисфорию и галлюцинации.
Новорожденные особенно чувствительны к респираторной депрессии (чем старше ребенок, тем меньше дыхательная депрессия).

Морфин

Является «золотым» стандартом по отношению к другим наркотикам. В малых дозах морфин (0,1 мг/кг) вызывает анальгезию без утраты сознания. У взрослых больных появляется чувство эйфории. Если больному вводить морфин вне болевого синдрома, то могут развиться явления дисфории, страха и беспокойства. Затуманенность сознания, летаргия, сонливость, неспособность к концентрации и сон появляются после введения морфина даже в отсутствие боли. Неблагоприятные воздействия со стороны ЦНС включают рвоту и тошноту, зуд, миоз и, при больших дозах, судороги. Судороги — важная проблема для новорожденных, поскольку они могут появляться при введении обычных дозировок (0,1 мг/кг).
Несмотря на то, что морфин вызывает периферическую вазодилатацию и венозное депонирование крови, в целом он оказывает минимальное воздействие на гемодинамику (на сердечный выброс, ударный объем левого желудочка, давление в легочной артерии и т.д.) у эуволемичных пациентов, в лежачем положении. Вазодилатация обусловлена высвобождением гистамина. Значительная гипотензия может наблюдаться при сочетании с диазепамом. Когда морфин вводится один, то на гемодинамику он существенно не влияет. Выраженная гипотензия отмечается у больных с гиповолемией, поэтому применение морфина у больных с травмой ограничено.
Морфин (и другие наркотики в эквипотенциальных дозах) вызывает депрессию дыхания за счет снижения чувствительности дыхательного центра к гиперкарбии и гипоксемии. Вначале ЧД изменяется в большей степени, чем дыхательный объем, но по мере увеличения дозы морфина, снижается и дыхательный объем. Морфин подавляет кашлевой рефлекс.

Морфин вызывает спазм сфинктера Одди, повышает тонус и констрикцию мочеточников, мочевого пузыря и детрузоров, что приводит к задержке мочеиспускания.

Фармакокинетика

Чтобы оборвать боль или предупредить ее, агонист должен достичь рецептора в ЦНС. Имеются два пути для достижения этого условия: первый — через кровоток (вводя наркотик внутривенно, внутримышечно, орально, через нос, трансдермально или через слизистые) или второй — прямым введением (интратекально, эпидурально) в спинномозговую жидкость. Агонист, вводимый в кровоток, должен преодолеть гемато-энцефалический барьер, липидную мембрану между эндотелием сосудов мозга и внеклеточной жидкостью ЦНС, чтобы достичь рецептора. В норме, хорошо жирорастворимые агонисты, как фентанил, например, быстро диффундирует через ГЭБ, в то время как плохо растворимые в жирах агонисты (морфин), имеет ограниченный доступ к ЦНС. ГЭБ к моменту рождения еще незрелый, поэтому более проницаем для морфина.
При спинальном введении (интратекально, эпидурально) происходит обход кровотока и прямое попадание агониста в цереброспинальную жидкость, которая омывает рецепторные зоны в спинном мозге (желатинозная субстанция) и головной мозг. Эта «черная дверь» к рецепторам значительно снижает количество агониста, необходимого для купирования боли. Опиоиды абсорбируются эпидуральными венами и перераспределяются в кровеносное русло, где они метаболизируются и экскретируются. Гидрофильные препараты, например, морфин, преодолевают твердую мозговую оболочку более медленно, чем жирорастворимый препарат (фентанил). Этим объясняется более длительное действие морфина при эпидуральном введении.
Морфин, меперидин, метадон и фентанил проходят до их выведения биотрансформацию в печени. Для биотрасформации необходим ряд реакций, которые катализируются микросомальными оксидазами, что в свою очередь требует наличие системы цитохрома450, NADH и кислорода. Система цитохрома Р450 весьма еще незрела у новорожденных и не достигает взрослого уровня до 1-2 месяцев жизни. Эта незрелость энзимов печени может объяснить пролонгированный клиренс и элиминацию некоторых опиоидов в первые несколько дней или недель жизни. С другой стороны система Р450 может быть индуцирована различными лекарственными препаратами (фенобарбитал) и субстратами. Имеет значение возраст ребенка в большей степени, чем его зрелость.
При внутривенном введении 30% морфина связывается с белками у взрослых и только 20% у новорожденных. Это увеличение несвязанного («свободного») морфина в большей степени проявится в пенетрации ГЭБ. Этим объясняется, в частности, более высокий уровень морфина в ЦСЖ и более глубокое угнетение дыхания у новорожденных после использования морфина. Период полувыведения у взрослых и старших детей составляет 3-4 часа, что определяет продолжительность наркотического действия. У новорожденных этот период более чем в 2 раза продолжительнее (первая неделя жизни) и еще более длителен у недоношенных. Клиренс соответственно ниже у новорожденных, чем у старших детей. Это сказывается на продолжительности депрессии дыхания у новорожденных.

Дозирование

Для болюсного введения достаточно 0,1 мг/кг морфина. Предпочтительнее и безопаснее внутривенное титрование его в дозе 0,02-0,03 мг/кг час.
При пероральном применении морфина только 20-30% его достигает системного кровообращения. Поэтому при смене путей введения внутривенную дозу умножают на 3-5.

Фентанил

Препарат быстрого действия и короткой продолжительности. Он в 100 раз мощнее морфина (эквианальгетическая доза 0,001 мг/кг) и в большей степени лишен гипнотического и седативного действия. Суфентанил — один из дериватов фентанила, более чем в 10 раз его сильнее. Он в основном применяется в кардионестезиологии в дозах 1-30 мкг/кг. Альфентанил в 5-10 раз слабее фентанила, но чрезвычайно короткого действия (менее 15-20 минут).
Возможность фентанила блокировать ноцицептивные стимулы при сравнительно гемодинамической стабильности делает его препаратом выбора при травме, операциях на сердце, а также в ИТ. Помимо его способности предупреждать гемодинамические отклонения и легочную гемодинамику от влияний болевого стресса, фентанил также предупреждает биохимический и гормональный стресс в ответ на болевые стимулы. Однако фентанил имеет и недостатки: вызывает ригидность грудной клетки после быстрого введения 0,005 мг/кг и более. Это может создать проблемы с вентиляцией легких. Поэтому для ликвидации данного явления необходимо применение мышечных релаксантов (сукцинилхолин или панкурониум) или налоксона.
Фентанил, как и морфин, подвергается глюкуронидации и превращается в неактивную форму, которая экскретируется почками. Это хорошо жирорастворимый препарат с быстрым временем распределения по тканям, которые хорошо перфузируются (мозг и миокард).
При многократных или при больших дозах фентанила, когда он выступает основным наркотическим средством, может наблюдаться увеличение продолжительности его действия, поскольку элиминация и распределение будут определять продолжительность действия. Это особенно важно для новорожденных, у которых элиминация может быть значительно удлинена из-за снижения печеночного кровотока вследствие заболевания или вмешательства на брюшной полости. Все причины, приводящие к значительному увеличению внутрибрюшного давления, могут существенно уменьшать печеночный кровоток из-за шунтирования крови через венозный проток.
Фентанил, суфентанил и альфентанил хорошо растворяются в жирах, хорошо проходят ГЭБ и быстро исчезают из плазмы, депонируясь в ткани. Фентанил связывается в крови с 1-кислыми гликопротеинами, уровень которых снижен у новорожденных. Поэтому у них фракция «свободного» фентанила значительно выше, чем у более старших детей.
Пролонгированное время полураспада фентанила у детей до 1 года имеет важное клиническое значение. Повторные дозы фентанила ведут к аккумуляции препарата и удлиняют время депрессии дыхания.
Фармакокинетика отличается с возрастом ребенка. Общий клиренс фентанила больше у детей 3-12 мес., чем в возрасте старше года, а время полураспада длиннее. Это имеет важное клиническое значение.

 
« Начало действия ингаляционного инсулина, вдыхаемого с помощью системы AERX   НовоМикс 30 »