Начало >> Статьи >> Оказывает ли препарат требуемое фармакологическое действие?

Действие препарата путем ингибирования ферментов - Оказывает ли препарат требуемое фармакологическое действие?

Оглавление
Оказывает ли препарат требуемое фармакологическое действие?
Действие препарата путем непрямого изменения эффекта эндогенного агониста
Действие препарата посредством ингибирования транспортных процессов
Действие препарата путем ингибирования ферментов
Прямое действие препарата через ферментативную активность, смешанные эффекты

Действие лекарственного препарата может быть обусловлено ингибированием различных ферментов и определяется тем, какую роль играет фермент до того, как его активность будет подавлена. Математические основы взаимодействия лигандов с рецепторами   используются и при описании взаимодействий ингибиторов ферментов с соответствующими ферментами, и при аналогичной разработке кривой доза-ответ. Далее мы проиллюстрируем некоторые механизмы подавления лекарственным препаратом активности соответствующих ферментов.

а.  Неостигмин

Неостигмин  - обратимый ингибитор холинэстеразы. Благодаря своей способности повышать концентрацию ацетилхолина в мышечных моторных концевых пластинках, блокируя при этом нейромышечную трансмиссию, он используется при лечении больных с myasthenia gravis.

б.  Аллопуринол

Ксантин и гипоксантин окисляются до мочевой кислоты ферментом ксантиноксидазой, который ингибируется аллопуринолом. Следовательно, под действием аллопуринола синтез мочевой кислоты снижается. За этот эффект аллопуринола ответствен главным образом его активный метаболит аллоксантин (или оксиперинол), который является неконкурентным ингибитором ксантиноксидазы. При снижении продукции мочевой кислоты понижается риск возникновения приступа острого подагрического артрита, уменьшается возможность развития хронического подагрического артрита и предотвращается образование камней мочевой кислоты (подагрическая нефропатия). Ксантин и гипоксантин значительно лучше растворимы в воде, чем мочевая кислота, и их мочевая экскреция более быстрая.

в.  Ингибиторы моноаминоксидазы (МАО)

Ингибиторы моноаминооксидазы тормозят метаболизм моноаминов 5-гидрокситриптамина, норадреналина и допамина в мозге. Полагают, что именно этим и объясняется их антидепрессантное действие. Изокарбоксазид (Isocarboxazid) и фенелзин (Phenelzine) необратимо связываются с МАО, и, чтобы восстановить нормальный метаболизм моноаминов, необходимо синтезировать новые молекулы ферментов. Этот процесс занимает около 2 нед. Ингибирование МАО транилципромином (Tranylcypromine), напротив, обратимое.
Точно так же, как препараты, действующие через рецепторы, могут быть специфичны для того или иного подтипа рецепторов, ингибиторы МАО могут быть специфичны для какого-либо подтипа МАО. Например, селегилин - специфический ингибитор МАО типа Б; следовательно, он подавляет метаболизм допамина в мозге, повышая тем самым действие L-дофа при лечении паркинсонизма. Однако, поскольку МАО кишечника в основном представлены типом А, селегилин не обеспечивает «реакции сыра», как это делают другие ингибиторы МАО .

г.   Сердечные гликозиды

Действие сердечных гликозидов основано, вероятно, на ингибировании натрий/калий - активируемой аденозинтрифосфатазы (Na+- К+-АТФазы), мембранно-связанного фермента, который ответствен за большую часть активного транспорта калия в клетки и натрия из клеток, таким образом поддерживающего нормальный трансмембранный градиент этих ионов. Полагают, что действие сердечных гликозидов осуществляется через это ингибирование, возможно, посредством вторичного изменения расположения кальция в клетке.

д.    Литий

Литий изменяет оборот второй мессенджер-системы, затрагивая фосфоиноситиды (см. рис. 1) ингибированием одного из ферментов этой системы. Однако все еще не определено, тот ли это механизм, посредством которого литий оказывает свое терапевтическое действие при лечении маниакально-депрессивных заболеваний.

е.  Другие примеры

К другим препаратам, которые действуют посредством ингибирования ферментов, относятся следующие:

  1. варфарин, который ингибирует витамин К-эноксидредуктазу;
  2. ацетилсалициловая кислота и другие нестероидные противовоспалительные препараты, которые ингибируют ферменты, включенные в синтез простагландинов;
  3. каптоприл и родственные препараты, которые ингибируют ангиотензинпревращающие ферменты;
  4. дисульфирам, который ингибирует алкогольдегидрогеназу;
  5. некоторые противораковые препараты, такие как цитарабин, который ингибирует ДНК-полимеразу.

Некоторые противоинфекционные средства действуют, ингибируя бактериальные или вирусные ферменты. Например, триметоприм ингибирует бактериальную дигидрофолатредуктазу, хинолоны ингибируют бактериальную ДНК-гиразу, и зидовудин и диданосин (Didanosin) ингибируют обратную транскриптазу вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).

ж.      Побочное действие

В некоторых случаях через ингибирование ферментов может осуществляться побочное действие препарата. Например, новокаин ингибирует псевдохолинэстеразу и может таким образом усиливать действие деполяризующего мышечного релаксанта сукцинилхолина. Метронидазол ингибирует алкогольдегидрогеназу и может таким образом вызвать дисульфирамподобную реакцию на алкоголь .



 
« Ожирение   Опыт применения Диротона при артериальной гипертензии у больных с острым вирусным гепатитом »